固體制劑質(zhì)量管理

固體制劑質(zhì)量管理第1頁/共133頁技術(shù)，經(jīng)驗(yàn)，風(fēng)險(xiǎn)---傳統(tǒng)看固體制劑生產(chǎn)第2頁/共133頁固體制劑介紹最受歡迎的制劑易于攜帶，儲(chǔ)存占用空間小質(zhì)量穩(wěn)定不易污染易于識別多樣性第3頁/共133頁固體制劑介紹片劑---速釋片，緩釋片，腸溶片…..---口服片，溶液片，泡騰片….

---緩釋衣片，薄膜衣片，糖衣片膠囊劑---硬膠囊，軟膠囊……其他---粉末，顆粒，微丸……第4頁/共133頁常見工藝流程活性成分輔料稱量/確認(rèn)溶劑過篩干混制粒干燥整粒潤滑/混合灌膠囊壓片粉末裝袋包衣配液取樣檢驗(yàn)第5頁/共133頁片劑工藝制粒濕法制粒干法制粒一步制粒壓片直接壓片制粒+壓片多層壓片緩釋片蠟質(zhì)親水凝膠包衣糖衣腸溶衣薄膜衣干燥烘房干燥流化床干燥微波干燥第6頁/共133頁固體制劑主要特點(diǎn)主要特點(diǎn)通常對于粉末作為加工對象通常多品種同車間生產(chǎn)通常工藝涉及多個(gè)步驟，較為繁瑣第7頁/共133頁固體制劑工藝現(xiàn)狀主要工藝特點(diǎn)多數(shù)采用傳統(tǒng)經(jīng)典工藝通常涉及多個(gè)物料通常處方，工藝依賴于經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)有時(shí)需要超級操作工生產(chǎn)過程望聞問切很重要清潔程序相對較為復(fù)雜第8頁/共133頁固體制劑主要風(fēng)險(xiǎn)交叉污染-----粉塵無法有效控制

----清潔程序無法有效清潔工藝失敗----工藝處方缺乏研究

-----物料變化缺乏評估

-----員工操作標(biāo)準(zhǔn)不同第9頁/共133頁固體制劑質(zhì)量管理—傳統(tǒng)人機(jī)料法環(huán)分析設(shè)施設(shè)備產(chǎn)品特性工藝流程操作方法人員素質(zhì)第10頁/共133頁設(shè)施設(shè)備---固體制劑廠房設(shè)計(jì)表面易于清潔減少粉塵聚集HVAC壓差控制良好的人流物流設(shè)計(jì)充足儲(chǔ)存空間環(huán)境溫濕度控制第11頁/共133頁設(shè)施設(shè)備---固體制劑廠房設(shè)計(jì)車間布局應(yīng)符合工藝流程邏輯工藝流程工藝能力精益設(shè)計(jì)特別注意?。。∥锪鳟a(chǎn)品流人流廢品流周全考慮特殊情況，例如集中運(yùn)輸“質(zhì)量來源于設(shè)計(jì)”第12頁/共133頁第13頁/共133頁設(shè)施設(shè)備---空調(diào)系統(tǒng)HVAC系統(tǒng)氣流方式撲塵方式換氣次數(shù)

