藥用高分子材料詳解演示文稿

藥用高分子材料詳解演示文稿1當(dāng)前1頁，總共171頁。（優(yōu)選）藥用高分子材料2當(dāng)前2頁，總共171頁。

近一個多世紀(jì)以來，通過有機(jī)合成的方法獲得了大量的低分子藥物，為推動全球醫(yī)療事業(yè)起了巨大的作用，在醫(yī)學(xué)史上有著不可磨滅的貢獻(xiàn)。但是，低分子藥物卻同時存在著很大的副作用。此外，低分子藥物在生物體內(nèi)新陳代謝速度快，半衰期短，易排泄，因而在發(fā)病期間要頻繁進(jìn)藥。過高的藥劑濃度常常帶來過敏、急性中毒和其他副作用。另一方面，低分子藥物對進(jìn)入體內(nèi)指定的部位也缺乏選擇性，這也是使進(jìn)藥劑量增多、療效較低的原因之一。3當(dāng)前3頁，總共171頁。

在這種背景下，藥用高分子的研究受到了人們的重視。高分子藥物具有低毒、高效、緩釋和長效等特點(diǎn)。與生物體的相容性好，停留時間長。還可通過單體的選擇和共聚組分的變化，調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，達(dá)到提高藥物的活性、降低毒性和副作用的目的。進(jìn)入人體后，可有效地到達(dá)癥患部位。4當(dāng)前4頁，總共171頁。

合成高分子藥物的出現(xiàn)，不僅改進(jìn)了某些傳統(tǒng)藥物的不足之外，而且大大豐富了藥物的品種，為攻克那些嚴(yán)重威脅人類健康的疾病提供了新的手段。因此以合成高分子藥物取代或補(bǔ)充傳統(tǒng)的低分子藥物，已成為藥物學(xué)發(fā)展的重要方向之一。5當(dāng)前5頁，總共171頁。二、藥用高分子的類型和基本性能（一）藥用高分子的定義和類型藥用高分子的定義至今還不甚明確。在不少專著中，將藥用高分子按其應(yīng)用目的不同分為藥用輔助材料和高分子藥物兩類。藥用輔助材料是指在藥劑制品加工時所用的和為改善藥物使用性能而采用的高分子材料，例如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、糖包衣、膠囊殼等。

6當(dāng)前6頁，總共171頁。

藥用輔助材料本身并不具有藥理作用，只是在藥品的制造和使用中起從屬或輔助的作用。因此這類高分子從嚴(yán)格意義上講不屬于功能高分子，但顯然屬于特種高分子的范疇。而高分子藥物則不同，它依靠連接在聚合物分子鏈上的藥理活性基團(tuán)或高分子本身的藥理作用，進(jìn)入人體后，能與肌體組織發(fā)生生理反應(yīng)，從而產(chǎn)生醫(yī)療效果或預(yù)防性效果。7當(dāng)前7頁，總共171頁。

除了上述兩類藥用高分子材料外，近年來還逐漸形成了介于這二者之間的一類處于過渡態(tài)的高分子化合物。這類材料雖然本身染不具有藥理作用，但由于它的使用和存在卻延長了藥物的效用，為藥物的長效化、低毒化提供幫助。例如用于藥物控制釋放的高分子材料。

8當(dāng)前8頁，總共171頁。（二）高分子藥物

一些水溶性高分子材料本身具有藥理作用，可直接作藥物使用，這就是高分子藥物。

按分子結(jié)構(gòu)和制劑的形式，高分子藥物可分為三大類：(a)高分子化的低分子藥物這類高分子藥物亦稱高分子載體藥物，其藥效部分是低分子藥物，以某種化學(xué)方式連接在高分子鏈上。9當(dāng)前9頁，總共171頁。(b)本身具有藥理活性的高分子藥物這類藥物只有整個高分子鏈才顯示出醫(yī)藥活性，它們相應(yīng)的低分子模型化合物一般并無藥理作用。(c)物理包埋的低分子藥物這類藥物中，起藥理活性作用的是低分子藥物，它們以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通過高分子材料逐漸釋放。典型代表為藥物微膠囊。10當(dāng)前10頁，總共171頁。（三）藥用高分子應(yīng)具備的基本性能由于藥用高分子的使用對象是生物體，通過口服或注射等方式進(jìn)入消化系統(tǒng)、血液或體液循環(huán)系統(tǒng)，因此必須具備一些基本的特性。對高分子藥物的要求包括：(1)高分子藥物本身以及它們的分解產(chǎn)物都應(yīng)是無毒的，不會引起炎癥和組織變異反應(yīng)，沒有致癌性；(2)進(jìn)入血液系統(tǒng)的藥物，不會引起血栓；11當(dāng)前11頁，總共171頁。(3)具有水溶性或親水性，能在生物體內(nèi)水解下有藥理活性的基團(tuán)。(4)能有效地到達(dá)病灶處，并在病灶處積累，保持一定濃度。(5)對于口服的藥劑，聚合物主鏈應(yīng)不會水解，以便高分子殘骸能通過排泄系統(tǒng)被排出體外。如果藥物是導(dǎo)入循環(huán)系統(tǒng)的，為避免其在體內(nèi)積累，聚合物主鏈必須是易分解的，才能排出人體或被人體所吸收。12當(dāng)前12頁，總共171頁。6.8.2高分子化藥物一、低分子藥物高分子化的優(yōu)點(diǎn)低分子藥物分子中常含有氨基、羧基、羥基、酯基等活性基團(tuán)。它們是與高分子化合物結(jié)合的極好反應(yīng)點(diǎn)。低分子藥物與高分子化合物結(jié)合后，起醫(yī)療作用的仍然是低分子活性基團(tuán)，高分子僅起了骨架或載體的作用。但越來越多的事實(shí)表明，高子骨架并不是惰性的，它們對藥理基團(tuán)有著一定的活化和促進(jìn)作用。13當(dāng)前13頁，總共171頁。

高分子載體藥物進(jìn)入人體后，藥理作用通過體液或生物酶的作用發(fā)揮出來。高分子載體藥物有以下優(yōu)點(diǎn)：能控制藥物緩慢釋放，使代謝減速、排泄減少、藥性持久、療效提高；載體能把藥物有選擇地輸送到體內(nèi)確定部位，并能識別變異細(xì)胞；穩(wěn)定性好；釋放后的載體高分子是無毒的，不會在體內(nèi)長時間積累，可排出體外或水解后被人體吸收，因此副作用小。14當(dāng)前14頁，總共171頁。二、低分子藥物與高分子的結(jié)合方式高分子載體藥物Ringsclorf模型。15當(dāng)前15頁，總共171頁。從圖中可見，高分子載體藥物中應(yīng)包含四類基團(tuán)：藥理活性基團(tuán)、連接基團(tuán)、輸送用基團(tuán)和使整個高分子能溶解的基團(tuán)。連接基團(tuán)的作用是使低分子藥物與聚合物主鏈形成穩(wěn)定的或暫時的結(jié)合，而在體液和酶的作用下通過水解、離子交換或酶促反應(yīng)可使藥物基團(tuán)重新斷裂下來。輸送用基團(tuán)是一些與生物體某些性質(zhì)有關(guān)的基團(tuán)，如磺酰胺基團(tuán)與酸堿性有密切依賴關(guān)系，通過它可將藥物分子有選擇地輸送到特定的組織細(xì)胞中。16當(dāng)前16頁，總共171頁。

可溶性基團(tuán)，如羧酸鹽、季銨鹽、磷酸鹽等的引入可提高整個分子的親水性，使之水溶。在某些場合下，亦可適當(dāng)引入烴類親油性基團(tuán)，以調(diào)節(jié)溶解性。上述四類基團(tuán)可通過共聚反應(yīng)、嵌段反應(yīng)、接枝反應(yīng)以及高分子化合物反應(yīng)等方法結(jié)合到聚合物主鏈上。17當(dāng)前17頁，總共171頁。高分子載體藥物除了林斯道夫模型外，四類基團(tuán)還可以其他方式組合，得到分子型態(tài)各異的模型。例如藥理活性基團(tuán)位于主鏈中的主鏈型和位于分子兩端的端基型等，它們通常是通過縮聚反應(yīng)和活性聚合反應(yīng)獲得的（見下圖）。18當(dāng)前18頁，總共171頁。端基型和主鏈型高分子載體藥物模型

