2023年衛(wèi)生類主管藥師考試專業(yè)實(shí)踐能力(二)

臨床藥物治療學(xué)——藥物治療的一般原則---課前導(dǎo)入---

考情分析

科目特點(diǎn)

復(fù)習(xí)指導(dǎo)——網(wǎng)絡(luò)時(shí)代復(fù)習(xí)備考新模式

面寬點(diǎn)多抓考點(diǎn)——下載講義

臨床內(nèi)容做了解——聽(tīng)懂即可

綜合技能強(qiáng)應(yīng)用——得有基礎(chǔ)

記練結(jié)合多做題——配套練習(xí)

加油！??！藥物治療的一般原則一、安全性→保證患者的用藥安全是藥物治療的前提。

二、有效性→藥物治療的有效性是選擇藥物的首要標(biāo)準(zhǔn)。

只有利大于弊，藥物治療的有效性才有實(shí)際意義。

三、經(jīng)濟(jì)性→以最低的藥物成本，實(shí)現(xiàn)最好的治療效果。

要考慮治療的總成本，而不是單一的藥費(fèi)。

四、規(guī)范性→“指南”給予了藥物治療的規(guī)范。

既要考慮指南的嚴(yán)肅性，又要注意個(gè)體化的靈活性臨床藥物治療學(xué)——藥物治療的基本過(guò)程一、治療藥物選擇的基本原則◎安全性◎有效性◎經(jīng)濟(jì)性◎方便性：可能影響患者對(duì)治療的依從性。二、給藥方案制定和調(diào)整的基本原則及方法

（一）制定藥物治療方案的原則

（二）制定給藥方案的方法

1.制定給藥方案的一般策略

2.根據(jù)半衰期制定給藥方案

3.根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定治療方案

（三）調(diào)整給藥方案的方法

（一）制定藥物治療方案的原則

適度

有效

經(jīng)濟(jì)

規(guī)范比較記憶“一堆原則”藥物治療的一般原則安全性有效性經(jīng)濟(jì)性規(guī)范性治療藥物選擇的基本原則安全性有效性經(jīng)濟(jì)性方便性制定藥物治療方案的原則適度有效經(jīng)濟(jì)規(guī)范制定藥物治療方案要考慮的方面：

1.為藥物治療創(chuàng)造條件：改善環(huán)境、改善生活方式。

2.確定治療目的，選擇合適藥物：“消除疾病、去除誘因、預(yù)防發(fā)病、控制癥狀、治療并發(fā)癥，為其他治療創(chuàng)造條件或增加其他療法的療效”。

3.選擇合適的用藥時(shí)機(jī)，強(qiáng)調(diào)早治療。

4.選擇合適的劑型和給藥方案。

5.選擇合理配伍用藥。

6.確定合適的療程。

7.藥物與非藥物療法的結(jié)合?！妓幬镏委煼桨浮?/p>

（二）制定給藥方案的方法

給藥方案——就是為治療提供藥物劑量和給藥間隔的一種計(jì)劃表。

1.制定給藥方案的一般策略

（1）獲取患者的個(gè)體數(shù)據(jù)（體重、煙酒嗜好、肝腎疾病史等）；

（2）按群體參數(shù)計(jì)算初始劑量方案，并用此方案進(jìn)行治療；

（3）患者評(píng)估：個(gè)體藥效學(xué)（療效、不良反應(yīng)）和藥動(dòng)學(xué)（血藥濃度）；

（4）必要時(shí)，按個(gè)體數(shù)據(jù)重新計(jì)算劑量方案。

〖制定給藥方案的一般策略〗

2.制定給藥方案的基本方法

（1）定給藥劑量：

首先：明確目標(biāo)血藥濃度范圍。

目標(biāo)血藥濃度范圍來(lái)源：

＊一般為文獻(xiàn)報(bào)道的安全有效范圍

＊特殊患者可根據(jù)臨床觀察的藥物有效性或毒性反應(yīng)來(lái)確定。

其次：明確藥物劑量。

藥物劑量來(lái)源：

藥物手冊(cè)和說(shuō)明書(shū)中推薦的（群體模型化方案）（2）定給藥間隔：

Ⅰ.根據(jù)半衰期確定給藥間隔

Ⅱ.根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案

Ⅰ.根據(jù)半衰期確定給藥間隔

①半衰期小于30分鐘（消除太快，超短效）

②半衰期在30分鐘～8小時(shí)（消除快，短/中效）

③半衰期在8～24小時(shí)（消除慢，長(zhǎng)效）

④半衰期大于24小時(shí)（消除特別慢，超長(zhǎng)效）

給藥間隔時(shí)間越短，Css波動(dòng)越?。唤o藥間隔時(shí)間越長(zhǎng)，Css波動(dòng)越大。①半衰期小于30分鐘（消除太快，超短效）

特點(diǎn)：維持藥物有效治療濃度有較大困難。

給藥方案：

治療指數(shù)低的藥物一般要靜脈滴注給藥；治療指數(shù)高的藥物也可分次給藥，但維持量要隨給藥間隔時(shí)間的延長(zhǎng)而增大。

②半衰期在30分鐘～8小時(shí)（消除快，短/中效）

特點(diǎn)：主要考慮治療指數(shù)和用藥的方便性。

給藥方案：

治療指數(shù)低的藥物，每個(gè)半衰期給藥1次，也可靜脈滴注給藥；治療指數(shù)高的藥物，可每1-3個(gè)半衰期給藥1次。③半衰期在8～24小時(shí)（消除慢，長(zhǎng)效）

給藥方案：每個(gè)半衰期給藥1次；如果需要立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)，可首劑加倍。

④半衰期大于24小時(shí)（消除特別慢，超長(zhǎng)效）

給藥方案：

每天給藥1次較為方便，可提高患者的依從性；如果需要立即達(dá)到治療濃度，可首劑加倍。

Ⅱ.根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案

即通過(guò)調(diào)整給藥劑量或給藥間隔時(shí)間，達(dá)到所需平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

☆方法1：通常是根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度和給藥間隔而確定給藥劑量。

式中，K-消除速率常數(shù)，Vd-表觀分布容積，Cl-清除率，F(xiàn)-生物利用度，D-給藥劑量，τ-給藥間隔時(shí)間。

☆方法2：制定給藥方案是還需要考慮有效血藥濃度的范圍。

如果有效血藥濃度范圍窄，半衰期短，為了減少血藥濃度的波動(dòng)，可增加給藥次數(shù)。（三）調(diào)整給藥方案的基本方法

1.調(diào)整時(shí)機(jī)：治療過(guò)程如果出現(xiàn)下述情況，應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)給藥方案進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，實(shí)行個(gè)體化治療：

①治療窗改變；

②血藥濃度-時(shí)間曲線改變（包括整體降低或升高，或大幅波動(dòng)而超出治療窗）；

③治療窗和藥時(shí)曲線均改變。

2.調(diào)整給藥方案的途徑：

——包括改變每日劑量、改變給藥間隔或兩者同時(shí)改變。

每日劑量——決定藥時(shí)曲線水平位置的高低給藥間隔——影響藥時(shí)曲線上下波動(dòng)的程度臨床藥物治療學(xué)——藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)（?？迹?.基本知識(shí)（1）不良反應(yīng)的定義及分型（2）各種不良反應(yīng)的發(fā)生原因及臨床特征。副作用、過(guò)度作用、毒性反應(yīng)、首劑效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)；繼發(fā)反應(yīng)、撤藥反應(yīng)（3）不良反應(yīng)的誘發(fā)因素。包括藥物因素：藥物本身的作用、藥物不良相互作用、與制劑相關(guān)的不良反應(yīng)；非藥物因素：病人的內(nèi)在因素（年齡、性別、遺傳、感應(yīng)性、疾?。?、外在因素（如環(huán)境）（4）預(yù)防原則藥物不良反應(yīng)2.監(jiān)測(cè)（1）監(jiān)測(cè)的目的和掌握（2）監(jiān)測(cè)的方法如自愿報(bào)告系統(tǒng)、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)重點(diǎn)藥品進(jìn)行監(jiān)測(cè)（3）程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：輕度、中度、重度（4）因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則：肯定、很可能、可能、可疑（5）報(bào)告范圍：新藥、老藥3.信息（1）來(lái)源（2）種類4.藥源性疾?。?）藥源性疾病的概念（2）常用藥品的主要不良反應(yīng)與常用藥物致常見(jiàn)藥源性疾病發(fā)生原因、臨床特點(diǎn)、防治原則5.藥物流行病學(xué)基本概念、研究方法、實(shí)施應(yīng)用的價(jià)值一、基本知識(shí)（?？純?nèi)容）（一）不良反應(yīng)（ADR）的定義及分型1.定義：

在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能過(guò)程中，人接受正常劑量的合格藥物時(shí)出現(xiàn)的任何有傷害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。

2.不良反應(yīng)的分類：

【病因?qū)W分類】

（1）A型（量變性異常）

由藥物本身或其代謝物所引起，為固有藥理作用增強(qiáng)和持續(xù)所致。A型不良反應(yīng)特點(diǎn)：

①與藥物的常規(guī)藥理作用密切相關(guān)

②劑量相關(guān)

③具有可預(yù)見(jiàn)性

④發(fā)生率高，死亡率低

⑤時(shí)間關(guān)系較明確，可重復(fù)。A型不良反應(yīng)包括：

☆副作用

☆毒性反應(yīng)

☆后遺效應(yīng)

☆首劑效應(yīng)

☆繼發(fā)反應(yīng)

☆撤藥反應(yīng)（2）B型（質(zhì)變型異常）

B類不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥者體質(zhì)相關(guān)，具以下特點(diǎn)：

①與常規(guī)的藥理作用無(wú)關(guān)，用常規(guī)毒理學(xué)方法不能發(fā)現(xiàn)，難以預(yù)測(cè)

②與劑量無(wú)關(guān)

③發(fā)生率低，死亡率高

④非預(yù)期

⑤時(shí)間關(guān)系明確。

B型不良反應(yīng)包括：

①變態(tài)反應(yīng)

②特異質(zhì)反應(yīng)（3）C型：一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)，機(jī)制不清。

特點(diǎn)：背景發(fā)生率高；非特異性（指藥物）；沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系；潛伏期較長(zhǎng)；不可重現(xiàn)；例如：婦女妊娠期服用己烯雌酚，子代女?huà)胫燎啻浩诤蠡缄幍老侔！景窗l(fā)生機(jī)制分型】

1）A類（augmented）反應(yīng)：即擴(kuò)大的反應(yīng)

2）B類（bugs）反應(yīng)：即藥物導(dǎo)致某些微生物生長(zhǎng)引起的不良反應(yīng)。

3）C類（chemical）反應(yīng)：即化學(xué)的反應(yīng)

4）D類（delivery）反應(yīng)：即是給藥反應(yīng)

5）E類（exit）反應(yīng)：即撤藥反應(yīng)

6）F類（familial）反應(yīng)：即家庭性反應(yīng)