WHO

HVAC指南第14頁/共133頁設(shè)施設(shè)備---其他設(shè)施電力系統(tǒng)水系統(tǒng)壓縮空氣真空系統(tǒng)其他氣體蒸汽排水系統(tǒng)支持系統(tǒng)重要性有時(shí)會(huì)被忽略第15頁/共133頁設(shè)施設(shè)備-制劑設(shè)備設(shè)備可靠易于清潔重復(fù)生產(chǎn)設(shè)備能力供應(yīng)商能力設(shè)備確認(rèn)工藝驗(yàn)證商業(yè)化生產(chǎn)第16頁/共133頁設(shè)施設(shè)備-制劑設(shè)備充分的記錄?。?！預(yù)防性維修計(jì)劃，執(zhí)行記錄，結(jié)果非正常維修緊急維修偏差記錄設(shè)備改造變更控制第17頁/共133頁設(shè)施設(shè)備-制劑設(shè)備勿忘重要的輔助設(shè)備?。?！直接與產(chǎn)品接觸產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)沖頭沖模篩網(wǎng)加料器第18頁/共133頁產(chǎn)品特性治療領(lǐng)域？高活性產(chǎn)品？特殊加工要求？微粉化？多個(gè)產(chǎn)品是否類似，外觀，大??？重色重味產(chǎn)品？特殊安全需求？高產(chǎn)量vs低產(chǎn)量？第19頁/共133頁工藝流程----原輔料控制通常不被認(rèn)為是工藝流程，但對于工藝流程至觀重要原輔料接收文件核查取樣策略/貼簽釋放標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)存過程庫存控制（FIFO）退庫控制復(fù)測控制供應(yīng)商管理！Rubbish

in=

Rubbish

out第20頁/共133頁工藝流程----配料目的精確配料要素正確的空間設(shè)計(jì)避免交叉污染物理隔離通風(fēng)全過程控制防止誤解稱量操作校驗(yàn)清潔貼簽高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域?。?！員工始終高度精神集中！?。∽⒁鈩趧?dòng)強(qiáng)度?。?！第21頁/共133頁工藝流程----干混工藝目的：使API主藥與輔料均勻混合主要參數(shù)：混合速度混合時(shí)間加料順序溫濕度第22頁/共133頁工藝流程----制粒目的：獲得良好結(jié)構(gòu)與流動(dòng)性的顆粒要素：加液速度（壓縮空氣壓力）噴嘴位置制粒時(shí)間終點(diǎn)控制參數(shù)第23頁/共133頁工藝流程----干燥目的：將顆粒干燥到一定水分要素：溫度干燥時(shí)間干燥氣體流向/質(zhì)量小心操作-----減少粉塵第24頁/共133頁工藝流程----壓片目的：獲得符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的片劑要素沖頭沖模預(yù)壓力，終壓力顆粒流動(dòng)性壓片機(jī)速度加料形式第25頁/共133頁工藝流程----包衣目的：美觀、保護(hù)，控釋要素：包衣液制備包衣鍋裝量風(fēng)量/溫度噴霧速度噴槍位置包衣終點(diǎn)判斷第26頁/共133頁工藝流程----中間產(chǎn)品包裝和儲(chǔ)存目的：保護(hù)，識別要素：批號區(qū)分，標(biāo)簽狀態(tài)標(biāo)識儲(chǔ)存條件容器完整性失效期第27頁/共133頁在所有的工藝過程中……考慮密閉還是開放工序？人為操作還是自動(dòng)操作？物料轉(zhuǎn)運(yùn)表面粉塵傳遞安全性吸塵設(shè)備使用？第28頁/共133頁操作方法-------文件化在設(shè)計(jì)操作方法時(shí)必須有操作者參與操作方法應(yīng)該清晰準(zhǔn)確易于使用第29頁/共133頁操作方法---更衣流程潔區(qū)更衣流程統(tǒng)一要求清晰展現(xiàn)污染后處理第30頁/共133頁潔區(qū)更衣第31頁/共133頁第32頁/共133頁第33頁/共133頁操作方法-------取樣流程取樣數(shù)量，取樣位置------代表性取樣設(shè)備的選擇----破壞性樣品容器，儲(chǔ)藏----微生物樣品樣品轉(zhuǎn)運(yùn)第34頁/共133頁操作方法-------中控測試通常包括：顆粒物理測試重量直徑脆碎度硬度崩解外觀檢查！第35頁/共133頁操作方法-------中控測試外觀檢查---污點(diǎn)大小判斷第36頁/共133頁操作方法-------清潔程序考慮交叉污染風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備殘留粉塵污染員工交叉污染潮濕物料處理轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)清潔驗(yàn)證取樣技術(shù)第37頁/共133頁操作方法-------清潔程序考慮交叉污染風(fēng)險(xiǎn)清潔驗(yàn)證測試方法考慮交叉污染臨床風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)安排清潔周期清潔劑引入監(jiān)控程序第38頁/共133頁操作方法-------清潔程序交叉污染來源不僅僅來自于清潔失敗原輔料包裝材料潤滑油金屬磨損工藝用水托盤第39頁/共133頁金屬探測器為什么使用？能夠監(jiān)測出？不能夠監(jiān)測出？其他技術(shù)？第40頁/共133頁人員最重要的一環(huán)：最重要的資源，最大的風(fēng)險(xiǎn)人員培訓(xùn)技能培訓(xùn)GMP/QA培訓(xùn)衛(wèi)生培訓(xùn)產(chǎn)品培訓(xùn)其他？？？如何使員工保持自我激勵(lì)？？第41頁/共133頁QP責(zé)任QP釋放產(chǎn)品需要考慮的正式的產(chǎn)品批記錄審核+評估支持?jǐn)?shù)據(jù)中控測試最終檢驗(yàn)環(huán)境數(shù)據(jù)？偏差？變化？是否始終符合所有注冊要求？第42頁/共133頁QP職責(zé)除了釋放產(chǎn)品外參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計(jì)、驗(yàn)證以及藥品不良反應(yīng)報(bào)告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動(dòng)