19當(dāng)前19頁，總共171頁。三、高分子載體藥物的研究和應(yīng)用

藥用高分子的研究工作是從高分子載體藥物的研究開始的。第一個高分子載體藥物是1962年研究成功的將青毒素與聚乙烯胺結(jié)合的產(chǎn)物。至今已研制成功許多品種，目前在臨床中實(shí)際應(yīng)用的藥用高分子大多屬于此類。20當(dāng)前20頁，總共171頁。

碘酒曾經(jīng)是一種最常用的外用殺菌劑，消毒效果很好。但是由于它的刺激性和毒性較大，近年來日益受到人們的冷落。如果將碘與聚乙烯吡咯烷酮結(jié)合，可形成水溶性的絡(luò)合物。這種絡(luò)合物在藥理上與碘酒有同樣的殺菌作用。由于絡(luò)合物中碘的釋放速度緩慢，因此刺激性小，安全性高，可用于皮膚，口腔和其他部位的消毒。21當(dāng)前21頁，總共171頁。

青霉素是一種抗多種病菌的廣譜抗菌素，應(yīng)用十分普遍。它具有易吸收，見效快的特點(diǎn)，但也有排泄快的缺點(diǎn)。利用青霉素結(jié)構(gòu)中的羧基、氨基與高分子載體反應(yīng)，可得到療效長的高分子青霉素。例如將青霉素與乙烯醇—乙烯胺共聚物以酰胺鍵相結(jié)合，得到水溶性的藥物高分子。這種高分子青霉素在人體內(nèi)停留時間比低分子青霉素長30～40倍。22當(dāng)前22頁，總共171頁。乙烯醇—乙烯胺共聚物載體青霉素23當(dāng)前23頁，總共171頁。

以乙烯基吡咯烷酮—乙烯胺共聚物或乙烯基吡咯烷酮—丙烯酸共聚物作骨架，也得到水溶性高分子青霉素，并具有更好的穩(wěn)定性和藥物長效性。而且聚乙烯吡咯烷酮本身可作血液增量劑，與生物體相容性良好。24當(dāng)前24頁，總共171頁。乙烯基吡咯烷酮—乙烯胺共聚物載體青霉素25當(dāng)前25頁，總共171頁。乙烯基吡咯烷酮—丙烯酸共聚物載體青霉素26當(dāng)前26頁，總共171頁。

利用分子中羧基和胺基的縮聚反應(yīng)，可制得藥理活性基團(tuán)位于主鏈的聚青霉素。27當(dāng)前27頁，總共171頁。

此外，青霉素在一定條件下還可發(fā)生開環(huán)聚合：

這種聚合物的分子量一般只能達(dá)到1000～3000，其水解后的結(jié)構(gòu)與原來青霉素結(jié)構(gòu)不同，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明仍有良好的抗菌作用，且比低分子青毒素有更好的持久性。28當(dāng)前28頁，總共171頁。維生素是人體生長和代謝所必須的微量有機(jī)物，但所需量很小。按理說，人們每天食用的蔬菜、水果、谷物中的維生素已足夠維持肌體活動的需要。但實(shí)際上，維生素并不易被人體吸收，其中大部分在進(jìn)入人體后又被排泄掉了，浪費(fèi)很大。已經(jīng)研制了多種維生素與高分子化合物結(jié)合的產(chǎn)物，藥效大大提高。例如VB1中的羥基能順利地與聚丙烯酸中的羧基結(jié)合。29當(dāng)前29頁，總共171頁。30當(dāng)前30頁，總共171頁。

利用半胱氨酸型聚合物中的SH基使VB1開環(huán)加成，可得到與上述高分子VB1不同結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，但藥效基本不變。31當(dāng)前31頁，總共171頁。

同樣，VC（抗壞血酸）中羥基與聚合物中的羧基以酯的形式結(jié)合，也可得到含VC的聚合物。32當(dāng)前32頁，總共171頁。低分子抗癌藥常常伴有惡心、脫發(fā)、全身不適等不良反應(yīng)。如將這些藥物與高分子結(jié)合，可定向地將藥物輸送到病灶處，為變異細(xì)胞所吸收，不會在全身循環(huán)過久，從而避免了毒性作用。

在低分子抗癌藥中，有很大部分是核酸堿類化合物?，F(xiàn)已將核酸堿類抗癌藥大分子化。這些核酸堿類聚合物具有DNA或RNA的某些性質(zhì)，可以被腫瘤細(xì)胞所吸收，制止腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，起到抗癌作用。33當(dāng)前33頁，總共171頁。用以制備核酸堿類聚合物的單體主要是尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物，例如烷硫基嘌呤的烯烴衍生物，5—氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。

乙烯基尿嘧啶是最簡單的尿嘧啶單體，能在引發(fā)作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那樣彼此間通過氫鍵締合形成高分子絡(luò)合物，有良好的抗腫瘤作用。34當(dāng)前34頁，總共171頁。

用甲基富馬酰氯與5—氟尿嘧啶（5—Fu）反應(yīng)得到單體，均聚物和共聚物都具有抗腫瘤活性。35當(dāng)前35頁，總共171頁。

從以上例子可見，許多低分子藥物在高分子化后仍能保持其原來的藥效。在某些情況下，高分子骨架還有活化和促進(jìn)藥理活性的作用。但必須注意到，相反的情況也同樣存在。在有些情況下，低分子藥物高分子化后，藥效隨高分子化而降低，甚至消失。例如，著名的抗癌藥DL—對（二氯乙基）氨基苯丙氨酸在變成聚酰胺型聚合物后，完全失去藥效。36當(dāng)前36頁，總共171頁。37當(dāng)前37頁，總共171頁。

將低分子藥物高分子化是克服低分子藥物的缺點(diǎn)、提高藥物療效的一種有效方法。存在的問題有兩方面：一是可利用的高分子骨架有限，主要限于聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纖維素衍生物等有活性基團(tuán)的聚合物。二是結(jié)構(gòu)因素對藥理作用的影響尚不清楚，缺乏詳盡的理論指導(dǎo)，造成很多藥物高分子化后失去藥理作用。因此，在低分子藥物高分子化方面，還有許多工作要做。38當(dāng)前38頁，總共171頁。6.8.3藥理活性高分子藥物一、藥理活性高分子藥物的特點(diǎn)

藥理活性高分子藥物是真正意義上的高分子藥物。它們本身具有與人體生理組織作用的物理、化學(xué)性質(zhì)，從而能克服肌體的功能障得，治愈人體組織的病變，促進(jìn)人體的康復(fù)和預(yù)防人體的疾病等。39當(dāng)前39頁，總共171頁。

實(shí)際上，高分子藥物的應(yīng)用已有悠久的歷史，如激素、酶制劑、肝素、葡萄糖、驢皮膠等都是著名的天然藥理活性高分子。人工合成的藥理活性高分子的研究、開發(fā)和應(yīng)用的歷史不長，對許多高分子藥物的藥理作用也尚不十分清楚。但是，由于生物體本身就是由高分子化合物構(gòu)成的，因此人們相信，作為藥物的高分子化合物，應(yīng)該有可能比低分子藥物更易為生物體所接受。40當(dāng)前40頁，總共171頁。

目前，藥理活性高分子藥物的研究工作主要從下面三個方面展開：(1)對已經(jīng)用于臨床的高分子藥物，努力搞清其藥理作用。(2)根據(jù)已有低分子藥物的功能，設(shè)計既保留功能、又克服副作用的高分子藥物。(3)開發(fā)新功能的藥理活性高分子藥物。近年來，合成藥理活性高分子藥物的研究工作進(jìn)展很快，已有相當(dāng)數(shù)量的品種進(jìn)人商品市場。41當(dāng)前41頁，總共171頁。二、藥理活性高分子藥物的研究和應(yīng)用

低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面張力，物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有很好的消泡作用，故廣泛用作工業(yè)消泡劑。由于它無毒，在人體內(nèi)不會引起生理反應(yīng)，故亦被用作醫(yī)用消泡劑，用于急性肺水腫和腸胃脹氣的治療，國內(nèi)外都有應(yīng)用。42當(dāng)前42頁，總共171頁。

聚乙烯N—氧吡啶能溶于水中。注射其水溶液或吸入其噴霧劑，對于治療因大量吸入含游離二氧化硅粉塵所引起的急性和慢性矽肺病有較好效果，并有較好的預(yù)防效果。研究表明，只有當(dāng)聚乙烯N—氧吡啶的分子量大于3萬時才有較好的藥理活性，其低聚物以及其低分子模型化合物異丙基N—氧吡啶卻完全沒有藥理活性。43當(dāng)前43頁，總共171頁。