7）G類（gene-totoxcity）反應(yīng)：即基因毒性反應(yīng)

8）H類（hypersensitivity）反應(yīng)：即過(guò)敏反應(yīng)

9）U類（unclassified）反應(yīng)：為機(jī)制不明的反應(yīng)A（augmented）類反應(yīng)——即擴(kuò)大的反應(yīng)

最常見(jiàn)

藥物的藥理學(xué)作用作用于人體引起。

是藥物對(duì)人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，可預(yù)知

停藥或劑量減少時(shí)則可部分或完全改善。B（bugs）類反應(yīng)：▲藥物導(dǎo)致機(jī)體攜帶的微生物生長(zhǎng)所致

▲在藥理學(xué)上可預(yù)測(cè)▲與A類反應(yīng)不同，因?yàn)槠渲苯拥暮椭饕乃幚碜饔檬轻槍?duì)微生物體而不是人體。

例如：

含糖藥物引起的齲齒；抗生素引起的腸道內(nèi)耐藥菌群的過(guò)度生長(zhǎng)；廣譜抗生素引起的鵝口瘡；過(guò)度使用某種可產(chǎn)生耐藥菌的藥物而使之再次使用時(shí)無(wú)效。

應(yīng)注意，藥物致免疫抑制而產(chǎn)生的感染不屬于B類反應(yīng)。C（chemical）類反應(yīng)：◎即化學(xué)的反應(yīng)，藥物的化學(xué)刺激引起

◎取決于藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)（化學(xué)刺激）而不是藥理學(xué)性質(zhì)?！驀?yán)重程度主要與藥物的濃度而不是劑量有關(guān)。◎不是藥理學(xué)可預(yù)知的，但了解起因藥物的生理化學(xué)特性還是可以預(yù)測(cè)的。

例如：

外滲物反應(yīng)

靜脈炎

藥物或賦形劑刺激而致的注射部位疼痛

酸堿灼燒

接觸性（“刺激物”）皮炎

以及局部刺激引起的胃腸黏膜損傷。D（delivery）類反應(yīng)：※給藥方式引起，即是給藥反應(yīng)，是因藥物特定的給藥方式而引起的。

※如果改變給藥方式，不良反應(yīng)即可停止發(fā)生。

例如：植入藥物周圍的炎癥或纖維化；注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞；片劑停留在咽喉部、用干粉吸入劑后的咳嗽，注射液經(jīng)微生物污染引起的感染。

◎應(yīng)注意，與注射相關(guān)的感染屬D類，不是B類。E（exit）類反應(yīng)：☆即撤藥反應(yīng)，是生理依賴的表現(xiàn)。

☆它們只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減少后。

☆再次使用時(shí)，可使癥狀得到改善。

☆反應(yīng)的可能性更多與給藥時(shí)程而不是劑量有關(guān)。

例如：常見(jiàn)的可引起撤藥反應(yīng)的藥物有阿片類、苯二氮（艸卓）類、三環(huán)類抗抑郁藥、β受體阻斷劑、可樂(lè)定等。F（familial）類反應(yīng)：（遺傳決定）﹡即家庭性反應(yīng)，某些不良反應(yīng)僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定的代謝障礙的敏感個(gè)體中。

例如：苯丙酮酸尿、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺陷、C1酯酶抑制劑缺陷，卟啉癥和鐮狀細(xì)胞性貧血。

G（genetoxicity）類反應(yīng)：

即基因毒性反應(yīng)；

H（hypersensitivity）類反應(yīng)：◆即過(guò)敏反應(yīng)。

◆不是藥理學(xué)上可預(yù)測(cè)的，也不是劑量相關(guān)的。

◆減少劑量通常不會(huì)改善癥狀，必須停藥。

例如：過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性皮疹、重癥多形性紅斑型藥疹、光敏性皮炎、急性血管性水腫。

U（unclassified）類反應(yīng)：

即未分類反應(yīng)，為發(fā)生機(jī)制不明的反應(yīng)。

例如：

藥源性味覺(jué)障礙；辛伐他汀所致的肌痛、橫紋肌溶解癥等；氣體全麻藥引起的惡心、嘔吐。（二）不良反應(yīng)的原因及臨床特征①副作用：藥物本身固有的，在治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。

特點(diǎn)：治療作用與副作用是相對(duì)的；取決于藥物的選擇性。

②毒性反應(yīng)：藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)所引起的機(jī)體損傷性反應(yīng)。

急性毒性：用藥后立即出現(xiàn)。多損害循環(huán)、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)。

慢性毒性：長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)。多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌。

特殊毒性：包括“三致”，致癌、致畸、致突變③后遺效應(yīng)：停藥后，血藥濃度降到閾濃度以下時(shí)殘存的效應(yīng)。

例如：鎮(zhèn)靜催眠藥引起的“宿醉”。

④變態(tài)反應(yīng)：少數(shù)免疫反應(yīng)異?；颊撸苣承┧幋碳ず蟀l(fā)生的免疫異常反應(yīng)。

與毒性反應(yīng)的區(qū)別：與劑量和療程無(wú)關(guān)；與藥理作用無(wú)關(guān)；不可預(yù)知。

特點(diǎn)：過(guò)敏體質(zhì)容易發(fā)生；首次用藥很少發(fā)生；過(guò)敏性終生不退；結(jié)構(gòu)相似藥物有交叉過(guò)敏。⑤特異質(zhì)反應(yīng)

定義：是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng)。

例如：

①有些人肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；福卯悷熾滤幬锖蟪霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎

②有些人紅細(xì)胞膜內(nèi)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷，服用某些藥物如伯氨喹、氯喹，容易出現(xiàn)溶血反應(yīng)

③膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長(zhǎng)了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。⑥繼發(fā)作用：藥物治療作用所引發(fā)的不良后果。

例如：

廣譜抗生素引起的二重感染。

應(yīng)用抗腫瘤藥物引起機(jī)體免疫力低下，導(dǎo)致感染。

⑦停藥反應(yīng)：指長(zhǎng)期用藥突然停藥后原有疾病重新出現(xiàn)或加劇，又稱停藥癥狀或反跳現(xiàn)象。

例如:

長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、可樂(lè)定或普萘洛爾突然停藥，都可引起反跳現(xiàn)象。

※歸納：停藥反應(yīng)

鎮(zhèn)靜催眠藥（停用引起興奮亢進(jìn)）；血管擴(kuò)張藥（停用引起血管收縮）；抗高血壓藥（停用引起血壓驟升）；抗心絞痛藥（停用引起心絞痛發(fā)作）；平喘藥（停用引起哮喘發(fā)作加?。?；糖皮質(zhì)激素（停用引起腎上腺功能不足癥狀）。⑧首劑效應(yīng)：某些藥物在開(kāi)始應(yīng)用時(shí)，由于機(jī)體對(duì)藥物的作用尚未適應(yīng)，而引起較強(qiáng)烈的反應(yīng)。

如：

哌唑嗪等降壓藥首次應(yīng)用治療高血壓可導(dǎo)致血壓驟降。

⑨藥物依賴性

定義：連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后，用藥者為追求欣快感而要求定期連續(xù)地使用該藥（精神依賴性），一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀（身體依賴性）。

分類：包括精神依賴性和身體依賴性

例如：反復(fù)口服阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥產(chǎn)生精神依賴性和身體依賴性。（三）不良反應(yīng)的誘發(fā)因素1.藥物因素

（1）藥物本身的藥理作用引起不良反應(yīng)

（2）藥物相互作用

（3）與制劑相關(guān)的不良反應(yīng)

（4）給藥方法的影響

2.非藥物因素

（1）機(jī)體因素

（2）外在因素（四）預(yù)防1.A型不良反應(yīng)的預(yù)防——“三注意”

（1）注意藥物選擇——懂人、懂藥！

（2）注意用法用量——降低劑量可避免或減輕A型不良反應(yīng)。

（3）注意藥物相互作用——避免不合理聯(lián)合用藥

※A型不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)：①減量、停藥、促消除

②嚴(yán)重用解毒藥、拮抗藥、血液透析、對(duì)癥治療。2.B型變態(tài)反應(yīng)的預(yù)防

預(yù)防：（1）詢問(wèn)藥物過(guò)敏史

（2）注意交叉過(guò)敏

（3）皮試

※B類不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)：①停藥（注意：減量不能達(dá)到目的），輕癥可自愈

②抗過(guò)敏，用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素

③過(guò)敏性休克，首選腎上腺素二、ADR監(jiān)測(cè)

藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。

（一）監(jiān)測(cè)的目的和流程

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)雖然不能阻止不良反應(yīng)的發(fā)生，但是它可以及早的監(jiān)測(cè)出來(lái)，避免對(duì)人類的進(jìn)一步損害，同時(shí)能夠?yàn)樗幤返陌踩蕴峁┳C據(jù)。

通過(guò)ADR監(jiān)測(cè)，除了發(fā)現(xiàn)ADR，還可以發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量問(wèn)題、發(fā)現(xiàn)假藥問(wèn)題、發(fā)現(xiàn)藥品的處方或標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題、發(fā)現(xiàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)大于效應(yīng)的問(wèn)題、發(fā)現(xiàn)藥物安全性問(wèn)題，提出安全性建議。這些方面都對(duì)藥品安全監(jiān)管提供了重要技術(shù)支持。（二）監(jiān)測(cè)的方法

目前常用的檢測(cè)方法有自愿呈報(bào)系統(tǒng)、集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、記錄聯(lián)結(jié)系統(tǒng)等。

我國(guó)采用自愿呈報(bào)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)。

1.自愿呈報(bào)系統(tǒng)

自愿報(bào)告系統(tǒng)又稱黃卡制度，因英國(guó)的報(bào)告卡為黃色而得此名。這是一種自愿而有組織的報(bào)告制度。目前，WH0國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心的成員國(guó)大多采用這種方法。

◎優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，監(jiān)測(cè)覆蓋面大，耗資少，可發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的ADR

◎缺點(diǎn)：資料可有偏差，有漏報(bào)現(xiàn)象，且難于避免

2.集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是指在一定時(shí)間、范圍內(nèi)根據(jù)研究目的進(jìn)行的監(jiān)測(cè)，分為：

患者源性監(jiān)測(cè)——即以患者為線索了解用藥及藥品不良反應(yīng)情況。

藥物源性監(jiān)測(cè)——即以藥物為線索對(duì)某一種或幾種藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行考察。

◎優(yōu)點(diǎn)：監(jiān)測(cè)結(jié)果較自愿呈報(bào)制度監(jiān)測(cè)結(jié)果可靠、漏報(bào)率低，可以計(jì)算ADR的發(fā)生率以及進(jìn)行流行病學(xué)研究；

◎缺點(diǎn)：耗資大，花費(fèi)人力物力多，由于監(jiān)測(cè)范圍受限制，代表性不強(qiáng)，結(jié)果差異大。3.記錄聯(lián)結(jié)系統(tǒng)