第43頁/共133頁總結(jié)目標(biāo)：符合預(yù)定目的和注冊要求的產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)=交叉污染+工藝失敗通過良好的設(shè)施設(shè)備+捕塵清潔程序良好的工藝研究+過程控制全面的員工參與第44頁/共133頁科學(xué)的明天質(zhì)量來源于設(shè)計(jì)物料工藝質(zhì)量變化變化穩(wěn)定第45頁/共133頁GMP，法規(guī)，監(jiān)管

--解讀2010版GMP第46頁/共133頁“10年”回顧及展望項(xiàng)目200020102020廠房設(shè)備人員工藝物料質(zhì)量體系業(yè)務(wù)第47頁/共133頁2010版發(fā)布國際接軌科學(xué)有效監(jiān)管系統(tǒng)控制風(fēng)險(xiǎn)第48頁/共133頁第一章總則本規(guī)范作為基本要求建立藥品質(zhì)量管理體系。確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。第49頁/共133頁第二章質(zhì)量管理原則質(zhì)量保證質(zhì)量控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量管理體系第50頁/共133頁第三章機(jī)構(gòu)與人員質(zhì)量授權(quán)人責(zé)任歐洲QP概念個(gè)體，而非組織道德專業(yè)經(jīng)驗(yàn)授權(quán)第51頁/共133頁第四章廠房與設(shè)施更科學(xué)的修改適當(dāng)?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風(fēng)生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。

第52頁/共133頁第四章廠房與設(shè)施口服固體制劑應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。動(dòng)態(tài)監(jiān)控？？風(fēng)險(xiǎn)vs利益2005版藥典微生物限度檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則：微生物風(fēng)險(xiǎn)評估與最終產(chǎn)品檢驗(yàn)第53頁/共133頁第五章設(shè)備設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途。質(zhì)量來源于設(shè)計(jì)明確用戶需求標(biāo)準(zhǔn)工藝操作產(chǎn)能安全第54頁/共133頁第五章設(shè)備預(yù)防性維修重大維修校驗(yàn)制藥用水最重要的原輔料管道，閥門設(shè)計(jì)日常監(jiān)控第55頁/共133頁第六章物料與產(chǎn)品物料選擇供應(yīng)商管理物料接收，確認(rèn)，儲(chǔ)存計(jì)算機(jī)系統(tǒng)狀態(tài)管理計(jì)算機(jī)驗(yàn)證第56頁/共133頁第六章物料與產(chǎn)品制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。一般不得進(jìn)行返工。返工需要風(fēng)險(xiǎn)充分評重新加工：采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工。返工：采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工。不同&相同注冊驗(yàn)證第57頁/共133頁第七章確認(rèn)與驗(yàn)證設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；用戶需求標(biāo)準(zhǔn)功能標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)安裝安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)性能確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)第58頁/共133頁第七章確認(rèn)與驗(yàn)證工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性第59頁/共133頁第七章確認(rèn)與驗(yàn)證發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。