這可能是由于高分子量的聚乙烯N—氧吡啶更容易吸附在進(jìn)入人體的二氧化硅粉塵上，避免了二氧化硅與細(xì)胞成分的直接接觸，從而起到治療和預(yù)防矽肺病的作用。44當(dāng)前44頁，總共171頁。

不少聚氨基酸具有良好的抗菌活性，但其相應(yīng)的低分子氨基酸卻并無藥理活性。例如2.5μg/ml的聚L—賴氨酸可以抑制E.Coli菌（大腸桿菌），但L—賴氨酸卻無此藥理活性，賴氨酸的二聚體的濃度要高至聚L—賴氨酸的180倍才顯示出相同的效果。對S.Aureus菌（金黃色葡萄球菌）的抑制能力基本上也遵循此規(guī)律。45當(dāng)前45頁，總共171頁。聚賴氨酸的抗菌活性名稱有效投藥量/(μg/ml)E.Coli菌（大腸桿菌）S.Aureus菌（金黃色葡萄球菌）L—賴氨酸——二聚L—賴氨酸450—聚L—賴氨酸2.51聚DL—賴氨酸53DL—鳥氨酸——聚DL—鳥氨酸105DL—精氨酸——聚DL—精氨酸10546當(dāng)前46頁，總共171頁。

肝素是生物體中的—種多糖類化合物，分子結(jié)構(gòu)中含有—SO3-，—COO-，及—NHSO3-等功能基團(tuán)。它與血液有良好的相容性，具有優(yōu)異的抗凝血性能。模擬它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，人工合成的含有這三種功能基團(tuán)的共聚物，同樣具有很好的抗凝血性能。但對主鏈結(jié)構(gòu)、三種功能基團(tuán)的比例等因素的影響作用，還有待于進(jìn)一步探討。47當(dāng)前47頁，總共171頁。48當(dāng)前48頁，總共171頁。在生物體內(nèi)，存在一種承擔(dān)防御作用的蛋白質(zhì)——干擾素。誘發(fā)生物體的干擾素，要比單純使用外來藥物更能抵抗疾病的產(chǎn)生和發(fā)展。天然的多糖類化合物對激發(fā)干擾素有良好作用。合成的陰離子聚合物是一類能誘發(fā)產(chǎn)生干擾素、激發(fā)產(chǎn)生廣普免疫活性的重要物質(zhì)，具有免疫、抗病毒、抗腫瘤的作用。在陰離子聚合物中，最引人注目的是由二乙烯基醚與順丁烯二酸酐共聚所得的吡喃共聚物。49當(dāng)前49頁，總共171頁。50當(dāng)前50頁，總共171頁。

吡喃共聚物是一種干擾素誘發(fā)劑，相對分子質(zhì)量17000～450000，具有廣泛的生物活性。它能直接抑制多種病毒的繁殖，有持續(xù)的抗腫瘤活性，可用于治療白血病、肉瘤，泡狀口腔炎癥、腦炎等。它還有良好的抗血凝性，有促進(jìn)肝中钚的排除的功能。它的抗腫瘤活性與它能活化巨噬細(xì)胞有關(guān)。吡喃共聚物的毒性比其他許多陰離子聚合物低得多，但用于臨床試驗(yàn)仍然偏高，因此，作為抗癌藥物，仍有許多研究工作要做。51當(dāng)前51頁，總共171頁。

順丁烯二酸酐與其它單體合成的各種共聚物的藥理活性差別很大，如順丁烯二酸酐與苯乙烯的共聚物完全無吡喃共聚物的功能。分子量的影響也很大，如上述吡喃共聚物當(dāng)相對分子質(zhì)量低于5萬時，藥理活性消失。吡喃共聚物誘發(fā)干擾素的活性不如天然的多糖類化合物，但長效性和持續(xù)性則好得多。

52當(dāng)前52頁，總共171頁。6.8.4藥物控制釋放機(jī)制與動力學(xué)

概念：藥物控制釋放就是將天然的或合成的高分子化合物作為藥物的載體或介質(zhì)制成一定的劑型，控制藥物在人體內(nèi)的釋放速度，使藥物按設(shè)計的劑量，在要求的時間范圍內(nèi)以一定的速度在體內(nèi)緩慢釋放，以達(dá)到治療某種疾病的目的。

53當(dāng)前53頁，總共171頁。聚合物控制的藥物釋放是一種新型的給藥途徑，這種體系能夠保持血液中藥物的有效濃度在一個相當(dāng)穩(wěn)定水平。傳統(tǒng)的給藥方式(口服或注射)往往使血液中藥物濃度大幅波動，即有時超過治療指數(shù)而帶來毒副作用，有時未達(dá)到有效治療范圍而失去療效。54當(dāng)前54頁，總共171頁。血液中藥物濃度隨時間的變化.(A)傳統(tǒng)的連續(xù)多次給藥方式；(B)藥物控制釋放給藥方式.55當(dāng)前55頁，總共171頁。與常規(guī)給藥方式相比，藥物控制釋放優(yōu)點(diǎn)：提高藥物利用率、安全性、有效性；減少給藥頻率；藥物被定位釋放到病區(qū)部位，提高療效而減少劑量研制費(fèi)用大大低于新藥合成與篩選。56當(dāng)前56頁，總共171頁。一、物理過程控制藥物釋放包括，擴(kuò)散作用：由藥物分子在聚合物相內(nèi)的擴(kuò)散作用.滲透作用：溶劑對聚合物材料的滲透作用57當(dāng)前57頁，總共171頁。擴(kuò)散作用控制是最基本的釋放機(jī)制，它有微膠囊和載體包容兩種劑型.擴(kuò)散作用控制的藥物釋放體系.(a)貯庫體系；(b)基體體系58當(dāng)前58頁，總共171頁。在貯庫型體系中，藥物被聚合物膜包埋，通過在聚合物中的擴(kuò)散釋放到環(huán)境中，在該型中，高分子材料通常被制成平面膜、球型膜、圓筒膜等形式，藥物位于其中隨時間變化成緩慢釋放。M:膜，R:藥物貯庫59當(dāng)前59頁，總共171頁。J——藥物的摩爾遷移；Dp——藥物在膜相中的擴(kuò)散系數(shù)c——藥物的濃度z——藥物在膜相中所處的位置。藥物由內(nèi)核經(jīng)聚合物膜擴(kuò)散出來，其速率受到聚合物膜控制，動力學(xué)上符合Fickian擴(kuò)散定律：60當(dāng)前60頁，總共171頁。Kp/s——藥物在聚合物膜與藥芯介質(zhì)之間的分配系數(shù)；c——藥物在藥芯和接收相之間的濃度差；A——膜面積；lp——平面膜厚度；r0——筒狀(或球狀)膜的外半徑；ri——內(nèi)半徑。對于平面膜、筒狀膜和球狀膜等幾何形狀，藥物通過量Mi與時間t的關(guān)系分別為：平面膜筒狀膜球形膜61當(dāng)前61頁，總共171頁。一般地當(dāng)藥物控制體系置于接收介質(zhì)中時，需要一定時間才能達(dá)到穩(wěn)定釋放，存在滯后效應(yīng)或爆發(fā)效應(yīng).貯庫式裝置藥物釋放速率與時間的關(guān)系62當(dāng)前62頁，總共171頁。載體包容體系中，藥物溶解于或分散于聚合物中。藥物在聚合物中溶解性和擴(kuò)散行為是釋放速率的控制因素。由于藥物的濃度隨時間延長而降低，以及藥物從內(nèi)部到表面的擴(kuò)散距離隨時間而增加，因此釋放速率將隨時間而降低。63當(dāng)前63頁，總共171頁。對于溶解的藥物體系，即藥物是溶于無孔高分子基質(zhì)中，藥物的擴(kuò)散速率方程為：64當(dāng)前64頁，總共171頁。對于平面、柱狀、球狀的載體包容體系藥物釋放速率方程分別為：——完全釋放的藥物總置；——時間t時藥物釋放z——平面膜厚度；r——柱狀體或球狀體的半徑。平面球狀柱狀65當(dāng)前65頁，總共171頁。如果藥物均勻分散在基質(zhì)中，藥物從基質(zhì)釋放到環(huán)境中的方式可能隨擴(kuò)散的分配機(jī)制的變化而變化，例如藥物可以利用基質(zhì)中的微通道釋放，也可以利用藥物先溶解而出現(xiàn)的微通道進(jìn)行輸送。假設(shè)：(1)藥物的總濃度(M)大于其在基質(zhì)中的溶解度(cs)；(2)固體藥物首先由體系表層進(jìn)行溶解，表層藥物完全溶解后，下層的藥物又開始溶解釋放，則66當(dāng)前66頁，總共171頁。其穩(wěn)態(tài)的釋放速率為t時刻的藥物釋放量為Higuchi方程67當(dāng)前67頁，總共171頁。另一方面，分散的藥物還可能經(jīng)過藥物相溶解后留下的空穴和孔道擴(kuò)散出來，在此情況下，藥物的包容量和幾何形狀對釋放動力學(xué)都有明顯的影響。綜合上述兩種因素，載體包容體系在適當(dāng)?shù)呐浞郊凹庸こ尚蜅l件下可獲得假零級釋放。68當(dāng)前68頁，總共171頁。一般來說，藥物的擴(kuò)散系數(shù)隨藥物相對分子質(zhì)量增大而減小，隨聚合物的柔順性增大而增大。對于確定的藥物，選擇適當(dāng)?shù)木酆衔锊牧鲜侵陵P(guān)重要的，藥物在各種聚合物相內(nèi)的擴(kuò)散系數(shù)與藥物相對分子質(zhì)量的關(guān)系