通過(guò)一種獨(dú)特方式（如計(jì)算機(jī)軟件）把各種分散的信息（如出生、婚姻、住院史、處方、家族史等）聯(lián)結(jié)起來(lái)，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件即記錄聯(lián)結(jié)系統(tǒng)。

成功的應(yīng)用如牛津記錄聯(lián)結(jié)研究，發(fā)現(xiàn)服鎮(zhèn)靜劑與交通事故間高度相關(guān)。

特點(diǎn)：需建立專門(mén)系統(tǒng)，費(fèi)用昂貴。（三）ADR程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

輕度：指輕微的反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無(wú)需治療。

中度：指不良反應(yīng)癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)功能有中度損害。

重度：①危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷

②導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷

③導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)

④導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。（四）因果關(guān)系評(píng)定方法

1、KarchLasagna評(píng)定方法

該方法將因果關(guān)系確定程度分為5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)——肯定、很可能、可能、可疑、不可能。

——不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）肯定

時(shí)間順序合理；停藥以后反應(yīng)停止；再次使用，反應(yīng)再現(xiàn)（激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性）；與已知藥品不良反應(yīng)相符合。

（2）很可能

無(wú)重復(fù)用藥史，無(wú)法用患者疾病進(jìn)行合理解釋，余同“肯定”。

（3）可能

時(shí)間順序合理；與已知的藥品不良反應(yīng)相符合；患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果。

（4）可疑

時(shí)間順序合理；與已知的藥品不良反應(yīng)相符合；不能合理的用患者疾病進(jìn)行解釋。

（5）不可能

不符合上述各項(xiàng)指標(biāo)。

我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心所采用因果關(guān)系評(píng)定方法系在此方法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，其評(píng)價(jià)等級(jí)分為六個(gè)等級(jí)：

肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)。2.計(jì)分推算法（即法國(guó)的歸因系統(tǒng)）

表4-2-1計(jì)算推算法評(píng)定因果關(guān)系是否不知道記分1.該反應(yīng)以前是否已有報(bào)告+1002.本ADR是否在使用所疑藥物后出現(xiàn)+2-103.當(dāng)所疑藥物停用后使用特異的對(duì)抗劑之后不良反應(yīng)是否改善+1004.再次服用所疑藥物，ADR是否再出現(xiàn)+2-105.是否有其他原因（藥物之外）引起這種反應(yīng)-1+206.當(dāng)給安慰劑這種反應(yīng)是否能再出現(xiàn)-1+107.血或其他體液的藥物濃度是否為已知的中毒濃度+1008.增大藥物劑量，反應(yīng)是否加重；減少藥物劑量，反應(yīng)是否減輕+1009.患者以前用過(guò)相同或類似的藥物是否也有相似的反應(yīng)+10010.該不良反應(yīng)是否有客觀檢查，予以確認(rèn)+100總分≥9分：肯定有關(guān)；總分5～8分：很可能有關(guān)；總分1～4分：可能有關(guān)；總分≤0分；可疑。（五）報(bào)告范圍

我國(guó)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)范圍包括：

國(guó)產(chǎn)藥品——新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)應(yīng)當(dāng)報(bào)告該藥品的所有不良反應(yīng)；其他，報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

進(jìn)口藥品——

自首次獲準(zhǔn)進(jìn)口之日起5年內(nèi)，報(bào)告該進(jìn)口藥品的所有不良反應(yīng)；滿5年的，報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。三、信息

（一）來(lái)源

藥學(xué)信息來(lái)源于——原始文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)、藥學(xué)相關(guān)書(shū)籍及醫(yī)藥文獻(xiàn)檢索工具。

藥品不良反應(yīng)信息來(lái)源——包括藥品說(shuō)明書(shū)、參考書(shū)、工具書(shū)、報(bào)紙、雜志、會(huì)議資料、臨床資料及各種宣傳材料以及藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)等。

（二）種類

藥品不良反應(yīng)信息種類包括：

公開(kāi)發(fā)表的病例報(bào)告、ADR報(bào)告系統(tǒng)的病例報(bào)告、專題研究論文、綜述性資料、新聞?lì)愘Y料及政策法規(guī)性資料。四、藥源性疾病

（一）藥源性疾病的概念

藥源性疾病又稱藥物性疾病，指因藥物使用而引致機(jī)體組織或器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害。

不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

藥品質(zhì)量缺陷

用藥錯(cuò)誤

藥源性疾病

（二）常見(jiàn)藥源性疾病發(fā)生原因

1.患者的因素：年齡因素、性別因素、遺傳因素、基礎(chǔ)疾病因素、過(guò)敏反應(yīng)、不良生活方式。

2.藥物因素

（1）與藥理作用有關(guān)的因素

（2）藥物相互作用因素

（3）藥物制劑因素

（4）藥物使用因素（三）臨床特點(diǎn)

藥源性疾病與病理性疾病的臨床表現(xiàn)基本一致。

其中最多見(jiàn)的藥源性疾病是——過(guò)敏反應(yīng)

（各型皮疹、哮喘、休克等都與其他過(guò)敏性疾病體征一樣）。

（四）防治原則

1.重視藥源性疾病的危害

2.提高臨床安全用藥水平

3.加強(qiáng)藥物安全信息的收集和交流

4.治療

藥源性疾病的治療

（1）停用致病藥物

（2）排除體內(nèi)殘留的致病藥物（輸液、利尿、導(dǎo)瀉、洗胃、催吐、透析等）

（3）拮抗致病藥物

（4）調(diào)整治療方案【例題】停藥綜合征的主要表現(xiàn)是

A.二重感染

B.共濟(jì)失調(diào)

C.戒斷癥狀

D.癥狀反跳

E.過(guò)敏反應(yīng)

『正確答案』D【例題】B型藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)不包括

A.病死率高

B.難以預(yù)測(cè)

C.發(fā)生率高

D.與用藥劑量無(wú)關(guān)

E.常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)

『正確答案』C五、藥物流行病學(xué)

（一）基本概念

運(yùn)用流行病學(xué)的原理、方法，研究藥物在人群中的應(yīng)用及效應(yīng)的學(xué)科。

主要對(duì)藥物上市后進(jìn)行監(jiān)測(cè)、對(duì)廣大的用藥人群進(jìn)行研究。（二）研究方法

1.描述性研究方法

包括：病例報(bào)告、生態(tài)學(xué)研究、縱向研究（ADR監(jiān)測(cè)方法）、橫斷面研究。

2.分析性研究方法

（1）病例對(duì)照研究

（2）前瞻性隊(duì)列研究

（3）實(shí)驗(yàn)性研究

（1）病例對(duì)照研究

【發(fā)生ADR的患者和沒(méi)有發(fā)生ADR的患者（對(duì)照）】

（2）前瞻性隊(duì)列研究

【將人群劃分為暴露組和非暴露組（對(duì)照）】

（3）實(shí)驗(yàn)性研究

【將人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組】臨床藥物治療學(xué)——藥物相互作用藥物的相互作用1.藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用（1）吸收過(guò)程的藥物相互作用

（2）分布過(guò)程的藥物相互作用

（3）代謝過(guò)程的藥物相互作用

（4）排泄過(guò)程的藥物相互作用熟練掌握2.藥效學(xué)方面的相互作用（1）作用于同一部位或受體的協(xié)同作用和拮抗作用

（2）作用于不同部位的協(xié)同作用和拮抗作用

（3）對(duì)作用部位的增敏作用

掌握

了解了解一、藥物相互作用概述

1.藥物相互作用的定義

廣義：是指同時(shí)或相繼使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，其中一個(gè)藥物作用的大小、持續(xù)時(shí)間甚至性質(zhì)受到另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。包括有益、無(wú)關(guān)、有害三種作用。

狹義：是指兩種或兩種以上藥物在患者體內(nèi)共同存在時(shí)產(chǎn)生的不良影響（藥效降低或失效，也可以是毒性增加）。

機(jī)制：藥物相互作用有發(fā)生在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)方面的作用；亦有發(fā)生在體外的配伍變化。二、藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用

藥動(dòng)學(xué)的相互作用主要是指一種藥物能影響另一種藥物的吸收、分布、代謝和排泄環(huán)節(jié)，從而影響藥物在其靶位濃度，進(jìn)一步改變其作用強(qiáng)度（加強(qiáng)或減弱）及性質(zhì)（產(chǎn)生另一種作用）。

1.吸收過(guò)程的藥物相互作用

2.分布過(guò)程的藥物相互作用

3.代謝過(guò)程的藥物相互作用

4.排泄過(guò)程的藥物相互作用1.吸收過(guò)程的藥物相互作用

藥物在給藥部位的相互作用將影響其吸收，多數(shù)情況下表現(xiàn)為妨礙吸收。藥物在胃腸道吸收時(shí)相互影響的因素有：

（1）胃腸道pH的影響；

（2）胃腸運(yùn)動(dòng)影響；

（3）絡(luò)合作用的影響；

（4）吸附作用的影響；

（5）食物的影響；

（6）腸吸收功能的影響；

（7）腸道菌群改變的影響；

（8）其他因素的影響。（1）胃腸道pH的影響

1）對(duì)藥物溶解度的影響：

固體藥物必須首先溶解于體液中，才能進(jìn)行跨膜擴(kuò)散。

例如：某些抗真菌藥物如酮康唑和伊曲康唑，要在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中充分溶解，進(jìn)而在小腸中吸收。若合用升高胃內(nèi)pH的藥物，如質(zhì)子泵抑制劑、H2受體阻斷劑和抗酸藥，可顯著減少這些藥物的吸收，降低血藥濃度。此時(shí)宜改用氟康唑，因其吸收不受pH影響。

2）對(duì)藥物解離度的影響：

“酸酸堿堿促吸收；酸堿堿酸促排泄”【例題】

阿司匹林不宜與碳酸氫鈉等堿性藥物同時(shí)服用是因?yàn)?/p>

A.發(fā)生絡(luò)合與吸附作用

B.酶促反應(yīng)

C.改變藥物排泄

D.胃腸道酸堿度發(fā)生變化

E.改變腸的吸收功能

『正確答案』D【例題】

使胃液的pH值升高，影響弱酸性藥物吸收的堿性藥物是

A.碳酸氫鈉

B.奧美拉唑

C.氨茶堿

D.胃復(fù)安

E.白陶土

『正確答案』A（2）胃腸道動(dòng)力變化對(duì)藥物吸收的影響

胃排空、腸蠕動(dòng)等主要通過(guò)影響藥物到達(dá)小腸吸收部位的時(shí)間和在小腸的滯留時(shí)間，而影響吸收；

促胃動(dòng)力藥——如：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利——可使藥物提前進(jìn)入腸道；

抑制胃排空藥——如：抗酸藥、抗膽堿藥（阿托品、顛茄、溴丙胺太林）、止瀉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥——可使藥物延遲進(jìn)入腸道；