變更控制法規(guī)注冊清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證?？偸菬狳c(diǎn)話題技術(shù)研究第60頁/共133頁工藝驗(yàn)證第61頁/共133頁工藝驗(yàn)證原則進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分能夠反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性，通常為3批是被法規(guī)機(jī)構(gòu)所接受的連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)，設(shè)備，環(huán)境等可能影響工藝的各項(xiàng)影響因素沒有變化。對于時(shí)間的要求不是十分重要驗(yàn)證已確定的，符合注冊要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證≠改進(jìn)生產(chǎn)工藝的實(shí)驗(yàn)。第62頁/共133頁工藝驗(yàn)證原則不應(yīng)驗(yàn)證不好的工藝。驗(yàn)證不應(yīng)成為不好工藝的借口。工藝驗(yàn)證不是一次性的行為。定期再驗(yàn)證-根據(jù)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧的再驗(yàn)證最新頒布FDA

Process

Validation

guideline---貫徹產(chǎn)品生命周期的工藝驗(yàn)證第63頁/共133頁工藝驗(yàn)證的前提條件工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證工藝設(shè)備檢驗(yàn)方法人員培訓(xùn)廠房設(shè)施公用介質(zhì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)供應(yīng)商所有系統(tǒng)，人員，設(shè)備，環(huán)境，方法，物料均應(yīng)保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第64頁/共133頁確定工藝干混（濕法制粒設(shè)備）濕法制粒（濕法制料設(shè)備）濕磨整粒（濕磨機(jī)）流化床干燥（流化床）整粒（整粒機(jī)）終混（雙錐）壓片（高速壓片機(jī)）包衣（包衣鍋）符合所注冊工藝?。?！注意：確定批次量第65頁/共133頁風(fēng)險(xiǎn)評估基于對于工藝的科學(xué)認(rèn)識或經(jīng)驗(yàn)基于工藝研究，技術(shù)轉(zhuǎn)移，中試放大的結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評估的正式程度與文件化與所評估工藝的復(fù)雜性，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)所一致測試頻率，測試項(xiàng)目的確定風(fēng)險(xiǎn)評估+技術(shù)分析+經(jīng)驗(yàn)第66頁/共133頁風(fēng)險(xiǎn)評估工藝參數(shù)重要性質(zhì)量指標(biāo)干混時(shí)間濕混速度主藥粒徑分布終混時(shí)間預(yù)壓力終壓力壓片速度含量均勻度7359******10溶出1************10含量**************10外觀**************5穩(wěn)定性**************7收率**************3評分第67頁/共133頁最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)—含量均勻度主要工序：混合，壓片取樣內(nèi)容取樣位置頻率取樣量接收標(biāo)準(zhǔn)第68頁/共133頁最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)—含量均勻度在混合結(jié)束后，用取樣器按如圖3所示的11個(gè)位置各取1份樣品，混合機(jī)頂部的取樣位置應(yīng)在離粉末表面約5厘米的地方。取樣量應(yīng)為1-3倍片重第69頁/共133頁最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)—含量均勻度SamplingofScaleupbatch大試批取樣Testing測試按整個(gè)壓片數(shù)量均分為20個(gè)點(diǎn)，每個(gè)點(diǎn)取7片，壓片開始和最終結(jié)束分別是第1個(gè)和第20個(gè)點(diǎn)。包括開始，結(jié)束或其他干擾時(shí)間，例如更換料桶等。在每個(gè)取樣點(diǎn)取3片樣品測試含量均勻度，如果不能滿足階段1的標(biāo)準(zhǔn)，則在每個(gè)取樣點(diǎn)加測4片樣品。接受標(biāo)準(zhǔn)：階段1（n=60）:所有單片的含量都在標(biāo)示值的85%-115%之間)，RDS≤4%;各個(gè)位置3片的平均值在標(biāo)示值的95%-105%之間。階段2(n=140):所有單片的含量都在標(biāo)示值的75%-125%之間，不超過2片超出85%-115%之間，

