藥品生產(chǎn)與過程控制演示

（優(yōu)選）藥品生產(chǎn)與過程控制當(dāng)前1頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制—簡介生產(chǎn)和過程控制建立在工藝設(shè)計的基礎(chǔ)上，包括要掌握原輔料性質(zhì)，并符合質(zhì)量標(biāo)準，生產(chǎn)過程取樣，監(jiān)控，物料傳送，隔離及密閉技術(shù)，過程單元操作。劑型不同，所涉及的生產(chǎn)和過程控制的要求不同。但總的生產(chǎn)和過程控制的原則是一致的，通常經(jīng)過充分的設(shè)計和評估。當(dāng)前2頁，總共29頁。過程控制的概念生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準的產(chǎn)品取決于各項質(zhì)量保證要素。保證順利生產(chǎn)取決于各個環(huán)節(jié)要滿足GMP要求及質(zhì)量標(biāo)準，也就是說在符合各項標(biāo)準要求下進行生產(chǎn)，從而進行重復(fù)性生產(chǎn)成為可能。新版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求，質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿藥品質(zhì)量和生產(chǎn)管理的各個方面。當(dāng)前3頁，總共29頁。過程控制的概念—背景介紹傳統(tǒng)的質(zhì)量控制是通過中間產(chǎn)品或者最終產(chǎn)品的檢測來達到控制質(zhì)量的目標(biāo)，隨著近幾年技術(shù)的發(fā)展，在線實時監(jiān)測成為可能，人為因素造成的影響變得越來越小。先進的技術(shù)可以保證每批的加工過程控制及對加工過程中材料的適當(dāng)樣品進行檢驗或檢查，以保證藥品的一致性和完整性。當(dāng)前4頁，總共29頁。過程控制的概念—技術(shù)要求根據(jù)工藝需要每一步制定合適的控制標(biāo)準，這些標(biāo)準應(yīng)該有一個可操作的范圍，這些范圍應(yīng)該在研發(fā)階段中進行研究確認其可行性，并在以后GMP生產(chǎn)時加以記錄和控制。根據(jù)研發(fā)確定的過程控制參數(shù)進行具體量化的控制，制定相應(yīng)的操作和取樣檢測的SOP，并以書面記錄形式進行詳細記錄和控制。當(dāng)前5頁，總共29頁。過程控制考慮的主要因素首先設(shè)備要滿足能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準產(chǎn)品人員衛(wèi)生及生產(chǎn)衛(wèi)生防塵，防漏，避免污染和交叉污染設(shè)備便于操作、清潔及維護建立清潔衛(wèi)生制度環(huán)境監(jiān)測標(biāo)識貼簽偏差保持生產(chǎn)的連續(xù)性，盡量減少生產(chǎn)中斷時間當(dāng)前6頁，總共29頁。整個生產(chǎn)過程的分解—過程圖（1）

—（以口服固體糖衣片為例）配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整?；旌线^篩

過篩Air空氣Scale當(dāng)前7頁，總共29頁。整個生產(chǎn)過程的分解—過程圖（2）

—（以口服固體糖衣片為例）整個生產(chǎn)過程的分類分解固體制劑的單元操作分為配料，粉碎，過篩，混合，制粒，干燥，壓片，包衣，膠囊灌裝等。配料單元濕法制粒單元混合單元壓片單元包衣單元內(nèi)包裝單元外包裝單元當(dāng)前8頁，總共29頁。過程控制的對象機器物料人員環(huán)境方法其他產(chǎn)品質(zhì)量整個生產(chǎn)流程（即各個過程或單元）當(dāng)前9頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制的指導(dǎo)方法過程參數(shù)的控制操作過程標(biāo)準的制定、執(zhí)行、監(jiān)控趨勢分析及應(yīng)用變更控制偏差管理質(zhì)量風(fēng)險管理當(dāng)前10頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—過程參數(shù)控制梳理、確定生產(chǎn)過程中需取樣檢測的項目梳理、熟悉原輔料、半成品、成品等的質(zhì)量標(biāo)準應(yīng)結(jié)合趨勢分析及風(fēng)險管理對檢測結(jié)果進行風(fēng)險評估當(dāng)前11頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—過程現(xiàn)場監(jiān)控按品種確定生產(chǎn)過程監(jiān)控點或重點監(jiān)控點科學(xué)安排時間，特別是多產(chǎn)品同時生產(chǎn)時結(jié)合趨勢分析與風(fēng)險管理知識合理評估監(jiān)控要素嚴肅執(zhí)行，確保執(zhí)行效果，及時記錄、反饋當(dāng)前12頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—趨勢分析（1）對所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編