瀉藥——明顯加快腸蠕動(dòng)——可減少藥物的吸收。（3）絡(luò)合作用

機(jī)制：含二價(jià)或三價(jià)金屬離子的化合物——如：鈣、鎂、鋁、鉍、鐵、鋅等鹽——與其它藥物在胃腸道內(nèi)形成難溶的和難以吸收的絡(luò)合物——影響其它藥物的吸收；

舉例：容易被螯合的藥物有四環(huán)素、喹諾酮類、地高辛等。

防范措施：避免將上述兩類藥物同時(shí)服用，必要時(shí)，間隔2小時(shí)以上服藥。

（4）吸附作用

活性炭、白陶土、陰離子交換樹(shù)脂（如考來(lái)烯胺，考來(lái)替泊）有較強(qiáng)的吸附作用，可使一些與其同服的藥物吸收減少。（5）食物對(duì)藥物吸收的影響

①多數(shù)情況——食物減少藥物吸收；

②有時(shí)——食物增加藥物吸收：螺內(nèi)酯、青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類；

③食物中脂肪——可增加脂溶性藥物的吸收：脂溶性強(qiáng)的藥物如：抗生素的酯化物、灰黃霉素、地高辛、維生素B2等。

（6）腸的吸收功能的影響

細(xì)胞毒類抗腫瘤藥如甲氨蝶呤、卡莫司汀、長(zhǎng)春堿等能破壞腸壁黏膜，從而妨礙其他藥物的吸收。

接受這些化療藥物的患者，其合用的苯妥英鈉或維拉帕米的吸收可減少20%～35%，并導(dǎo)致這二藥的療效下降。（7）腸道菌群改變的影響：

例1：口服地高辛后，約在10%的患者腸道中，地高辛能被腸道菌群大量代謝滅活。紅霉素、四環(huán)素和其他廣譜抗生素能抑制這些腸道菌群，可使地高辛血藥濃度增加一倍。

例2：口服廣譜抗生素抑制腸道菌群后，使維生素K合成減少，可加強(qiáng)香豆素類抗凝藥的作用，應(yīng)適當(dāng)減少抗凝藥的劑量。

（8）其他

①維生素C具有強(qiáng)還原性，不宜與堿性藥物、氧化劑、核黃素等合用；

②三環(huán)類抗抑郁藥及阿托品的抗膽堿作用引起口干，可使硝酸甘油舌下含片的吸收減慢；③局麻藥加入縮血管藥，可以減少局麻藥吸收，延長(zhǎng)麻醉效果。2.分布過(guò)程的藥物相互作用

（1）競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位

（2）改變組織分布量（影響藥物與組織結(jié)合）

（1）競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制：

①與血漿蛋白結(jié)合力高的藥物可將結(jié)合力低的置換，導(dǎo)致被置換的藥物游離型增多，藥效加強(qiáng)；

②分布容積小、t1/2長(zhǎng)、治療窗狹窄的藥物被置換后更有臨床意義；

藥物在蛋白結(jié)合部位的置換作用置換藥被置換藥臨床后果水楊酸類、保泰松、磺胺藥甲苯磺丁脲等磺酰脲類口服降糖藥低血糖水楊酸類、呋塞米、磺胺藥甲氨蝶呤白細(xì)胞減少癥水楊酸類、氯貝丁酯、水合氯醛華法林出血磺胺藥硫噴妥鈉麻醉延長(zhǎng)磺胺藥膽紅素新生兒核黃疸呋塞米水合氯醛出汗、臉潮紅、血壓升高維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉兩藥毒性增強(qiáng)【例題】在藥物分布方面，影響藥物相互作用的重要因素是A.藥物的分布容積

B.藥物的腎清除率

C.藥物的半衰期

D.藥物的受體結(jié)合量

E.藥物與血漿蛋白親和力的強(qiáng)弱

『正確答案』E（2）改變組織分布量

①改變組織血流量

去甲腎上腺素減少肝臟血流量，使利多卡因的代謝速度下降，血藥濃度增高；異丙腎上腺素增加肝血流量。

②改變組織結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)置換

奎尼丁將地高辛從骨骼肌的結(jié)合位點(diǎn)上置換下來(lái)，使地高辛的血藥濃度增高。3.代謝過(guò)程的藥物相互作用

影響藥物代謝的相互作用約占藥動(dòng)學(xué)相互作用的40%，是臨床意義最為重要的一類相互作用。

機(jī)制：肝藥酶誘導(dǎo)劑與肝藥酶抑制劑對(duì)其它藥物的影響——“提高意志、抵制誘惑”（1）酶誘導(dǎo)作用——使其它藥物活性代謝加快，藥效減弱?！暗种普T惑”酶誘導(dǎo)劑：二苯卡馬利【由酶誘導(dǎo)而引起的藥物相互作用的實(shí)例】目標(biāo)藥

（被滅了）酶誘導(dǎo)劑臨床后果口服抗凝藥苯巴比妥抗凝作用減弱，凝血酶原時(shí)間縮短多西環(huán)素苯巴比妥抗菌作用減弱口服避孕藥利福平、利福布汀、曲格列酮可引起意外懷孕或突破性出血環(huán)孢素苯妥英、卡馬西平環(huán)孢素濃度降低，導(dǎo)致移植物排斥糖皮質(zhì)激素苯妥英、利福平代謝增強(qiáng)可能導(dǎo)致治療失敗美沙酮苯妥英催促戒斷癥狀出現(xiàn)環(huán)磷酰胺苯巴比妥環(huán)磷酰胺為前體藥物，在體內(nèi)代謝為醛磷酰胺而作用，加速代謝可加強(qiáng)細(xì)胞毒性卡馬西平拉莫三嗪增加環(huán)氧化代謝物的濃度導(dǎo)致毒性對(duì)乙酰氨基酚長(zhǎng)期嗜酒低劑量時(shí)也產(chǎn)生肝毒性異煙肼利福平增加肼類中間產(chǎn)物的濃度，提高藥物性肝炎的發(fā)生率（2）酶抑制作用——使其它藥物代謝減慢，藥效增強(qiáng)?！疤岣咭庵尽奔t綠環(huán)抱夕陽(yáng)醉，異鄉(xiāng)煙米無(wú)滋味。【由酶抑制劑而引起藥物相互作用的例子】目標(biāo)藥

（被蓄積）酶抑制劑臨床后果雙香豆素類氯霉素代謝受阻，可引起出血茶堿環(huán)丙沙星、紅霉素茶堿代謝受阻，血藥濃度升高，出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至可致死麻黃堿、

間羥胺呋喃唑酮血藥濃度上升，血壓異常升高巰嘌呤、

硫唑嘌呤別嘌醇別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶，使巰嘌呤、硫唑嘌呤的代謝受阻，效應(yīng)增強(qiáng)，有危險(xiǎn)性他克莫司紅霉素、

克拉霉素、酮康唑蓄積中毒，表現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，心律失常、嚴(yán)重者導(dǎo)致甲苯磺丁脲氯霉素室顫和猝死雙香豆素類氯霉素低血糖休克【主要細(xì)胞色素P450的常見(jiàn)底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑】CYP酶底物誘導(dǎo)劑抑制劑1A2咖啡因、茶堿、丙米嗪、美西律、非那西丁奧美拉唑、蘭索拉唑、利福平、苯巴比妥、煙熏食物喹諾酮類、環(huán)苯貝特、氟伏沙明2A6香豆素地塞米松香豆素2B6環(huán)磷酰胺苯巴比妥2C8紫杉醇利福平磺胺苯吡唑2C9甲苯磺丁脲、苯妥英利福平、巴比妥類磺胺苯吡唑、氟康唑、苯妥英、華法林2C19S-美芬妥英、奧美拉唑利福平、

巴比妥類氟伏沙明、甲苯磺丁脲2D6氟西汀、普羅帕酮、美托洛爾、普萘洛爾、丙咪嗪異煙肼、乙醇氟西汀、帕羅西汀、去甲替林、奎尼丁2E1氯唑沙宗、乙醇、對(duì)乙酰氨基酚、氟烷異煙肼、乙醇紅霉素、環(huán)孢素、雙硫侖3A4環(huán)孢素、特非那定、硝苯地平、胺碘酮糖皮質(zhì)激素類、卡馬西平、利福平、苯妥英酮康唑、紅霉素、西咪替丁、西柚汁肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平）+“？藥物”（代謝加快）——應(yīng)適當(dāng)增加劑量；

“酶誘導(dǎo)劑：二苯卡馬利！”

肝藥酶抑制劑（咪唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氯霉素、異煙肼、環(huán)孢素、西咪替?。?“？藥物”（代謝減慢）——應(yīng)適當(dāng)減量“酶抑制劑：紅梅環(huán)抱夕陽(yáng)醉，異鄉(xiāng)煙米無(wú)滋味”【例題】下列哪一種藥是肝藥酶抑制劑

A.灰黃霉素

B.甲丙氨酯

C.卡馬西平

D.紅霉素

E.乙醇

『正確答案』D4.排泄過(guò)程的藥物相互作用

影響藥物腎排泄的相互作用主要表現(xiàn)在：

①改變尿液的pH值；

②干擾腎小管分泌；

③影響腎臟血流量；

①改變尿液的pH值；

機(jī)制：“酸酸堿堿促吸收、酸堿堿酸促排泄”

例如：苯巴比妥、水楊酸類中毒時(shí)，給予碳酸氫鈉堿化尿液使藥物解離度增大，重吸收減少，增加排泄。

【尿液酸堿性對(duì)藥物排泄的影響】尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性巴比妥類、呋喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素酸性嗎啡、哌替啶、抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹、奎尼丁、阿米替林②干擾腎小管分泌；

機(jī)制：“競(jìng)爭(zhēng)性抑制”

例如：

丙磺舒和青霉素競(jìng)爭(zhēng)腎小管上的酸性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，可延緩青霉素的排泄；

呋塞米和依他尼酸均能妨礙尿酸的排泄；

阿司匹林可減少甲氨蝶呤的排泄而加劇其毒性反應(yīng)?！疽恍┯赡I小管主動(dòng)分泌排泄的弱酸性和弱堿性藥物】弱酸性藥物弱堿性藥物乙酰唑胺甲氨蝶呤阿米洛利哌替啶阿司匹林青霉素多巴胺季胺類藥頭孢噻啶丙磺舒組胺奎寧呋塞米水楊酸阿的平妥拉蘇林吲哚美辛磺吡酮嗎啡氨苯蝶啶③影響腎臟血流量：

機(jī)制：能減少腎臟血流量的藥物可妨礙藥物的經(jīng)腎排泄。尤其在排泄腎提取率高（＞0.7）的藥物時(shí)受腎血流量的影響較大。干擾藥物腎排泄的藥物受影響藥物（A）干擾藥物結(jié)果青霉素類、頭孢菌素類丙磺舒

A的血藥濃度升高，某些藥物可出現(xiàn)毒性氨苯礬、萘啶酸PAS、吲哚美辛甲氨蝶呤水楊酸鹽及某些其他NSAIDA的血藥濃度升高可出現(xiàn)嚴(yán)重毒性格列本脲