69當(dāng)前69頁，總共171頁。滲透作用控制：滲透作用控制是通過水對聚合物材料的滲透作用來控制藥物的釋放速率。簡單滲透泵由帶孔的半透膜包覆的藥芯構(gòu)成，藥芯由固態(tài)的水溶性藥物組成，半透膜由聚合物制成(類似于上述的微膠囊體系)。70當(dāng)前70頁，總共171頁。

當(dāng)釋放體系置于接收介質(zhì)中時，水則通過半透膜滲透進(jìn)入藥芯，產(chǎn)生滲透壓，將藥物從小孔擠出。藥物釋放量與進(jìn)入膜內(nèi)的水的體積相關(guān)，釋放速率則由膜的性質(zhì)和藥芯的滲透活性所決定。只要內(nèi)部含有固體藥物，穿過膜的滲透壓維持恒定，就能獲得恒速釋放。，即能獲得恒速釋放。滲透作用控制的藥物釋放裝置71當(dāng)前71頁，總共171頁。另一種由滲透作用控制的體系利用聚合物基質(zhì)的溶脹性質(zhì)。藥物與聚合物以溶解或分散形式組成密實(shí)的藥丸或微球(類似于上述的載體包容體系)。所用的聚合物為水凝膠。溶脹作用控制的藥物釋放機(jī)制72當(dāng)前72頁，總共171頁。此體系需要能溶脹，但不能溶解的玻璃態(tài)聚合物。常用半結(jié)晶或輕度交聯(lián)的聚合物，如甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、EVA共聚物、交聯(lián)PVA等水凝膠。釋放速率主要與溶脹過程有關(guān)，其中水凝膠的親水性與交聯(lián)密度是兩個重要的參數(shù)、通過調(diào)節(jié)可以獲得恒速釋放。73當(dāng)前73頁，總共171頁。二、化學(xué)過程控制化學(xué)過程控制有兩種形式：①可生物降解性聚合基質(zhì)體系，其中藥物溶解或分散于聚合物中；②聚合物—藥物結(jié)合體系，藥物分子以共價鍵連接在聚合物的主鏈或側(cè)鏈上。

74當(dāng)前74頁，總共171頁。(1)聚合物基質(zhì)體系在聚合物基質(zhì)體系中，如果采用的基質(zhì)材料是可以在體內(nèi)降解的生物降解材料，藥物的釋放速率不僅受到擴(kuò)散速率的影響，而且還會受到降解速率的影響。在均相降解過程中，藥物的釋放通過擴(kuò)散和浸蝕同時進(jìn)行。在降解過程藥物的擴(kuò)散系數(shù)隨時間的延長而增大：75當(dāng)前75頁，總共171頁。這種情況下，藥物在基質(zhì)體系中通過擴(kuò)散進(jìn)行釋放的速率為：擴(kuò)散和生物降解過程如能保持合適的同步性，活性劑（藥物）的釋放速率可以達(dá)到零級。76當(dāng)前76頁，總共171頁。對于非均相降解機(jī)制，降解作用僅發(fā)生在聚合物基質(zhì)的表面(表面溶蝕)，由外表逐漸向內(nèi)部發(fā)展，只是已發(fā)生降解的部位藥物才能擴(kuò)散出來。當(dāng)藥物在基質(zhì)內(nèi)的擴(kuò)散作用可忽略時，藥物釋放速率受溶蝕過程控制，可恒速釋放藥物。但當(dāng)藥物的擴(kuò)散作用不能忽略時，釋放動力學(xué)介于零級和一級之間。77當(dāng)前77頁，總共171頁。(2)聚合物—藥物結(jié)合體系在聚合物—藥物結(jié)合體系中，藥物分子以共價鍵連接在聚合物的主鏈或側(cè)基上，只有通過敏感化學(xué)鍵的水解或酶解作用，釋放出自由的活性藥物。78當(dāng)前78頁，總共171頁。敏感化學(xué)鍵的水解或酶解速率是釋藥的控制步驟，另外，水滲透進(jìn)入載體內(nèi)部以及已斷裂的藥物擴(kuò)散出來都會影響藥物的釋放速率。對于側(cè)鏈結(jié)合方式、藥物往往通過間隔基與聚合物主鏈相連，斷裂點(diǎn)包括藥物與間隔基之間的化學(xué)鍵以及間隔基與主鏈之間的化學(xué)鍵，因此，引入間隔基可為控制釋放速率提供有效的方法。79當(dāng)前79頁，總共171頁。在聚合物—藥物結(jié)合體系中，靶向性高分子藥物是其中最引入注目的，它把活性藥物連接在對特定病區(qū)具有識別功能的分子上(如抗體)，將藥物帶入病區(qū)再釋放出來，達(dá)到特殊的治療效果。這是理想的靶向性高分子藥物的模型(Ringsclorf模型),集活性藥物、靶向性基團(tuán)和調(diào)節(jié)溶解性的鏈段于一體。適用于組織靶向性、細(xì)胞靶向性和亞細(xì)胞靶向性抗腫瘤高分子藥物。80當(dāng)前80頁，總共171頁。三、體外調(diào)節(jié)控制體外調(diào)節(jié)控制是利用一些物理手段如磁場、超聲波或電場來加強(qiáng)或調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，即脈沖釋藥體系。磁場控制體系中，藥物和磁性粉末均勻地分散在聚合物基質(zhì)中，藥物按通常的擴(kuò)散機(jī)制釋放出來。當(dāng)外加一個振蕩磁場時，則大大地加快釋放速率。超聲波被用來加強(qiáng)藥物從聚合物基質(zhì)中釋放的速率。電場控制對于透皮給藥體系具有良好的促進(jìn)作用，離子化的聚合物在外加電場的作用下加快釋藥速率，組成脈沖釋放體系。81當(dāng)前81頁，總共171頁。四、自動調(diào)節(jié)控制自動調(diào)節(jié)控制是藥物釋放體系根據(jù)體內(nèi)由疾病引起的某些生理變化而作出相應(yīng)的反應(yīng)來調(diào)節(jié)藥物釋放速率。如：糖尿病患者的血糖濃度經(jīng)常變化，使用胰島素治療時，要求藥物釋放體系能隨葡萄糖濃度增大而加快胰島素的釋放速率。82當(dāng)前82頁，總共171頁。體系一：自動調(diào)節(jié)體系是使聚合物膜的通透性與葡萄糖濃度相關(guān)聯(lián)。這種體系由多孔膜包覆飽和胰島素溶液組成，該膜由PHEMA水凝膠組成，其中還含有側(cè)鏈氨基和固定化葡萄糖氧化酶。當(dāng)葡萄糖擴(kuò)散進(jìn)入水凝膠相內(nèi)，被酶催化氧化成葡萄糖酸，降低了膜內(nèi)的pH值，導(dǎo)致氨基質(zhì)子化，增加水凝膠的通透性，釋放胰島素的速率加快。83當(dāng)前83頁，總共171頁。體系二：Ito等將葡萄糖脫氫酶(GDH)、尼克酰胺(NAD)、黃素腺嘌呤二核甘酸(FAD)先后固定于丙烯酸接枝的PMMA膜上，然后以二硫鍵將胰島素連接在膜上。當(dāng)葡萄糖濃度高時，在GDH作用下氧化脫氫，產(chǎn)生的電子經(jīng)NAD和FAD傳遞至二硫鍵，使二硫鍵還原而斷裂，釋放出游離的胰島素。84當(dāng)前84頁，總共171頁。體系三：Kim等利用刀豆球蛋白A對葡萄糖及其類似物（糖基胰島素）的競爭性結(jié)合作用，制成對葡萄糖濃度敏感的胰島素釋放體系。85當(dāng)前85頁，總共171頁。自動調(diào)節(jié)控制或智能藥物釋放體系的獨(dú)特功能已引起人們的極大興趣。目前研究得較多的是pH敏感性、溫度敏感性、離子強(qiáng)度敏感性聚合物及其釋放性能。86當(dāng)前86頁，總共171頁。藥物控制釋放方法與給藥途徑的關(guān)系:87當(dāng)前87頁，總共171頁。6.8.5用于控制釋放的高分子材料一、藥用生物降解材料（一）材料降解的基本形式均相降解（本體降解）非均相降解（表面降解）88當(dāng)前88頁，總共171頁。外形保持不變，結(jié)構(gòu)逐漸變松分子量和力學(xué)性能下降在先，質(zhì)量損失滯后表層分子量和質(zhì)量同時下降降解速率不隨時間變化89當(dāng)前89頁，總共171頁。不同初始分子量樣品的聚D,L-乳酸膜invivo失重情況本體降解通常有一個誘導(dǎo)期。在誘導(dǎo)期內(nèi)，聚合物基質(zhì)降解是逐漸的，幾乎沒有失重。當(dāng)聚合物分子量達(dá)到某一臨界值時，失重相對加快。溶蝕開始前的誘導(dǎo)時間強(qiáng)烈依賴著樣品的初始分子量。