RSD≤6%；每個(gè)位置7片的平均值在標(biāo)示值得90%-110%之間。

第70頁/共133頁取樣器選擇單劑量取樣器普通粉末取樣器第71頁/共133頁第八章文件管理沒有原則的變化文件生命周期管理起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀第72頁/共133頁第八章文件管理很多細(xì)節(jié)要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝規(guī)程批記錄SOP第73頁/共133頁第八章文件管理ER/ES如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄；應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)當(dāng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。第74頁/共133頁第九章生產(chǎn)管理沒有原則變化細(xì)節(jié)??！批號原則粉塵控制標(biāo)志標(biāo)識第75頁/共133頁第九章生產(chǎn)管理第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染?。?！在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品采用階段性生產(chǎn)方式設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測；采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；

定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。第76頁/共133頁第九章生產(chǎn)管理包裝操作到客戶的最后一步工藝最容易造成召回的工序混藥材料控制：讀碼，卷筒標(biāo)簽，顏色生產(chǎn)現(xiàn)場：5s，待檢品清場：定位，挑戰(zhàn)，壓縮空氣使用第77頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證新版變化核心第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察第四節(jié)變更控制第五節(jié)偏差處理第六節(jié)糾正措施和預(yù)防措施

第七節(jié)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第九節(jié)投訴與不良反應(yīng)報(bào)告第78頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理詳細(xì)描述實(shí)驗(yàn)室各個(gè)要素：人員，設(shè)備，試劑試液，標(biāo)準(zhǔn)品/對照品，文件/記錄，樣品詳細(xì)描述留樣要求（成品，物料）超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查第79頁/共133頁實(shí)驗(yàn)室超標(biāo)數(shù)據(jù)定義檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形超標(biāo)數(shù)據(jù)OutofSpecification(OOS)當(dāng)某個(gè)可匯報(bào)的有效數(shù)值超出了預(yù)先確定的可接受標(biāo)準(zhǔn)的情形定義為OOS，這個(gè)數(shù)值可以是定性數(shù)值，也可以是定量數(shù)值。超趨勢數(shù)據(jù)Outoftrend(OOT)檢驗(yàn)結(jié)果依然符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn),但與前期大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比較或在穩(wěn)定性考察早期時(shí)間點(diǎn)呈現(xiàn)出有超出限度的趨勢。第80頁/共133頁OOS調(diào)查的適用范圍實(shí)驗(yàn)對象：藥物活性成分API賦形劑和其他成分，中間過程物料藥物成品制藥用水穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過程控制實(shí)驗(yàn)IPC試驗(yàn)數(shù)據(jù)來源企業(yè)內(nèi)部的試驗(yàn)結(jié)果合同生產(chǎn)加工機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)委托檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)第81頁/共133頁OOS調(diào)查目的確認(rèn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確調(diào)查數(shù)據(jù)超標(biāo)的原因確認(rèn)相關(guān)產(chǎn)品是否有質(zhì)量缺陷（QA）確定最終報(bào)告數(shù)據(jù)制定相應(yīng)的CAPA即使該批產(chǎn)品基于OOS結(jié)果進(jìn)行報(bào)廢時(shí)，也必須進(jìn)行調(diào)查，以確認(rèn)根本原因，并評判其他批次產(chǎn)品是否受到影響。第82頁/共133頁OOS調(diào)查的人員職責(zé)分析人員實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人QA（生產(chǎn)/工藝）第83頁/共133頁人員職責(zé)–分析人員需要注意在實(shí)驗(yàn)的過程中可能出現(xiàn)的潛在的問題要善于發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)果的問題保證所使用的儀器經(jīng)過校驗(yàn)確保所用儀器通過系統(tǒng)適應(yīng)性測試報(bào)告OOS/OOT實(shí)驗(yàn)結(jié)果參與OOS調(diào)查第84頁/共133頁人員職責(zé)–分析人員在丟棄檢測物或標(biāo)準(zhǔn)溶液前，需要檢查實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)是否符合要求如遇不合格且沒有合理的解釋時(shí)，測試樣品需要保留，如果檢測物穩(wěn)定，分析人員應(yīng)該通知負(fù)責(zé)人，立即對分析結(jié)果的準(zhǔn)確性進(jìn)行評估如果有明顯的錯(cuò)誤，如樣品溶液的泄露或樣品轉(zhuǎn)移不完全分析人員應(yīng)立即做好記錄分析人員不得故意繼續(xù)無效的分析（如果有明顯的錯(cuò)誤，不應(yīng)繼續(xù)分析來觀察分析結(jié)果）按照批準(zhǔn)發(fā)方案完成復(fù)檢任務(wù)第85頁/共133頁人員職責(zé)–實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室的調(diào)查必要時(shí)進(jìn)行擴(kuò)展性調(diào)查與分析人員一起完成調(diào)查報(bào)告判斷是否需要進(jìn)行復(fù)檢第86頁/共133頁人員職責(zé)–