保泰松

降糖作用加強(qiáng)并延長(zhǎng)醋酸已脲甲苯磺丁脲【例題】青霉素類與下列哪個(gè)藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎

A.保泰松

B.水楊酸類藥物

C.丙磺舒

D.格列本脲

E.吲哚美辛

『正確答案』C三、藥效學(xué)方面的相互作用

藥效學(xué)方面的藥物相互作用是指一種藥物增強(qiáng)或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)，而對(duì)藥物的血藥濃度和藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。

藥效相互作用的結(jié)果有兩種：協(xié)同or拮抗?！舅幬镄?yīng)的協(xié)同作用】相互作用的藥物相互作用的結(jié)果非甾體抗炎藥和華法林增加出血的風(fēng)險(xiǎn)氨基糖苷類和呋塞米增加耳、腎毒性氨基糖苷類和神經(jīng)肌肉阻斷劑增肌神經(jīng)肌肉阻斷作用氨基糖苷類和頭孢噻吩增加腎毒性利福平和異煙肼增加肝毒性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和保鉀利尿劑增加高血鉀的危險(xiǎn)β受體阻斷劑和鈣離子通道阻斷劑心動(dòng)過(guò)緩和停搏氯氮平和復(fù)方磺胺甲噁唑增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)抗高血壓藥和硝酸甘油增加降壓作用，甚至發(fā)生體位性低血壓乙醇和鎮(zhèn)靜催眠藥增加鎮(zhèn)靜作用【藥物拮抗相互作用】A藥B藥相互作用結(jié)果口服抗凝藥維生素K抗凝作用減弱甘珀酸螺內(nèi)酯甘珀酸的潰瘍愈合作用抵消降糖藥皮質(zhì)激素降糖作用被拆消氯丙嗪苯海索B藥可解除A藥的錐體外系反應(yīng)；兩藥的抗膽堿作用相加鎮(zhèn)靜藥咖啡因作用抵消藥物相互作用對(duì)藥效學(xué)的影響：

（1）作用相加或增加療效

（2）減少藥品不良反應(yīng)

（3）敏感化作用

（4）拮抗作用

（5）增加毒性或藥品不良反應(yīng)

①作用不同的靶位，產(chǎn)生協(xié)同作用。

②保護(hù)藥品免受破壞，從而增加療效。

③促進(jìn)吸收，增加療效。

④延緩或降低抗藥性，以增加療效。（1）作用相加或增加療效

①作用不同的靶位，產(chǎn)生協(xié)同作用

磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧芐啶（TMP）——協(xié)同抑菌或殺菌作用；

硫酸阿托品+膽堿酯酶復(fù)活劑（解磷定、氯磷定）——互補(bǔ)作用，可減少阿托品用量和不良反應(yīng)，提高治療有機(jī)磷中毒的療效。

普萘洛爾+美西律聯(lián)用——對(duì)室性早搏及室性心動(dòng)過(guò)速有協(xié)同作用，但聯(lián)用時(shí)應(yīng)酌減用量。

②保護(hù)藥品免受破壞，從而增加療效。

亞胺培南+西司他丁鈉——后者保護(hù)亞胺培南在腎臟中不受破壞，阻斷前者在腎臟的代謝，保證藥物的有效性。

β-內(nèi)酰胺類抗生素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑——如：阿莫西林+克拉維酸鉀、替卡西林+克拉維酸鉀、氨芐西林+舒巴坦、頭孢哌酮+舒巴坦——后者保護(hù)青霉素、頭孢菌素免受開(kāi)環(huán)破壞，抗菌活性增強(qiáng)。

左旋多巴+芐絲肼或卡比多巴——后者提高左旋多巴的血藥濃度，減少左旋多巴的用量，并降低外周性心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。③促進(jìn)吸收，增加療效。

鐵劑+維生素C——促進(jìn)鐵被人體吸收

④延緩或降低抗藥性，以增加療效。

抗瘧藥青蒿素+乙胺嘧啶、磺胺多辛——延緩抗藥性的產(chǎn)生。

β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類抗菌藥物+磷霉素——減少耐藥菌株的產(chǎn)生；

磷霉素使細(xì)菌的細(xì)胞壁受損變薄，通透性增加有利于其他藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，達(dá)到協(xié)同殺菌的作用。（2）減少藥品不良反應(yīng)

阿托品+嗎啡合用——可減輕嗎啡所引起的平滑肌痙攣而加強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。

普萘洛爾+硝酸酯類——抗心絞痛的協(xié)同作用，并抵消或減少各自的不良反應(yīng)。

普萘洛爾+硝苯地平聯(lián)用——可提高抗高血壓療效，并對(duì)勞力型和不穩(wěn)定型心絞痛有較好療效；

普萘洛爾+阿托品合用——可消除普萘洛爾所致的心動(dòng)過(guò)緩；普萘洛爾也可消除阿托品所致的心動(dòng)過(guò)速。

（3）敏感化作用

一種藥物可使組織或受體對(duì)另一種藥物的敏感性增強(qiáng)，即為敏感化現(xiàn)象。

排鉀利尿劑（氫氯噻嗪）+強(qiáng)心苷藥——使心臟對(duì)強(qiáng)心苷敏感化——容易發(fā)生心律失常。

利血平或胍乙啶+擬腎上腺素藥——擬腎上腺素藥的升壓作用增強(qiáng)。

（4）拮抗作用

甲苯磺丁脲+氫氯噻嗪類藥——降糖作用被拮抗；

阿片類藥（嗎啡）+嗎啡拮抗劑（納洛酮、納曲酮）——用于嗎啡中毒的解救。

新斯的明+筒箭毒堿——解救筒箭毒堿所造成的呼吸肌麻痹。

左旋多巴+維生素B6——維生素B6使左旋多巴進(jìn)入中樞的量減少，降低左旋多巴的療效。（5）增加毒性或藥品不良反應(yīng)

肝素鈣+阿司匹林、非甾體抗炎藥、右旋糖苷、雙嘧達(dá)莫合用——有增加出血的危險(xiǎn)。

氫溴酸山莨菪堿+哌替啶合用——增加毒性。

甲氧氯普胺+吩噻嗪類抗精神病藥合用——可加重錐體外系反應(yīng)。

氨基糖苷類抗生素+依他尼酸、呋塞米和萬(wàn)古霉素合用——增加耳毒性和腎毒性。配伍題

A.敏感化作用

B.拮抗作用

C.減少藥品不良反應(yīng)

D.增強(qiáng)療效

E.無(wú)關(guān)

1.甲苯磺丁脲的降糖作用被氫氯噻嗪降低

2.他巴唑坦抑制β-內(nèi)酰胺酶使頭孢噻肟免受破壞

3.磷霉素使細(xì)菌細(xì)胞壁變薄有利于阿莫西林進(jìn)入菌體

4.氫氯噻嗪與地高辛合用導(dǎo)致心律失常

『正確答案』B、D、D、A※通過(guò)影響電解質(zhì)平衡產(chǎn)生藥物相互作用的藥物：

排鉀性利尿劑：氫氯噻嗪、呋塞米，使體內(nèi)K+、Na+降低，與下列藥物合用時(shí)：

（1）氨基糖苷類：加重耳毒性；

（2）奎尼?。褐匚赵黾?，出現(xiàn)毒性；

（3）地高辛：毒性增強(qiáng)?！纠}】

下列藥物中不能與維生素B6合用的是

A.對(duì)氨基水楊酸

B.左旋多巴

C.甲苯磺丁脲

D.氨基糖苷類

E.硫酸亞鐵

『正確答案』B【例題】

氫氯噻嗪與氨基糖苷類抗生素配伍會(huì)造成不可逆性耳聾是因?yàn)?/p>

A.與內(nèi)耳的聽(tīng)覺(jué)靈敏性和內(nèi)耳淋巴液中鉀、鈉離子濃度有關(guān)

B.氨基糖苷類抗生素本身對(duì)耳蝸有毒性

C.與內(nèi)耳的聽(tīng)覺(jué)靈敏性和內(nèi)耳淋巴液中鉀、鈉離子濃度有關(guān)，由于電解質(zhì)失衡導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)靈敏性下降，再加上氨基糖苷類抗生素本身對(duì)耳蝸有毒性，而造成耳聾

D.氨基糖苷類抗生素對(duì)聽(tīng)神經(jīng)的毒性

E.氨基糖苷類抗生素的嚴(yán)重不良反應(yīng)增強(qiáng)

『正確答案』C臨床藥物治療學(xué)——特殊人群用藥一、妊娠期婦女用藥

二、哺乳期婦女用藥

三、新生兒用藥

四、兒童用藥

五、老年人用藥一、妊娠期婦女用藥妊娠婦女用藥（1）妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

（2）藥物通過(guò)胎盤(pán)的影響因素

（3）藥物對(duì)妊娠期不同階段胎兒的影響

（4）藥物妊娠毒性分級(jí)

（5）妊娠期用藥原則（一）妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

吸收：口服減慢吸入多

分布：血藥濃度會(huì)降低

結(jié)合：游離增加藥效強(qiáng)

代謝：廓清減慢易蓄積

排泄：側(cè)臥腎臟清除快

1.藥物的吸收

口服減慢，（胃酸少、胃腸運(yùn)動(dòng)慢→達(dá)峰推遲、生物利用低；早孕嘔吐）；

吸入多（心排出高，肺通氣大，肺容量加）?！纠}】妊娠期口服藥物吸收減慢的原因是

A.胃酸分泌增加

B.胃腸蠕動(dòng)增加

C.生物利用度下降

D.消化能力減弱

E.食物影響

『正確答案』C2.藥物的分布——藥物分布容積增加——血藥濃度會(huì)降低——易向胎兒擴(kuò)散

妊娠期孕婦血容量多，血液稀釋，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。

3.藥物的代謝——廓清減慢易蓄積

妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化；生物轉(zhuǎn)化能力下降，易產(chǎn)生藥物蓄積中毒；

妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；

妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過(guò)程加快，可能與妊娠期間胎盤(pán)分泌的孕酮的影響有關(guān)。

藥物的代謝部分，在我們教材中給出的結(jié)論就是不同藥物有不同效果。但是我們知道藥物代謝的主要器官是肝臟。而肝臟微粒體的細(xì)胞色素p-450酶系是肝臟藥物代謝的主要酶系統(tǒng)。那么在妊娠期肝臟酶系統(tǒng)功能發(fā)生變化，使肝臟對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化功能下降，容易產(chǎn)生藥物蓄積中毒。另外由于雌激素水平的增加，會(huì)使膽汁在肝臟中淤積，導(dǎo)致藥物從肝臟廓清減慢。

4.藥物的排泄——腎血流量增加、濾過(guò)率增加——排得快（側(cè)臥更快）

腎排出的藥物需加量：硫酸鎂、地高辛及碳酸鋰【例題】妊娠晚期藥物適當(dāng)?shù)慕o藥方式是

A.口服給藥

B.透皮給藥

C.靜脈給藥

D.肌肉給藥

E.皮下給藥

『正確答案』C（二）藥物通過(guò)胎盤(pán)的影響因素

胎盤(pán)屏障

胎盤(pán)內(nèi)有母體和胎兒兩套血液循環(huán)，兩者的血液在各自的封閉管道內(nèi)循環(huán)，互不相混，但可進(jìn)行物質(zhì)交換。轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用、膜孔或細(xì)胞裂隙通過(guò)。