90當(dāng)前90頁，總共171頁。BulkErosion

SurfaceErosion

91當(dāng)前91頁，總共171頁。92當(dāng)前92頁，總共171頁。（二）降解類型與化學(xué)結(jié)構(gòu)降解可分為體外降解與體內(nèi)降解兩類。影響體外降解因素很多，如熱、紫外線、輻射、大氣、微生物、水、電等。從理論上講，所有高分子材料都會老化、降解，只是時間長短不同而已。體內(nèi)材料降解的主要影響因素是水與酶(包括PH影響)。93當(dāng)前93頁，總共171頁。依據(jù)材料中不穩(wěn)定鍵的所處位置不同，可將其降解聚合物的藥物傳遞分為五種類型。以A為活性劑（藥物分子）；X為可水解的不穩(wěn)定基團(tuán)，如酯鍵等；R為疏水基不穩(wěn)定鍵是主鏈骨架的一部分，鍵斷裂時產(chǎn)生小分子，可溶性聚合物片斷。此時，包埋的藥物A得到釋放。94當(dāng)前94頁，總共171頁。不穩(wěn)定鍵為支鏈并連有疏水基因R，鍵斷裂釋出疏水基團(tuán)，導(dǎo)致聚合物溶解與藥物釋放。95當(dāng)前95頁，總共171頁。聚合物存在交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，不穩(wěn)定鍵斷裂，釋放出藥物A與可溶性聚合物碎片，它的大小取決于交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中可水解鍵的密度。96當(dāng)前96頁，總共171頁。藥物基閉直接連于聚合物的主鏈或支鏈，藥物基因既可以以高分子的形式發(fā)揮作用，也可以通過某些鍵的斷裂釋放藥物分子而達(dá)到治療目的，這兩種類型也即為高分子藥物97當(dāng)前97頁，總共171頁。無論哪一種類型，藥物的釋放速率都與化學(xué)鍵的斷裂難易程度有關(guān)，而高分子的水解與結(jié)構(gòu)有關(guān)．如：雜鏈要比碳鏈聚合物水解速率快；另外支鏈?zhǔn)杷鶊F(tuán)較大，疏水性強(qiáng)的聚合物、吸收水性能差，也不易在主鏈發(fā)生水解。98當(dāng)前98頁，總共171頁。此外，高分子的分子量及其分布、分子的聚集形態(tài)對降解也影響較大。一般地，聚合物結(jié)晶度高的聚合物水解較慢。

體液因素對于聚合物降解影響很大，因?yàn)槿梭w不同組織，成分不同，同一種材料在人體內(nèi)不同位置，降解快慢也不同。腸溶片、結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等就是根據(jù)這一原理來設(shè)計的。99當(dāng)前99頁，總共171頁。（三）生物降解控緩釋系統(tǒng)裝置的類型根據(jù)控緩釋制劑的釋藥原理，控釋系統(tǒng)大致可分為以下四種類型：1．降解型控釋整體系統(tǒng)（共混體系）該系統(tǒng)材料的降解屬非均相降機(jī)制，系統(tǒng)中包埋的藥物基本上不遷移，直至周圍的基質(zhì)完全降解為止，藥物由外往里，逐步釋放。100當(dāng)前100頁，總共171頁。2.擴(kuò)散型控釋整體系統(tǒng)（共混體系）該系統(tǒng)材料由本體降解的聚合物組成，藥物在聚合物降解前或降解過程中通過基質(zhì)的孔隙或通道往外擴(kuò)散，釋放藥物。101當(dāng)前101頁，總共171頁。3．?dāng)U散型控釋貯庫系統(tǒng)

該系統(tǒng)裝置是本體降解聚合物膜材料包裹藥物，藥物以擴(kuò)散形式釋放，膠囊只有當(dāng)藥物擴(kuò)散完成后才降解。102當(dāng)前102頁，總共171頁。4．溶蝕聚劑系統(tǒng)該系統(tǒng)中，藥物通過不穩(wěn)定化學(xué)鍵共價連于生物可降解的材料基質(zhì)上，隨著不穩(wěn)定鍵的斷裂，藥物不斷釋放,同時基質(zhì)也降解。103當(dāng)前103頁，總共171頁。（四）生物降解控緩釋系統(tǒng)藥物釋放影響因素藥物從生物降解控緩釋系統(tǒng)中釋放受許多因素影響，情況很復(fù)雜。主要的影響因素有

劑型、載體種類與性質(zhì)、藥／載比、藥物在介質(zhì)中溶解度、藥物與載體材料的相容性等。上述的許多因素涉及到藥劑學(xué)問題，這里只討論與載體性質(zhì)有關(guān)的幾個因素：104當(dāng)前104頁，總共171頁。A．聚合物分子量的影響通常情況下，聚合物分子量升高，釋藥速率下降，但這并不一定存在線性關(guān)系，有時在某一分子量范圍內(nèi)沒有太大影響。

例：磺胺嘧啶/聚乳酸釋藥系統(tǒng)105當(dāng)前105頁，總共171頁。B.不同種類載體對同種藥物釋放速率的影響同種藥物在不同載體中釋藥速率不同，與聚合物的結(jié)構(gòu)與性能有關(guān)，如與Tg、Tm、結(jié)晶度、藥物的相容性、藥物和載體的相互作用等有關(guān)。另外，不同的可降解聚合物，降解過程中，基質(zhì)空隙大小與類型也各不相同。對于一般無空隙聚合物，鏈間的空間大小與結(jié)構(gòu)也不相同。106當(dāng)前106頁，總共171頁。C．藥／載比對釋放速率的影響藥物與聚合物比例是影響藥物釋放的一個因素。例：地西泮(DZP)/聚羥基丁酸酯(PHB)微球釋放系統(tǒng)，隨著藥／載比增加，釋藥速率也增加。107當(dāng)前107頁，總共171頁。D．聚合物交聯(lián)度的影響對于以不穩(wěn)定交聯(lián)鍵水解為基礎(chǔ)的生物降解型水凝膠控釋系統(tǒng)而言，交聯(lián)度對體系釋藥性能影響很大。一般交聯(lián)度高時釋藥慢，交聯(lián)度低時釋藥快，因?yàn)楦呓宦?lián)度使水凝膠吸水膨脹慢，基質(zhì)降解也慢，故釋藥也減慢。108當(dāng)前108頁，總共171頁。（五）幾種常見的藥用降解材料生物可降解材料按材料來源可分為兩類：天然高分子材料，如蛋白類、多糖類；合成降解材料，如聚酯類、聚氨基酸類材料等，這些材料的特點(diǎn)是在高聚物鏈中都含有可被水或酶分子作用的不穩(wěn)定的鍵。109當(dāng)前109頁，總共171頁。常見的藥用生物降解材料：PLA,PLGA,PCL,PHA,聚氨基酸，聚原酸酯，聚酸酐，聚磷腈等.PHA110當(dāng)前110頁，總共171頁。二、藥用水凝膠材料（一）水凝膠的結(jié)構(gòu)與特性水凝膠是一些高分子吸收大量水分形成的溶脹交聯(lián)狀態(tài)的半固體物，交聯(lián)方式為離子鍵、共價鍵及次價力，如范德華力和氫鍵等。