QA（生產(chǎn)/工藝）負(fù)責(zé)對OOS調(diào)查進(jìn)行總結(jié)和評估。負(fù)責(zé)非實(shí)驗(yàn)室部分的擴(kuò)展性調(diào)查。負(fù)責(zé)CAPA實(shí)施情況的追蹤。負(fù)責(zé)對OOS結(jié)果和OOT結(jié)果的發(fā)生情況和相關(guān)趨勢進(jìn)行回顧和分析。負(fù)責(zé)產(chǎn)品放行的批準(zhǔn)必要時(shí)應(yīng)有生產(chǎn)及工藝人員參與第87頁/共133頁OOS調(diào)查流程實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查擴(kuò)展性調(diào)查實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展性調(diào)查非實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展性調(diào)查第88頁/共133頁OOS調(diào)查流程-實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查OOS結(jié)果方法人員儀器環(huán)境物料檢驗(yàn)員資質(zhì)取樣員樣品分析方法儀器操作方法儀器運(yùn)行狀況實(shí)驗(yàn)室溫度/濕度試劑實(shí)驗(yàn)用純水空氣對照品儀器校驗(yàn)檢驗(yàn)員操作實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查實(shí)用工具-----魚骨圖第89頁/共133頁OOS調(diào)查流程-實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查在丟棄檢測物或標(biāo)準(zhǔn)溶液前，需要檢查實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)是否符合要求如遇不合格且沒有合理的解釋時(shí)，測試樣品需要保留，如果檢測物穩(wěn)定，分析人員應(yīng)該通知負(fù)責(zé)人，立即對分析結(jié)果的準(zhǔn)確性進(jìn)行評估如果有明顯的錯(cuò)誤，如樣品溶液的泄露或樣品轉(zhuǎn)移不完全分析人員應(yīng)立即做好記錄，分析人員不得故意繼續(xù)無效的分析（如果有明顯的錯(cuò)誤，不應(yīng)繼續(xù)分析來觀察分析結(jié)果）按照批準(zhǔn)方案盡早完成原始樣品的復(fù)測第90頁/共133頁OOS調(diào)查流程-實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查舉例：懷疑瞬間儀器故障時(shí)，可以進(jìn)行重新進(jìn)樣來佐證OOS來源于儀器故障而不是樣品及其制備過程對于一些特殊劑型樣品，在進(jìn)行釋放度實(shí)驗(yàn)時(shí)，正常情況樣品不會(huì)被破壞。當(dāng)該類樣品有OOS情況時(shí)可以檢查被檢樣品，是否OOS結(jié)果是由于樣品處理不當(dāng)而造成。對于一些須經(jīng)過萃取步驟處理的樣品出現(xiàn)OOS時(shí)，可以進(jìn)行進(jìn)一步的萃取操作來確認(rèn)萃取是否充分。如果確實(shí)是由于萃取不充分引起OOS，需要確認(rèn)實(shí)驗(yàn)方法驗(yàn)證是否有效。第91頁/共133頁OOS調(diào)查流程-實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查頻繁的錯(cuò)誤暗示著分析人員培訓(xùn)不充分，儀器維護(hù)保養(yǎng)不夠或沒有經(jīng)過校驗(yàn)或工作的粗心。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤確定時(shí)，公司應(yīng)該確定錯(cuò)誤的來源并采取糾正預(yù)防措施第92頁/共133頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展性調(diào)查包括：再測試再取樣測試第93頁/共133頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再測試：用于復(fù)檢的樣品必須來源于發(fā)生過OOS結(jié)果的相同的均勻的物料。