影響因素：

胎盤(pán)——表面積、厚度、血流量；

藥物——①藥物的脂溶性：高脂溶性易過(guò)胎盤(pán)；

②藥物分子的大小：分子量?。?50～500）易過(guò)胎盤(pán)，大分子量的（1000以上）難通過(guò)；

③藥物的離解程度：離子化低易過(guò)胎盤(pán)；

④與蛋白的結(jié)合力：（蛋白）結(jié)合力差易過(guò)胎盤(pán)。（三）藥物對(duì)妊娠期不同階段胎兒的影響

妊娠早期（0～12周）

0～3周（18d左右）“全”或“無(wú)”→流產(chǎn)；

3～12周主要器官形成期→畸形；

妊娠中后期（13周～足月）

主要器官繼續(xù)生長(zhǎng)→發(fā)育遲緩；

神經(jīng)、生殖、牙齒→畸形。頭1、2周全或無(wú)，要么沒(méi)事要么流；

3w－3m易致畸！3w－5w最致畸！！

3個(gè)月后人形成，但是仍然有風(fēng)險(xiǎn)，

影響中樞和生殖，不用藥物是首選。

分娩期——藥物殘留

如產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛，不宜選用呼吸抑制作用強(qiáng)的鴉片及嗎啡類鎮(zhèn)痛藥，哌替啶是分娩鎮(zhèn)痛常用的藥物，因其鎮(zhèn)痛2～3小時(shí)達(dá)峰，持續(xù)4小時(shí)，故讓胎兒在用藥后1小時(shí)內(nèi)或4小時(shí)后娩出為好，讓出生時(shí)新生兒體內(nèi)的藥物處于低水平?！纠}】產(chǎn)前用藥對(duì)胎兒娩出后繼續(xù)作用，對(duì)胎兒危險(xiǎn)的原因是藥物

A.易化擴(kuò)散

B.簡(jiǎn)單擴(kuò)散

C.水溶性擴(kuò)散

D.未完全清除

E.肝腸循環(huán)

『正確答案』D（四）藥物妊娠毒性分級(jí)

美國(guó)FDA于1979年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五級(jí)。

A級(jí)：對(duì)孕婦安全；

B級(jí)：對(duì)孕婦相對(duì)安全；

C級(jí)：對(duì)孕婦權(quán)衡利弊后慎用；

D級(jí)：是在萬(wàn)不得已時(shí)才可使用；

X級(jí)：絕對(duì)禁止使用；

說(shuō)明：某些藥物其危害性，可因用量持續(xù)時(shí)間和在不同的妊娠期應(yīng)用各異，因此可以有兩個(gè)不同等級(jí)，在括號(hào)中加以注明。A級(jí)：在有對(duì)照組的早期妊娠婦女中未顯示對(duì)胎兒有危險(xiǎn)。（最安全）

如：各種水溶性維生素、正常劑量的脂溶性維生素A、D、左甲狀腺素鈉、葉酸、泛酸、氯化鉀等。

B級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未顯示對(duì)胎兒有危害，但缺乏人體實(shí)驗(yàn)證據(jù)；（相對(duì)安全）

如：青霉素、阿莫西林、美洛西林、氨芐西林舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、芐星青霉素；

頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢曲松鈉；

紅霉素；克林霉素；

美羅培南、多黏菌素B；

阿昔洛韋；

降糖藥阿卡波糖、二甲雙胍、門(mén)冬胰島素；

解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚；

消化系統(tǒng)用藥法莫替丁、雷尼替丁、泮托拉唑。C級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎兒有一定的致畸作用，但缺乏人類實(shí)驗(yàn)證據(jù)。（權(quán)衡：利＞弊后慎用）

如：阿米卡星、氯霉素、咪康唑、

萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、

氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星、利奈唑胺等抗菌藥物；

更昔洛韋、奧司他韋等抗病毒藥；

格列吡嗪、羅格列酮、吡格列酮、瑞格列奈等降糖藥；

奧美拉唑、多潘立酮等消化系統(tǒng)用藥；

氨氯地平、比索洛爾、美托洛爾等降壓藥均屬于此類。D級(jí)：對(duì)人類胎兒的危險(xiǎn)有肯定的證據(jù)，僅在對(duì)孕婦肯定有利時(shí)，方予應(yīng)用（如生命垂?；蚣膊?yán)重而無(wú)法應(yīng)用較安全的藥物或藥物無(wú)效）。

（萬(wàn)不得已才使用?。?/p>

如：伏立康唑、妥布霉素、鏈霉素、甲巰咪唑、纈沙坦氨氯地平片、卡馬西平屬于D級(jí)，

降壓藥卡托普利、依那普利；比索洛爾、美托洛爾在妊娠中晚期使用時(shí)亦屬此類。

X級(jí)：藥物對(duì)孕婦的應(yīng)用危險(xiǎn)明顯大于其益處。禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女。（絕對(duì)禁止使用）

如：降脂藥辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他?。?/p>

抗病毒藥利巴韋林；

激素類藥物米非司酮、炔諾酮、己烯雌酚、非那雄胺、戈舍瑞林；

以及沙利度胺、華法林、甲氨蝶呤、米索前列醇、前列腺素E1、碘甘油等均屬此類。（五）妊娠期用藥原則

單藥有效不聯(lián)合，小量有效不大量；

能用老藥不用新，早期不用C類藥；

選藥一定要安全，治療方案?jìng)€(gè)體化；

血藥濃度要監(jiān)測(cè)，療效不定不可用；

神經(jīng)垂體縮宮素，麥角胺類都不用；

抗菌治療要慎重，病人胎兒都要看；

氨基糖苷喹諾酮，各有風(fēng)險(xiǎn)不可用；

β內(nèi)酰胺可首選；厭氧感染甲硝唑。

1.有明確的用藥指征和適應(yīng)征

——既不能濫用，也不能有病不用。

2.可用可不用的藥物應(yīng)盡量不用或少用。

——妊娠頭3個(gè)月盡量不用藥物

3.確定孕周，合理用藥——及時(shí)停藥

4.能單用，不聯(lián)用；能用老藥，不用新藥；

5.當(dāng)兩種以上的藥物有相同或相似的療效時(shí)，選用對(duì)胎兒危害較小的藥物。

6.已肯定的致畸藥物禁止使用。

7.禁止在孕期用試驗(yàn)性用藥，包括妊娠試驗(yàn)用藥。下列關(guān)于藥物對(duì)孕婦的影響哪一項(xiàng)是錯(cuò)誤的

A.孕婦不應(yīng)過(guò)量服用含咖啡因的飲料

B.孕婦患有結(jié)核、糖尿病應(yīng)絕對(duì)避免藥物治療以防胎兒畸形

C.受精后半個(gè)月內(nèi)，幾乎見(jiàn)不到藥物的致畸作用

D.受精后3周至3個(gè)月接觸藥物，最易發(fā)生先天畸形

E.妊娠3個(gè)月至足月除神經(jīng)系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)外，其他器官一般不致畸

『正確答案』B二、哺乳期婦女用藥哺乳期婦女用藥（1）藥物的乳汁分泌

（2）哺乳期合理用藥原則（一）藥物的乳汁分泌

幾乎藥物都能通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入乳汁，只是濃度可有不同，但母乳中分布的藥量不會(huì)超過(guò)母體攝取量的1%～2%。

——分子小、脂溶性高，低蛋白結(jié)合率、弱堿性的藥物，易進(jìn)入乳汁；

如：華法林與蛋白結(jié)合牢固，不會(huì)進(jìn)入乳汁；

弱堿性藥物（如紅霉素）易于在乳汁中排泄，而弱酸性藥物（如青霉素）較難排泄。

地西泮脂溶性較強(qiáng)，可分布到乳汁中，哺乳期婦女應(yīng)避免使用。

盡量選用短效、單劑藥物

哺乳期禁用抗甲狀腺藥。

如：乳母患泌尿道感染時(shí)，不用磺胺藥，而用氨芐西林代替

服藥時(shí)間應(yīng)該在哺乳后30min至下一次哺乳前3～4h；

停止用藥后恢復(fù)哺乳的時(shí)間應(yīng)在5～6個(gè)半衰期后。（二）哺乳期用藥對(duì)策

1.選藥慎重，權(quán)衡利弊

盡量選用短效、單劑藥物

哺乳期禁用抗甲狀腺藥。

2.適時(shí)哺乳，防止蓄積

服藥時(shí)間應(yīng)該在哺乳后30min至下一次哺乳前3～4h；

3.非用不可，選好替代

如：乳母患泌尿道感染時(shí)，不用磺胺藥，而用氨芐西林代替

4.代替不行，人工哺育

5.特殊人群，加強(qiáng)指導(dǎo)

停止用藥后恢復(fù)哺乳的時(shí)間應(yīng)在5～6個(gè)半衰期后。哺乳期禁用或慎用藥物

抗生素：

氯霉素（可能抑制骨髓，引起拒食、嘔吐）

四環(huán)素類（影響骨骼、牙齒發(fā)育）

喹諾酮類（影響骨骼發(fā)育）

磺胺類（增加核黃疸的危險(xiǎn)）

異煙肼（引起維生素B6缺乏和神經(jīng)損害）

甲硝唑（危害中樞和造血系統(tǒng)）

可以利用藥物進(jìn)入乳汁來(lái)給乳兒喂藥。如用苯海拉明治療嬰兒皮膚過(guò)敏性疾患，可讓母親服用常用量（!"#"$%&），通過(guò)哺乳，乳兒可獲得需要量的藥物

抗病毒藥：多數(shù)抗病毒藥（包括金剛烷胺、利巴韋林等）

抗凝血藥：苯茚二酮（進(jìn)入乳汁較多）

阿片類：?jiǎn)岱?，美散痛，可待因?/p>

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：吲哚美辛（致嬰兒驚厥）

鋰鹽：碳酸鋰（引起中樞和心血管系統(tǒng)障礙）

抗甲狀腺藥：可引起甲狀腺功能低下、智力遲鈍等

降血糖藥：甲苯磺丁脲等（引起黃疸）

苯二氮（艸卓）類：地西泮（安定），氯氮平等（可在嬰兒體內(nèi)蓄積，引起過(guò)度鎮(zhèn)靜并成癮）

可以利用藥物進(jìn)入乳汁來(lái)給乳兒喂藥。如用苯海拉明治療嬰兒皮膚過(guò)敏性疾患，可讓母親服用常用量（!"#"$%&），通過(guò)哺乳，乳兒可獲得需要量的藥物