當(dāng)前111頁，總共171頁。水凝膠是是最常見也是最為重要的一種。絕大多數(shù)的生物、植物內(nèi)存在的天然凝膠以及許多合成高分子凝膠均屬于水凝膠。水凝膠可以吸收超出自重達(dá)幾百倍的水，故又大量地使用在衛(wèi)生材料中。112當(dāng)前112頁，總共171頁。1．線性高分子水凝膠結(jié)構(gòu)一般線型的高分子材料在有限量的溶劑或不良溶劑中，只發(fā)生有限溶脹，即材料吸收的溶劑量不再增加而達(dá)到平衡，形成包含有溶劑分子的兩相狀態(tài)，即高分子凝膠。此時，分子鏈處于較伸展?fàn)顟B(tài)，但分子間的相互作用仍很強(qiáng)，類似網(wǎng)狀交聯(lián)高分子的特征。溶劑分子被固定在網(wǎng)格中，使凝膠有一定強(qiáng)度、彈性或可塑性等。113當(dāng)前113頁，總共171頁。

這種物理交聯(lián)主要依賴于分子間的范德華引力，當(dāng)外界條件如溫度、溶劑量等發(fā)生變化時，鏈間空間增大，鏈段作用力變小，以致于物理交聯(lián)破壞，凝膠分子完全分散到溶劑中，形成溶液或溶膠，如果外界條件產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)、它們又可能回到凝膠狀態(tài)。如：明膠在水中加熱溶解，冷卻后又回復(fù)到凝膠狀態(tài)。114當(dāng)前114頁，總共171頁。有些高分子材料，在接觸溶劑時，材料外層首先迅速溶脹與溶解，并形成高粘度的凝膠層，阻滯溶劑分子進(jìn)一步擴(kuò)散入材料的內(nèi)部，造成材料內(nèi)部不溶脹．如：聚乙烯醇與羧甲基纖維素鈉等水溶性高分子材料，必須先用冷水分散與潤濕，再加熱溶解。115當(dāng)前115頁，總共171頁。線性高分子材料的凝膠具有彈性和粘性，但強(qiáng)度一般較低．它們可因加熱或加入電解質(zhì)等而發(fā)生脫水收縮形成干膠。藥劑學(xué)中?？刂埔欢撍俣龋谱髂z囊與膜片，如明膠膠囊與聚乙烯醇膜劑等。116當(dāng)前116頁，總共171頁。2．交聯(lián)水凝膠的結(jié)構(gòu)

如果線性高分子用某種交聯(lián)劑交聯(lián)（如PVA凝膠中加入硼砂），水凝膠單體通過加入交聯(lián)劑或輻照技術(shù)，產(chǎn)生交聯(lián)，這種交聯(lián)一般通過共價鍵或離子鍵交聯(lián)，形成比較穩(wěn)定的水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這種凝膠稱為不溶性水凝膠．這種水凝膠吸收水分有個極限量，且只溶脹而不溶解(不包含溶蝕型水凝膠在內(nèi))。117當(dāng)前117頁，總共171頁。在交聯(lián)型水凝膠中，水分子的不同物理狀態(tài)：結(jié)合水：水分子以氫鍵形式牢固地與高分子中大量親水極性基團(tuán)結(jié)合，結(jié)合水幾乎不引起材料體積的變化；界面水：水分子以范德華力等微弱相互作用力繞高分子非極性基團(tuán)排列；游離水：水分子僅僅分布在高分子鏈間網(wǎng)絡(luò)中，自由擴(kuò)散不受高分子的影響，這部分水分子對材料溶脹體積起主要作用。118當(dāng)前118頁，總共171頁。一般高分子交聯(lián)度越高，其吸水性能越低。水凝膠中結(jié)合水的數(shù)量主要取決于大分子鏈中極性基團(tuán)的數(shù)量。對于含有可電離的基團(tuán)(如-NH2,-COOH等)的水凝膠，吸水量還與水性介質(zhì)中pH等因素直接相關(guān)。119當(dāng)前119頁，總共171頁。3.藥用水凝腔的特性:親水性：親水基-OH、-COOH、-CONH2、-CONH-存在、使水凝膠在生理溫度、體內(nèi)pH及離子強(qiáng)度下可吸水膨脹10％-98％。

生物相容性：整個材料具備了一種流體的性質(zhì)，這種與機(jī)體組織形態(tài)相似、柔軟、潤滑的表面提供了與組織表面親和的環(huán)境多效能：可控制藥物釋放，并具有生物降解性、生物粘附作用。有些水凝膠材料還具有pH敏感性、溫度敏感性等性能。120當(dāng)前120頁，總共171頁。

多用途：可被制成傳統(tǒng)劑型，如片劑、膠囊劑、軟膏；多種新型給藥系統(tǒng)，如胃漂浮給藥制劑、生物粘附制劑、脈沖給藥制劑、藥物自調(diào)給藥體系等。高效性水凝膠制劑具有良好的緩釋、控釋效果，可有效延長藥物在體內(nèi)的吸收，提高藥物利用度，而且可以降低副作用。121當(dāng)前121頁，總共171頁。（二）水凝膠材料按水凝膠骨架形成結(jié)構(gòu)分類：線性高分于水凝膠、交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)型高分子水凝膠。前者具有溶脹—溶解特征，并具有可逆性，后者只有有限度的溶脹，而不溶解。按水凝膠中分子鏈的降解性分類：溶蝕型水凝膠、不溶型水凝膠。前者交聯(lián)鍵或分子鏈?zhǔn)怯刹环€(wěn)定鍵形成，在特殊介質(zhì)環(huán)境中可降解成“碎片”，具有不可逆性，后者由穩(wěn)定的交聯(lián)鍵形成，不可降解。122當(dāng)前122頁，總共171頁。按水凝膠材料來源分類：天然材料：如果膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、瓊脂、明膠等；合成材料：乙烯類，PVA、PVP、PHEMA、丙烯酸及其酯類、聚丙烯酰胺類(PAAm)；其他類型：聚乙二醇(PEG)。改性材料：如淀粉及其衍生物、纖維素衍生物、甲基纖維素、羥乙基纖維素、殼聚糖等

123當(dāng)前123頁，總共171頁。按材料在藥劑學(xué)中作用分類：

骨架材料：如天然果膠、海藻酸鹽、瓊脂；纖維素的衍生物；多糖類的葡聚糖、殼聚糖，以及合成乙烯基聚合物，如聚乙烯醇、丙烯酸酯等；包衣材料：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、淀粉等；緩釋控釋材料：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、聚丙烯酸酯以及天然多糖類大分子材料；生物粘附材料：明膠、海藻酸鹽、聚乙烯醇等；埋植劑：聚丙烯酰胺、聚氧乙烯、殼聚糖、纖維素衍生物等124當(dāng)前124頁，總共171頁。三、離子聚合物離子聚合物是一類在酸性或堿性介質(zhì)中可產(chǎn)生解離，形成帶正電荷或負(fù)電荷的高分子材料。類似于無機(jī)溶液中的電解質(zhì)，故又稱為“聚電解質(zhì)”(Polyelectrolyte)，是聚合物的電解質(zhì).它與無機(jī)電解質(zhì)不同之處在于它是一個分子量很大的大分子,不僅具有一般電解質(zhì)的電性特點(diǎn)，同時還有聚合物大分子的許多其他特點(diǎn)。125當(dāng)前125頁，總共171頁。離子聚合物在藥學(xué)控釋領(lǐng)域的應(yīng)用：刺激響應(yīng)藥物控釋藥樹脂制劑細(xì)胞免疫隔離移植多肽蛋白質(zhì)藥物的控緩釋基因治療及人造疫苗等126當(dāng)前126頁，總共171頁。（一）聚電解質(zhì)復(fù)合物1.聚電解質(zhì)復(fù)臺物形成的釋藥系統(tǒng)天然的離子聚合物，如海藻酸鈉、殼聚糖、人體與動物中肝素、透明質(zhì)酸、明膠等。人工合成的一些離子聚合物，如聚丙烯酸、聚環(huán)乙亞胺、聚賴氨酸、聚乙烯胺、聚磷腈等。127當(dāng)前127頁，總共171頁。近幾年來，人們發(fā)現(xiàn)將陽離子聚合物、陰離子聚合物、兩性大分子組合起來的聚電解質(zhì)復(fù)合物，在控緩釋藥物劑型、免疫隔離細(xì)胞移植、多肽蛋白給藥系統(tǒng)及基因治療方面可得到很好的應(yīng)用，下面分別介紹它們的應(yīng)用機(jī)制。128當(dāng)前128頁，總共171頁。（1）聚電解質(zhì)復(fù)合物釋藥系統(tǒng)