對液體而言，應(yīng)該來自最初的單一的或混合的液體產(chǎn)品，對固體而言，可以從原始檢驗(yàn)使用的樣品中稱量。目的：調(diào)查是否存在檢測設(shè)備故障調(diào)查是否樣品處理問題第94頁/共133頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再測試流程：擬訂再測試方案批準(zhǔn)再測試方案必須有另外的分析人員進(jìn)行再測試而不是最初的檢測人員報(bào)告所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)結(jié)果并進(jìn)行批準(zhǔn)，評估第95頁/共133頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再測試注意點(diǎn)：不應(yīng)將無理由多次進(jìn)行再測試直到結(jié)果合格，從而隱瞞OOS結(jié)果。在清晰的識別了實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤的情況下，再測試結(jié)果將代替原始的檢測結(jié)果沒有識別實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤時(shí)，所有檢測結(jié)果包括原始OOS結(jié)果都應(yīng)報(bào)告，并在產(chǎn)品釋放時(shí)進(jìn)行考慮第96頁/共133頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再取樣測試：復(fù)檢原始均勻樣品時(shí)，樣品來源：最初取樣樣品（儲(chǔ)存在不同樣品容器中）從該批產(chǎn)品中抽取新的樣品。目的：調(diào)查是否存在取樣問題第97頁/共133頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再取樣測試流程：擬訂再取樣測試方案批準(zhǔn)再取樣測試方案報(bào)告所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)結(jié)果并進(jìn)行批準(zhǔn)，評估例如：平行樣品檢測結(jié)果偏差很大（檢測操作正確）注意：如果確認(rèn)取樣方法不科學(xué)，那么需要更新取樣方法第98頁/共133頁OOS調(diào)查流程-非實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展性調(diào)查非實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展性調(diào)查-----人，機(jī)，料，法，環(huán)第99頁/共133頁OOS調(diào)查流程-非實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展性調(diào)查例如：片劑（直接壓片）的魚骨圖分析第100頁/共133頁OOS調(diào)查流程-結(jié)論應(yīng)該包括結(jié)果的評估，產(chǎn)品質(zhì)量的評估，然后由質(zhì)量保證部門確定釋放決定若產(chǎn)品拒絕釋放，則不應(yīng)停止對此批產(chǎn)品的深入檢測以查明產(chǎn)生OOS的根本原因最初的OOS結(jié)果不意味著此批產(chǎn)品不合格應(yīng)該拒絕放行。OOS結(jié)果應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查發(fā)現(xiàn)情況，包括復(fù)檢結(jié)果，必須進(jìn)行闡述以評估此批產(chǎn)品從而做出一個(gè)正確的釋放或拒絕的決定第101頁/共133頁OOS調(diào)查流程-結(jié)論對于沒有得出結(jié)論的調(diào)查（1）沒有得出OOS結(jié)果的原因（2）不能確定OOS的結(jié)果