其他：

西咪替?。▽?dǎo)致胃酸分泌減少，中樞興奮）

溴化物（引起潮紅、衰弱）

麥角胺（引起嘔吐、腹瀉、驚厥）

煙酸（大量可致不安、休克）

水楊酸類（大量長(zhǎng)期服用可致代謝性酸血癥、潮紅）

抗腫瘤藥及抗代謝藥（抑制骨髓及多種器官正常發(fā)育）

可以利用藥物進(jìn)入乳汁來(lái)給乳兒喂藥。如用苯海拉明治療嬰兒皮膚過(guò)敏性疾患，可讓母親服用常用量（!"#"$%&），通過(guò)哺乳，乳兒可獲得需要量的藥物【例題】哺乳期用藥會(huì)抑制乳兒甲狀腺功能的藥物是

A.環(huán)磷酰胺

B.環(huán)孢素

C.柔紅霉素

D.甲氨蝶呤

E.丙硫氧嘧啶

『正確答案』E【例題】哺乳期會(huì)導(dǎo)致乳兒眼球震顫的是

A.可卡因

B.異煙肼

C.麥角胺

D.苯妥英

E.潑尼松

『正確答案』D【例題】哺乳期禁用的滴眼藥是

A.特步他林

B.可卡因

C.雌二醇

D.磺胺嘧啶銀

E.麻黃堿

『正確答案』D三、新生兒用藥新生兒用藥（1）新生兒藥動(dòng)學(xué)（2）藥物對(duì)新生兒的不良反應(yīng)（3）合理用藥原則（4）劑量計(jì)算（一）新生兒藥動(dòng)學(xué)

藥物的吸收

藥物的分布

藥物的代謝

藥物的排泄

（1）藥物的吸收

①藥物透皮吸收快

硼酸、碘酊、類固醇激素易中毒②口服劑量難估計(jì)

發(fā)育不完全，胃酸少，排空時(shí)間長(zhǎng)（6～8h），腸蠕動(dòng)不規(guī)則

③直腸給藥更方便

④危重患兒須靜脈

⑤不要肌肉或皮下

少、血流灌注不足、造成蓄積。（2）藥物的分布

①小兒體液比重大，排出慢

②血漿蛋白濃度低，結(jié)合差

③脂肪含量相對(duì)少，游離多

④血腦屏障不完善，核黃疸

（3）藥物的代謝——慢！

酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，半衰期長(zhǎng)，易蓄積中毒！

——應(yīng)按照血藥濃度監(jiān)測(cè)值調(diào)整用藥。（4）藥物的排泄——慢！

新生兒出生體重越低、日齡越少，清除能力約低，藥物半衰期越長(zhǎng)，容易發(fā)生蓄積中毒。

——應(yīng)小劑量，長(zhǎng)間隔給藥；

※新生兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)總結(jié)：

吸收——①藥物透皮吸收快

②口服劑量難估計(jì)

③直腸給藥更方便

④危重患兒須靜脈

⑤不要肌肉或皮下

分布——①小兒體液比重大，排出慢

②血漿蛋白濃度低，游離多

③脂肪含量相對(duì)少，濃度高

④血腦屏障不完善，核黃疸

代謝——慢

排泄——慢（二）藥物對(duì)新生兒的不良反應(yīng)

（1）對(duì)藥物有超敏反應(yīng)

（2）溶血、黃疸和核黃疸

（3）高鐵血紅蛋白血癥

（4）出血

（5）神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)

（6）灰嬰綜合征（1）對(duì)藥物有超敏反應(yīng)：

用嗎啡可引起呼吸抑制；常規(guī)劑量的洋地黃即可出現(xiàn)中毒；對(duì)酸、堿和水、電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)能力差，過(guò)量的水楊酸可致酸中毒；應(yīng)用氯丙嗪易誘發(fā)麻痹性腸梗阻；使用糖皮質(zhì)激素時(shí)間長(zhǎng)即可誘發(fā)胰腺炎。

（2）溶血、黃疸和核黃疸

磺胺藥，地西泮、阿司匹林和合成的維生素K等——可將已與血漿蛋白結(jié)合的膽紅素競(jìng)爭(zhēng)性置換出來(lái)，增加的游離型膽紅素可透過(guò)血腦屏障引起腦核黃疸，故出生一周內(nèi)的新生兒應(yīng)禁用上述藥物。

利福平，新生霉素——兩者均可使游離膽紅素增高。（3）高鐵血紅蛋白血癥

新生兒若服用具有氧化作用的藥物，有誘發(fā)高鐵血紅蛋白癥的可能，應(yīng)慎重。

如：對(duì)氨基水楊酸、氯丙嗪、非那西丁、長(zhǎng)效磺胺、亞甲藍(lán)、苯佐卡因、硝基化合物、硝酸鹽、次硝酸鉍、苯胺或氯苯胺化合物（經(jīng)皮吸收）等。

（4）出血

新生兒肝功能未完善，其凝血功能也不健全，故用藥稍不當(dāng)即可引起出血。

如：服用阿司匹林等非甾體抗炎藥、抗凝血藥等可引起消化道出血，甚至靜脈輸注高滲溶液均有可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血、出血性壞死性腸炎。（5）神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)

如：

嗎啡類對(duì)新生兒、嬰幼兒呼吸中樞的抑制作用特別明顯；

抗組胺藥、苯丙胺、氨茶堿、阿托品可致昏迷或驚厥；

皮質(zhì)激素易引起手足抽搐；

卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類藥物易致聽(tīng)神經(jīng)損害；

呋喃妥因不但引起前額疼痛而且可能引起多發(fā)性神經(jīng)根炎；

四環(huán)類、喹諾酮類致顱壓增高，囟門(mén)隆起。

（6）灰嬰綜合征：

新生兒因葡萄糖醛酸結(jié)合酶不足，服用氯霉素，發(fā)展為循環(huán)衰竭，全身呈灰色稱為“灰嬰綜合征”，其死亡率很高，如必須使用，其治療藥物范圍控制在10～25mg/L?！纠}】出生14天內(nèi)的新生兒對(duì)維生素K清除能力和半衰期變化是

A.清除降低，半衰期延長(zhǎng)

B.清除升高，半衰期縮短

C.清除降低，半衰期縮短

D.清除升高，半衰期延長(zhǎng)

E.清除能力與半衰期與成人相似

『正確答案』A【例題】氯霉素可導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)

A.高膽紅素血癥

B.高鐵血紅蛋白

C.腦炎

D.顱內(nèi)壓增加

E.灰嬰綜合癥

『正確答案』E【例題】新生兒葡萄糖醛酸酶活性不足，易引起

A.腹瀉

B.四環(huán)素牙

C.低膽紅素血癥

D.高鐵血紅蛋白

E.高膽紅素血癥

『正確答案』E以下所列藥物中，使用不當(dāng)可能導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)溶血的是

A.磺胺類藥

B.吲哚美辛

C.維生素C

D.苯妥英鈉

E.新生霉素

『正確答案』A（三）新生兒合理用藥原則

個(gè)體差異大、藥物安全及中毒范圍較窄，不良反應(yīng)發(fā)生率較兒童及成人高2～3倍。

新生兒宜按照不同日齡的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)整用藥劑量和給藥間隔。

◎禁用的抗生素：

四環(huán)素類、磺胺類（復(fù)方磺胺甲噁唑例外）、喹諾酮類；

耳毒性較大的氨基糖苷類；

新生霉素、硝基呋喃類、多黏菌素類、桿菌肽、乙胺丁醇等?！纠}】新生兒禁用的抗生素是

A.紅霉素

B.四環(huán)素類

C.青霉素

D.頭孢類

E.阿奇霉素

『正確答案』B新生兒禁用的藥物不包括下列哪種藥物

A.卡那霉素

B.水楊酸鈉

C.氯霉素

D.吲哚美辛

E.青霉素

『正確答案』E（四）劑量計(jì)算

1.計(jì)算藥物劑量的基本公式為：D＝△C×Vd

D為藥物劑量（mg/kg）；

△C為血漿藥物峰谷濃度差（mg/L）；

△C＝預(yù)期的藥物血液濃度-起初的藥物血濃度。首次劑量計(jì)算時(shí)，起初的藥物血濃度為0，以后的劑量計(jì)算，△C為本次劑量所預(yù)期的高峰血濃度（峰濃度）與首次劑量的低峰血濃度（谷濃度）之差；

Vd為分布容積（L/kg）。

2.負(fù)荷量和維持量的計(jì)算方法

（1）首次負(fù)荷量計(jì)算公式為

D＝C×Vd

C為預(yù)期達(dá)到的血藥濃度。

（2）維持量和輸注速度計(jì)算公式為：

K0＝K×CSS

K0為滴注速率[mg/（kg·min）]。

K為藥物消除速率常數(shù)（min-1）。

CSS為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（mg/L）。四、兒童用藥兒童用藥（1）兒童藥效學(xué)方面的改變（2）兒童藥動(dòng)學(xué)方面的改變（3）兒童用藥的一般原則（4）劑量計(jì)算方法（一）兒童藥效學(xué)方面的改變

（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)

特點(diǎn)：兒童期由于血腦屏障尚未發(fā)育完全，通透性大，導(dǎo)致某些藥物容易透過(guò)血腦屏障，這一特點(diǎn)有利有弊。

例如：利——腦炎、腦膜炎的治療；

弊——抗組胺藥、氨茶堿、阿托品等可致昏迷及驚厥；氨基糖苷類抗生素引起第8對(duì)腦神經(jīng)損傷；四環(huán)素、維生素A等可致嬰幼兒良性顱壓增高、囟門(mén)隆起等。

使用鎮(zhèn)靜劑時(shí)，年齡越小，耐受力越大，劑量可相對(duì)偏大。（2）內(nèi)分泌系統(tǒng)

特點(diǎn)：兒童期內(nèi)分泌系統(tǒng)不夠穩(wěn)定，許多激素和抗激素制劑會(huì)擾亂兒童內(nèi)分泌，導(dǎo)致甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、垂體等功能發(fā)生變化，影響生長(zhǎng)發(fā)育。

例如：糖皮質(zhì)激素可影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝，長(zhǎng)期服藥會(huì)導(dǎo)致發(fā)育遲緩、身材矮小、免疫力低下。

人參、蜂皇漿等中藥可影響垂體分泌；

促性腺激素的藥物可影響兒童性腺發(fā)育，導(dǎo)致兒童性早熟；

對(duì)氨基水楊酸、磺胺類可抑制甲狀腺激素合成，造成生長(zhǎng)發(fā)育障礙。

（3）血液系統(tǒng)

特點(diǎn)：兒童期骨髓造血功能較為活躍，但容易受到外界因素影響。

例如：兒童使用某些藥物可引起貧血、紅細(xì)胞增多、粒細(xì)胞減少、過(guò)敏性紫癜、再生障礙性貧血等不良反應(yīng)。如：氯霉素可引起再生障礙性貧血。（4）水鹽代謝