當(dāng)陽離子聚合物（聚陽離子）、陰離子聚合物（聚陰離子）與模型藥物混合時，由于靜電作用，聚陽離子與聚陰離子通過鹽鍵形成更大分子量的聚電解質(zhì)復(fù)合物，將模藥包埋其中，藥物被隨機(jī)包埋在聚電解質(zhì)復(fù)合物鏈中，如聚丙烯酸／聚環(huán)乙亞胺聚電解質(zhì)復(fù)合膜就是一例。129當(dāng)前129頁，總共171頁。聚電解質(zhì)復(fù)合物包埋模型D.藥物；Rc.聚陽離子；Ra.聚陰離子130當(dāng)前130頁，總共171頁。（2）聚離子與小分子離子形成聚電解質(zhì)復(fù)合網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)當(dāng)聚陽離子或聚陰離子分別與無機(jī)酸根或無機(jī)金屬陽離子相互作用時，小分子離子通過“egg-box”機(jī)制使聚陽離聚集，凝膠化。此時，藥物被包埋在網(wǎng)絡(luò)之中，如果被小分子離子交聯(lián)后的聚離子表面再復(fù)合一層帶相反電荷的聚離子，則可形成包裹型的微膠囊。131當(dāng)前131頁，總共171頁。如海藻酸鈉聚陰離子用鈣離子交聯(lián)，聚離子中羧酸根一方面可通過鈣離子交聯(lián)，剩余的羧酸根，還可以與其他聚陽離子如聚乙烯胺或聚賴氨酸等形成聚陰離子-聚陽離子復(fù)合物，藥物被包裹在內(nèi)層聚陰離子鏈中，外層由聚陽離子所包裹。132當(dāng)前132頁，總共171頁。133當(dāng)前133頁，總共171頁。鈣離子交聯(lián)后的聚陰離子與聚陽離子形成復(fù)合物D.藥物；Pc.聚陽離子；Pa.聚陰離子134當(dāng)前134頁，總共171頁。由于小分子離子與聚陰(陽)離子復(fù)合物受外界(環(huán)境)影響，性能上易產(chǎn)生難以預(yù)測的復(fù)雜變化，如膜穩(wěn)定受pH、離子強(qiáng)度、某些離子存在等因素影響。采用雙層聚電解質(zhì)膜包囊方法可以克服上述缺點(diǎn)。即在鈣離子交聯(lián)的海藻酸鈉微球外層，再用聚陽離子通過靜電作用形成一層聚電解質(zhì)復(fù)合膜，這樣既穩(wěn)定了內(nèi)層的微球，又提高了載藥量延長廠釋藥時間。135當(dāng)前135頁，總共171頁。（3）離子聚合物與模型藥物形成的聚電解質(zhì)復(fù)合物這一類模型藥物大多數(shù)是用于治療某種疾病的多肽、蛋白類、基因等，如很多的堿性生長因子(basicgrowthfactor,BGF)一般等電點(diǎn)大于9.0，在生理條件下帶負(fù)電荷，可以與帶正電荷的聚陽離子通過靜電作用形成聚電解質(zhì)復(fù)合物。136當(dāng)前136頁，總共171頁。Tabata等模擬堿性成纖維細(xì)胞生長因子(BFGF)在細(xì)胞間隙中的存在形式，用碳化二亞胺交聯(lián)的酸性明膠(等電點(diǎn)為5.0)水凝膠作為BFGF(等電點(diǎn)為9.6)的控釋載體，成功地實(shí)現(xiàn)了BFGF較長時間的高活性釋放。聚陽離子與多膚藥物形成聚電解質(zhì)復(fù)合物示意圖

－：BFGFPc：聚陽離子137當(dāng)前137頁，總共171頁。（4）藥樹脂藥樹脂是巳固化(交聯(lián))的離子聚合物與帶有酸性或堿性基團(tuán)的藥物結(jié)合起來形成的一類特殊的“聚電解質(zhì)復(fù)合物”．通常將含酸性基團(tuán)(如-SO3H或-COOH)的陽離子交換樹脂與堿性藥物(如生物堿或其他胺類藥物)結(jié)合成藥樹脂，或含堿性基因(如季銨基或伯胺基)的陰離子交換樹脂與酸性藥物(如乙酰水楊酸、巴比妥酸衍生物)結(jié)合形成藥樹脂。138當(dāng)前138頁，總共171頁。制作藥樹脂的方法有靜態(tài)交換法和動態(tài)交換法兩種。前者是將離子交換樹脂與藥物水溶液在攪拌下浸泡至離子交換平衡為止；后者用藥物水溶液為移動相，直至交換達(dá)到平衡。139當(dāng)前139頁，總共171頁。2.聚電解質(zhì)復(fù)合物特征聚電解質(zhì)復(fù)合物具有一般電解質(zhì)特點(diǎn)，又具有聚合物大分子的特征。概括如下：（1）對細(xì)胞具有強(qiáng)的親合力；（2）制備條件溫和；（3）可作為基因載體；（4）具有抗病毒潛力。聚陰離子化合物，如磺化聚多糖、帶有負(fù)電荷的血漿白蛋白、乳蛋白、合成的磺化聚合物、聚陰離子乳化劑、聚膦酸鹽等，在體外實(shí)驗(yàn)中存在明顯抗病毒作用。140當(dāng)前140頁，總共171頁。（二）基因傳遞系統(tǒng)載體——陽離子聚合物基因治療是一種用糾正基因缺陷取代突變基因產(chǎn)生一種治療性蛋白來治療人類疾病的一種醫(yī)學(xué)介入方法?；騻鬟f系統(tǒng)載體的研究成為基因治療中的研究熱點(diǎn)。141當(dāng)前141頁，總共171頁。要完成DNA轉(zhuǎn)移，細(xì)胞的穿進(jìn)和內(nèi)化是非常關(guān)鍵，最早的方法是用DNA微沉淀法加速DNA吸咐到細(xì)胞表面。這種方法基因轉(zhuǎn)移效率低，不足以滿足臨床應(yīng)用要求。改進(jìn)細(xì)胞穿透和細(xì)胞核移植的方法，可劃分為三大類：一類以脂質(zhì)體為媒介的DNA給藥系統(tǒng)；一類以重組病毒為媒介的DNA給藥系統(tǒng)；還有一類以聚離子為媒介的DNA給藥系統(tǒng)。142當(dāng)前142頁，總共171頁。1、脂質(zhì)體作為介導(dǎo)載體脂質(zhì)體介導(dǎo)DNA主要依賴于組成脂質(zhì)體的磷脂成分能促進(jìn)細(xì)胞膜的融合，加速DNA的轉(zhuǎn)移。主要優(yōu)點(diǎn)：①脂質(zhì)體與基因復(fù)合過程容易，便于生產(chǎn)；②脂質(zhì)體是非病毒性載體與細(xì)胞膜融合，將目的基因?qū)爰?xì)胞后，本身降解，無毒，無免疫原性；③DNA可得到保護(hù)，不被滅活或被核酶降解。但脂質(zhì)體作為基因轉(zhuǎn)導(dǎo)媒介在人體中轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低，缺乏有效的染色體整合機(jī)制。143當(dāng)前143頁，總共171頁。2、重組病毒作為介導(dǎo)媒介重組病毒的媒介主要有兩種：一種是逆病毒，另一種是腺病毒。前者是由一大家族包封的單股RNA病毒組成，完整逆病毒粒徑為70-100nm左右，外層由病毒糖蛋白質(zhì)包封，內(nèi)核由掛有逆病毒的結(jié)構(gòu)蛋白組成，內(nèi)含掛有病毒的蛋白酶，整合酶和反轉(zhuǎn)錄酶，這些病毒能整合它們的DNA到宿主染色體中，這個過程能導(dǎo)致宿主細(xì)胞永久性轉(zhuǎn)變，并將病毒染色體傳至所有姐妹細(xì)胞，但這種整合可永久性改變宿主染色體，也帶來產(chǎn)生癌癥與感染的危險。144當(dāng)前144頁，總共171頁。3、聚陽離子為載體由于脂質(zhì)體與重組病毒在基因介導(dǎo)中存在許多難題，以非病毒材料為基因載體的基因治療研究引起重視，其中用聚陽離子和基因形成的聚電解質(zhì)復(fù)合物，模擬類似病毒的結(jié)構(gòu)作為基因載體，就是其中一個重要方面。在使用的聚陽離子中以多肽(如聚賴氨酸PLL等)為主，另外還有明膠、殼聚糖等。在一定條件下，可以在聚陽離子鏈上引入具有特殊功能基團(tuán)(如半乳糖、轉(zhuǎn)鐵蛋白)，使聚陽離子-基因納米粒具有類似病毒的功能。145當(dāng)前145頁，總共171頁。為了克服聚陽離子-基因納米粒在制備過程中和進(jìn)入人體后血漿中易聚集的不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。1995年，Harada等用嵌段PEG共聚的聚賴氨酸陽離子(PEG-PLL)和用嵌段PEG共聚的聚天冬氨酸陰離子,在溶液中自發(fā)形成穩(wěn)定單分散的聚電解質(zhì)復(fù)合物納米球。146當(dāng)前146頁，總共171頁。內(nèi)層為聚陽離子-聚陰離子通過靜電形成的復(fù)合物疏水核，外層為PEG親水鏈段，被稱為聚離子復(fù)合物膠束。147當(dāng)前147頁，總共171頁。在基因治療各種疾病過程中，最關(guān)鍵的是開發(fā)一種有效方法將治療基因?qū)氚屑?xì)胞。到目前為止，已設(shè)計開發(fā)的各種無病毒基因載體中，有些已在臨床試驗(yàn)中。最簡單的方法是用不含載體的裸DNA注入局部組織或系統(tǒng)循環(huán)中。進(jìn)一步方法是用物理方法(如基因膠)或化學(xué)方法(如陽離子脂質(zhì)或陽離子聚合物)改進(jìn)DNA質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)移的效率與對靶細(xì)胞專屬性。148當(dāng)前148頁，總共171頁。（三）離子聚合物作為控緩釋藥物給藥系統(tǒng)載體離子聚合物在藥物新劑型中的應(yīng)用主要有兩方面：一是可組成對外界環(huán)境有刺激響應(yīng)的釋藥系統(tǒng)；二是作為多肽蛋白類藥物載體。149當(dāng)前149頁，總共171頁。1、pH響應(yīng)的水凝膠體系PH響應(yīng)水凝膠載體主要用于制備藥物的口服制劑和其他基于PH響應(yīng)的給藥體系，離子聚合物必須形成對應(yīng)的復(fù)合物才能作為藥物的載體。不管是哪一種類型的離子復(fù)合物都是通過“鹽鍵”，即正、負(fù)離子間靜電引力來形成的。當(dāng)環(huán)境(介質(zhì))條件發(fā)生變化時，如pH變化、離子強(qiáng)度變化、電場變化，都影響(破壞)正、負(fù)離子間靜電引力的平衡，從而導(dǎo)致部分或全部“鹽鍵”的斷裂，即復(fù)合物的形成和解離，使復(fù)合物的體積發(fā)生溶脹，這就是藥物依賴環(huán)境變化，產(chǎn)生控緩釋的機(jī)制。150當(dāng)前150頁，總共171頁。（1）聚陰離子與小分子陽離于形成的復(fù)合物