OOS結(jié)果應(yīng)該在此批產(chǎn)品的處置中充分的考慮，但可能可以決定放行此批產(chǎn)品。第102頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行細(xì)化物料放行原則細(xì)化產(chǎn)品放行原則第103頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品趨勢分析—異常數(shù)據(jù)，異常趨勢2010版藥典Zone

II

25℃/60%第104頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性設(shè)備溫度分布（空載，滿載）功能驗(yàn)證（溫度穩(wěn)定性）計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證停機(jī)遠(yuǎn)程報(bào)警系統(tǒng)備份（24小時(shí)限度）第105頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第四節(jié)變更控制原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第106頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第四節(jié)變更控制風(fēng)險(xiǎn)管理知識管理持續(xù)改進(jìn)基于企業(yè)自身?xiàng)l件，工藝要求，產(chǎn)品特性參考：化學(xué)藥物變更注冊指導(dǎo)原則第107頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第四節(jié)變更控制有計(jì)劃的變更—變更控制無計(jì)劃的變更---偏差常見變更控制缺陷變更控制未涉及法規(guī)注冊文件評估多次偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)有變化沒有進(jìn)行變更控制流程或發(fā)現(xiàn)變更風(fēng)險(xiǎn)評估不足第108頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第四節(jié)變更控制常用流程變更提起（產(chǎn)品，內(nèi)容，涉及市場）變更評估（技術(shù)，質(zhì)量，安全，法規(guī)，費(fèi)用等）變更建議審批（方案審批）行動(dòng)階段（試驗(yàn)+驗(yàn)證+文件+法規(guī)）變更實(shí)施（商業(yè)化生產(chǎn)）變更跟蹤（持續(xù)跟蹤結(jié)果）第109頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第五節(jié)偏差處理/第六節(jié)糾偏措施和預(yù)防措施調(diào)查+措施+產(chǎn)品評估第110頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第七節(jié)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)慘痛的教訓(xùn)面臨的挑戰(zhàn)復(fù)雜供應(yīng)鏈—全球采購成本壓力—供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)缺失---風(fēng)險(xiǎn)評估第111頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第七節(jié)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)質(zhì)量行使否決權(quán)現(xiàn)場審計(jì)質(zhì)量協(xié)議供應(yīng)商變更控制需要技術(shù)人員，采購人員，質(zhì)量人員??！需要管理層！！第112頁/共133頁供應(yīng)商管理第113頁/共133頁從業(yè)務(wù)角度看供應(yīng)商管理策略

所有針對供應(yīng)商的管理行為，投入資源以及文件管理均應(yīng)與該供應(yīng)商管理策略相一致，與該供應(yīng)商提供物料與服務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)相一致戰(zhàn)略合作關(guān)系非常緊密的合作關(guān)系，技術(shù)共享，聯(lián)合開發(fā)，戰(zhàn)略協(xié)同合作伙伴關(guān)系長期合作，相互信任，在技術(shù)，預(yù)測，聯(lián)合庫存上展開合作穩(wěn)定供求關(guān)系相對長期的合同，供貨穩(wěn)定，價(jià)格，質(zhì)量和供貨能力是關(guān)注點(diǎn)一般買賣關(guān)系隨機(jī)性強(qiáng)，不穩(wěn)定的關(guān)系，純粹買賣關(guān)系第114頁/共133頁業(yè)務(wù)關(guān)系和控制策略戰(zhàn)略合作關(guān)系高度信任，高風(fēng)險(xiǎn)物料，合作質(zhì)量系統(tǒng)合作伙伴關(guān)系充分信任，一般檢查，鼓勵(lì)采購，穩(wěn)定供求關(guān)系一般控制，一般檢查，維持采購，備用供應(yīng)商一般買賣關(guān)系最強(qiáng)控制，徹底檢查,高頻率審計(jì)，盡量減少采購，不采購高風(fēng)險(xiǎn)物料第115頁/共133頁供應(yīng)商管理生命周期供供應(yīng)商建立應(yīng)商供應(yīng)中止供應(yīng)商選擇供應(yīng)商培訓(xùn)供應(yīng)商考核供應(yīng)商激勵(lì)供應(yīng)商管理策略護(hù)維第116頁/共133頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)第117頁/共133頁產(chǎn)品質(zhì)量年