特點(diǎn)1：兒童期易致脫水與電解質(zhì)紊亂。

長(zhǎng)期禁食、嚴(yán)重嘔吐容易出現(xiàn)低血鉀、低鈉血癥；

腹瀉患兒容易出現(xiàn)脫水、酸中毒。

兒童不輕易使用瀉下藥、利尿藥。特點(diǎn)2：小兒鈣鹽代謝旺盛，易受藥物影響。

例如：

1.苯妥英鈉影響鈣鹽吸收，糖皮質(zhì)激素在影響鈣鹽吸收的同時(shí)，還影響骨骼鈣鹽代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、脫鈣，嚴(yán)重者發(fā)生骨折，影響生長(zhǎng)發(fā)育。

2.四環(huán)素與鈣鹽形成絡(luò)合物，伴隨鈣鹽沉積于牙齒及骨骼中，致使兒童牙齒黃染，影響骨質(zhì)發(fā)育。

（5）運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)

特點(diǎn)：兒童期骺軟骨處于不斷增生和不斷骨化的過(guò)程中；

例如：某些藥物如喹諾酮類抗菌藥物可引起關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹及軟骨損害，影響骨骼發(fā)育。（三）兒童藥動(dòng)學(xué)方面的改變變化原因吸收分布水溶性藥物血藥濃度低；

脂溶性藥物血藥濃度高。游離藥物濃度增高多種藥物可通過(guò)血腦屏障代謝代謝快，高于成人藥物代謝的主要酶系的活性已經(jīng)成熟，且肝臟的相對(duì)重量約為成人的2倍排泄經(jīng)腎臟的消除加快腎功能在6～12個(gè)月時(shí)就接近成人水平，在隨后的兒童期，腎功能超過(guò)成年人。（四）兒童合理用藥的一般原則

（1）明確診斷，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證

（2）注意給藥途徑和方法

（3）根據(jù)兒童的不同階段嚴(yán)格掌握用藥劑量

（4）密切觀察用藥反應(yīng)，防止產(chǎn)生不良反應(yīng)（2）注意給藥途徑和方法

①口服給藥

最方便、最安全、最經(jīng)濟(jì)的給藥途徑，但影響因素較多，劑量不如注射給藥準(zhǔn)確，特別是吞咽能力差的嬰幼兒受到一定限制。

幼兒用糖漿、水劑、沖劑等較合適；

年長(zhǎng)兒可用片劑或丸劑，服藥時(shí)要注意避免牛奶、果汁等食物的影響；

小嬰兒喂藥時(shí)最好將小兒抱起或頭略抬高，以免嗆咳時(shí)將藥吐出。

病情需要時(shí)可采用鼻飼給藥。②注射給藥

肌內(nèi)注射時(shí)藥物的吸收與局部血流量有關(guān)，要充分考慮注射部位的吸收狀況，避免局部結(jié)塊、壞死；

臨床上多選擇臀大肌外上方，但注射次數(shù)過(guò)多可能造成臀部肌肉損害，如：使用含苯甲醇為添加劑的溶媒會(huì)導(dǎo)致臀肌攣縮癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

靜脈注射常在病情危重?fù)尵葧r(shí)用，平時(shí)多采用靜脈滴注，控制給藥量和給藥速度。

在治療用藥時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，提倡使用序貫療法，及時(shí)改用口服劑型，以提高療效和減少藥品不良反應(yīng)。③透皮給藥

兒童皮膚吸收較好，透皮給藥方便且痛苦小。藥物劑型多為軟膏，也可用水劑、混懸劑等。

用藥時(shí)藥注意防止小兒用手抓摸藥物，誤入眼、口引起意外，不宜使用刺激性較大的品種。

④直腸給藥

藥物從直腸下部吸收，不經(jīng)過(guò)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，所用劑型有栓劑和灌腸劑。

臨床應(yīng)用較多的有退熱藥物制成的小兒退熱栓劑，灌腸法在小兒應(yīng)用較少，因藥液在腸腔不易保留。

⑤單劑量包裝避免一日或多次劑量一次誤服等。（五）兒童用藥劑量的計(jì)算方法

（1）根據(jù)兒童年齡計(jì)算

（2）根據(jù)兒童體重計(jì)算

（3）根據(jù)體表面積計(jì)算

（4）按成人劑量折算表計(jì)算

（1）根據(jù)兒童年齡計(jì)算

略

（2）根據(jù)兒童體重計(jì)算①已知兒童的每千克體重劑量

②不知兒童的每千克體重劑量

①已知兒童的每千克體重劑量

如：口服氨芐西林，劑量標(biāo)明為1日每千克體重20～80mg，分4次服用。

某兒童體重為15kg，即為：（20～80）×15＝300～1200mg，分成4次，即為一次75～300mg。

D＝每千克體重劑量×體重（kg）②不知兒童每千克體重劑量（成人劑量折算法）：

——“小大人”

近年來(lái)肥胖兒童比例增高，按傳統(tǒng)的按體重計(jì)算劑量的方法（成人劑量折算法），往往血藥濃度過(guò)高。（3）根據(jù)體表面積計(jì)算——最為合理

此種計(jì)算比較合理，但較為繁瑣，首先要計(jì)算兒童體表面積。

體表面積計(jì)算：①公式法：

②查表法：

①公式法：

如體重≤30kg：

體表面積（㎡）＝（體重×0.035）＋0.1

如體重＞30kg：

體表面積（㎡）＝（體重－30）×0.02＋1.05②查表法：

此表不適宜體重大于30kg的兒童。表4-5兒童體重與體表面積粗略折算表體重（kg）體表

面積（㎡）體重（kg）體表

面積（㎡）體重（kg）體表

面積（㎡）30.2180.42160.7040.2590.46180.7550.29100.49200.8060.33120.56250.9070.39140.62301.15對(duì)10歲以上（體重大于30kg）的兒童：

——每增加5kg體重，體表面積增加0.10㎡。

如：30kg＝1.15㎡，35kg＝1.25㎡，50kg＝1.55㎡。

——體重超過(guò)50kg時(shí)，則每增加10kg體重，體表面積增加0.10㎡。如：70kg＝1.73㎡按體表面積計(jì)算藥物劑量：

①若已知每平方米劑量，直接乘以個(gè)人的體表面積即可。

D＝每平方米劑量×體表面積（kg）

②若不知每平方米體表面積的劑量，可按下式計(jì)算：（4）按成人劑量折算表計(jì)算

按下列年齡折算比例表折算，總的趨勢(shì)是劑量偏小，然而較安全。表4-2-9小兒用藥劑量計(jì)算表年齡相當(dāng)成人劑量的比例初生～1個(gè)月1/18～1/141個(gè)月～6個(gè)月1/14～1/76個(gè)月～1歲1/7～1/51～2歲1/5～1/42～4歲1/4～1/34～6歲1/3～2/56～9歲2/5～1/29～14歲1/2～2/3下列關(guān)于小兒用藥的敘述哪項(xiàng)是錯(cuò)誤的

A.絕不能給睡熟、哭吵或掙扎的嬰兒喂藥，以免引起吸入性肺炎

B.嬰兒常用靜脈注射或靜脈點(diǎn)滴的方法給藥

C.不可將腸溶片或控釋片壓碎給藥

D.兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，新陳代謝旺盛，因此可長(zhǎng)期大量使用酸堿類藥物

E.雄激素的長(zhǎng)期應(yīng)用常使骨骼閉合過(guò)早，影響生長(zhǎng)和發(fā)育

『正確答案』D（六）兒童禁用的藥物藥物禁用范圍藥物禁用范圍四環(huán)素類8歲以下兒童嗎啡1歲以下幼兒氯霉素新生兒芬太尼2歲以下幼兒磺胺藥新生兒左旋多巴3歲以下幼兒去甲萬(wàn)古霉素新生兒硫噴妥鈉6個(gè)月以下幼兒呋喃妥因新生兒丙磺舒2歲以下幼兒氟喹諾酮類18歲以下兒童依他尼酸嬰兒氟哌啶醇嬰幼兒苯海拉明早產(chǎn)兒、新生兒羥嗪嬰兒酚酞嬰兒吲哚美辛14歲以下兒童甲氧氯普胺嬰幼兒地西泮6個(gè)月以下幼兒五、老年人用藥老年人用藥（1）老年人藥效學(xué)方面的改變

（2）老年人藥動(dòng)學(xué)方面的改變

（3）老年人用藥的一般原則（一）老年人的藥效學(xué)特點(diǎn)

1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的敏感性增高

——鎮(zhèn)靜藥的劑量應(yīng)偏低（與兒童相反）

2.對(duì)利尿藥、抗高血壓藥的敏感性增高

——易致體位性低血壓

3.對(duì)抗凝血藥的敏感性增高

——易致出血并發(fā)癥

4.對(duì)β受體激動(dòng)劑與阻斷劑的敏感性降低——作用鈍化

5.用藥依從性差而影響藥效①老年人對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物敏感性增高

包括鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、抗精神病藥、抗抑郁藥等，特別是在缺氧或發(fā)熱時(shí)更為明顯。

老年人用該類藥物一般從小劑量開(kāi)始，根據(jù)耐受性及效果逐漸滴定至治療劑量。

②一些藥物易誘發(fā)老年人產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

如：喹諾酮類、碳青霉烯類及利尿劑等，使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，尤其對(duì)于高齡、脫水、感染、高熱等的老年人，更應(yīng)密切關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

③老年人心血管系統(tǒng)與維持水電解質(zhì)平衡的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定功能減弱，導(dǎo)致——血壓調(diào)節(jié)功能變差，易發(fā)生體位性低血壓。

如：一些血管擴(kuò)張劑、α受體阻滯劑、抗抑郁藥等更可能會(huì)誘發(fā)或加重體位性低血壓，在使用這類藥物時(shí)應(yīng)告知老年人體位變化時(shí)需緩慢，防止跌倒、骨折等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

④老年人對(duì)肝素及口服抗凝藥非常敏感，易發(fā)生出血并發(fā)癥。

其原因主要包括：

老年人肝臟合成凝血因子的能力下降；

飲食中維生素K含量不足或維生素K腸道吸收障礙引起維生素K相對(duì)缺乏；

血管病理性改變，包括血管壁變性，血管彈性降低導(dǎo)致止血反應(yīng)發(fā)生障礙；

老年人因慢病同時(shí)服用多種藥物，很多藥物會(huì)增強(qiáng)華法林的抗凝效果，如阿司匹林、胺碘酮、他汀類藥物、抗抑郁藥、廣譜抗生素、銀杏葉提取物等。（二）老年人的藥動(dòng)學(xué)方面的改變

1.吸收——對(duì)于按主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收的藥物吸收減少，如：VB1、VB6、VB12、VC、鐵劑、鈣劑等。

老年人膽汁分泌缺乏，故脂溶性維生素的吸收也相應(yīng)下降。

2.分布——水溶性藥物分布容積減少，脂溶性藥物分布容積增大（與兒童相反，老人“水少脂多”）。

白蛋白的降低或合用其他蛋白結(jié)合率較高的藥物都會(huì)使游離華法林濃度增高，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。3.代謝——慢