這一類型復(fù)合物中，以鈣離子交聯(lián)海藻酸鈉作成小球報道最多，在藥物控緩釋中得到廣泛應(yīng)用。影響藥物從鈣離于交聯(lián)的海藻酸鈉小球中釋放因素:海藻酸鈉性質(zhì)、分子量大小,M嵌段與G嵌段比率都會嚴(yán)重影響海藻酸鈉性質(zhì)。此外，制備小球的條件，如海藻酸鈉和鈣離子的濃度、藥物含量、凝膠化歷程等對釋藥行為都有影響。釋放介質(zhì)的性質(zhì)與組成對釋藥行為也有大的影響。如小球在磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)中釋放葡聚糖呈脈沖釋放形式，小球?yàn)槿芪g釋放機(jī)制。在磷酸鹽緩沖液(pH＝6.8)中模藥亮蘭釋放呈線性關(guān)系。151當(dāng)前151頁，總共171頁。（2）聚陽離子與陰離子形成的復(fù)合物

殼聚糖是典型的聚陽離子，由于其氨基的離子化，在酸性下溶脹，中性條件下收縮，在胃液中具有飄浮與粘附特性，可延長在胃部逗留時間，被廣泛作為口服胃腸粘膜給藥制劑載體。最先殼聚糖載體用化學(xué)交聯(lián)(如戊二醛等)制備。隨后，用聚醚、果膠或黃原膠等殼聚糖共混制備膜或微球。可用檸檬酸根、硫酸根、偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉等陰離子交聯(lián)殼聚糖形成膜或微球、小球，也可通過小球表面復(fù)合殼聚糖—海藻酸鈉聚電解質(zhì)復(fù)合物增強(qiáng)小球機(jī)械性能等。152當(dāng)前152頁，總共171頁。（3）聚陽離子-聚陰離子型復(fù)合物這類復(fù)合物以弱的聚酸與弱的聚堿所形成聚電解質(zhì)為主，在中性條件下穩(wěn)定，在酸性或堿性條件下，則弱的聚酸或弱的聚堿會非離子化，分別失去電荷使復(fù)合物解離溶脹。如果復(fù)合物中載有藥物，則藥物分子隨著載體溶脹而釋放出來，如聚丙烯酸—聚環(huán)乙亞胺膠囊。肝素也是一種聚酸，側(cè)鏈帶有氨基和磺酸基，它可以和聚烯丙胺(弱的聚減)在pH=2~11時形成穩(wěn)定的聚電解質(zhì)復(fù)合物，在電場的瞬間解離，達(dá)到藥物能響應(yīng)外界電場變化的目的。153當(dāng)前153頁，總共171頁。6.8.x藥物微膠囊一、微膠囊和藥物微膠囊的基本概念微膠囊是指以高分子膜為外殼、其中包有被保護(hù)或被密封的物質(zhì)的微小包囊物。就像魚肝油丸那樣，外面是一個明膠膠囊；里面是液態(tài)的魚肝油。經(jīng)過這樣處理，魚肝油由液體變成了固體。事實(shí)上，世界上第一個微膠囊專利也就是魚肝油微膠囊。微膠囊的顆粒直徑要比傳統(tǒng)的魚肝油丸小得多，尺寸范圍在零點(diǎn)幾微米至幾千微米之間，一般為5～200μm。

154當(dāng)前154頁，總共171頁。

微膠囊內(nèi)被包裹的物質(zhì)通常稱為芯（core）、核（nucleus）或填充物（fill）；外壁稱為皮（skin）、殼（shell）或保護(hù)膜（protecilvefoil）。微膠囊中所包裹的物質(zhì)，可以是液體、固體粉末，也可是氣體。由于應(yīng)用目的和制造工藝不同，微膠囊的大小、形狀可有很大變化，其包裹形式也有多種。常見的有155當(dāng)前155頁，總共171頁。微膠囊的類型單核多核多核，不規(guī)則外形雙璧微膠囊簇含微膠囊之微膠囊156當(dāng)前156頁，總共171頁。

微膠囊可以改變一個物質(zhì)的外形而不影響它的內(nèi)在性能。例如，一種液體物質(zhì)經(jīng)微膠囊化后就變成了固體粉末，其外形完全發(fā)生了變化，但在微膠囊內(nèi)部還是液體，性質(zhì)并不改變。但從另一意義上講，物質(zhì)的微膠囊化可改變其性質(zhì)，它可以使物質(zhì)分散成細(xì)小狀態(tài)，經(jīng)微膠囊化后，物質(zhì)的顏色、比重、溶解性、反應(yīng)性、壓敏性、熱敏性、光敏性均發(fā)生了變化。

157當(dāng)前157頁，總共171頁。例如，一個比水重的物質(zhì)可通過調(diào)節(jié)聚合物膜的比重和包入空氣而使它浮于水面上。微膠囊的最大特點(diǎn)是可以控制釋放內(nèi)部的被包裹物質(zhì)，使其在某一瞬間釋放出來或在一定時期內(nèi)逐漸釋放出來。瞬間釋放是通過擠壓、摩擦、熔融、溶解等作用使外殼解體；逐慚釋放則是通過芯材向殼體外逐漸滲透或外殼逐漸溶解、降解而使芯材釋放出來。158當(dāng)前158頁，總共171頁。微膠囊在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、日常生活中有十分廣泛的用