產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)當(dāng)前13頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—趨勢分析（2）應(yīng)用概念趨勢分析當(dāng)前14頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—趨勢分析（3）趨勢分析圖表平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標(biāo)準標(biāo)準不用采取行動調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產(chǎn)品

不合格產(chǎn)品當(dāng)前15頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—趨勢分析（4）趨勢分析的限度當(dāng)前16頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—變更控制（1）變更的原因變更改進內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可利用性陳舊過時CAPA(糾正與預(yù)防措施)當(dāng)前17頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—變更管理（2）變更的最終批準。變更許可。執(zhí)行計劃的活動事項確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評估活動事項是否實際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險是否可接受。批準開始進行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書面規(guī)程(SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團隊對變更的潛在效果進行審核。問問題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊的問題？批準變更請求

確認每個潛在問題的嚴重性、可能性和可測性，并確認總體風(fēng)險。當(dāng)前18頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—變更控制（3）在檢查變更處理時應(yīng)關(guān)注的方面影響評估(驗證、穩(wěn)定性)評估變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險降低風(fēng)險所采取的措施，負責(zé)審批

(QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準日期變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交的補充申請當(dāng)前19頁，總共29頁。指導(dǎo)方法—偏差處理怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查和解決關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;關(guān)鍵偏差或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查;關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且應(yīng)當(dāng)擴大調(diào)查批次的范圍對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次的進行調(diào)查當(dāng)前20頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制—配料【要點分析】配料稱量所使用的天平應(yīng)滿足精度及準確度要求，并且要定期校驗；配料前要檢查房間的溫濕度及壓差，滿足要求；配料前應(yīng)按配料指令單核對物料標(biāo)簽的信息，包括物料名稱、物料編號，批號和有效期等；物料稱量及投料必須由他人復(fù)核，操作者和復(fù)核者均應(yīng)在記錄上簽名；配好的物料裝在清潔的容器里，容器內(nèi)包裝和外包裝都應(yīng)貼好標(biāo)簽，寫明物料名稱，批號，重量，日期和操作者姓名等；配料間及配料設(shè)備、工具應(yīng)按規(guī)定程序清潔。當(dāng)前21頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制—粉碎【要點分析】如果需要，粉碎后的粒度大小是可以通過篩分試驗來測定的。而所要求的粒徑的范圍可以根據(jù)實際的需要來預(yù)先制定。粉碎開始前和結(jié)束后應(yīng)檢查篩網(wǎng)的完整性，并有記錄，保證篩網(wǎng)的破損能直接發(fā)現(xiàn)，避免破損的篩網(wǎng)落到產(chǎn)品中。另外，粉碎物料經(jīng)常伴隨溫度上升，在粉碎熱敏性物料時應(yīng)引起注意，如可采取相應(yīng)措施降低溫度。當(dāng)前22頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制—制?！疽c分析】物料的粒度大小，大小分布，形態(tài)，表面積，在粘合液中的溶解度，制粒過程中表面被粘合劑潤濕的程度都可能影響制粒的工藝和顆粒的質(zhì)量，進而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。合適的顆粒的粒徑大小，粒徑分布，顆粒的致密度，可壓性，流動性，水分含量是制粒成功的關(guān)鍵參數(shù)。制粒過程中如發(fā)生如過程時間延長，卸料或產(chǎn)品轉(zhuǎn)移困難，產(chǎn)率低，顆粒流動性差，干燥不均勻等問題需要進行調(diào)查。當(dāng)前23頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制—干燥【要點分析】顆粒的含水量可能影響片壓片過程，進而影響產(chǎn)品質(zhì)量。通常在干燥結(jié)束時測定含水量。含水量的測定方法和接受限度需要有明確的定義。另外，交叉污染也是顆粒干燥過程中應(yīng)該注意的事項。在使用廂式干燥器時，如果使用循環(huán)風(fēng)干燥，由于管道和過濾器是公用的，有可能產(chǎn)生交叉污染。對于流化床干燥器，袋濾器有可能帶來交叉污染；為了避免此類問題的發(fā)生，不同產(chǎn)品應(yīng)使用不同的袋濾器。另外如果設(shè)計合理的清潔程序，并進行清潔驗證，也可以證明是否有交叉污染的現(xiàn)象存在。當(dāng)前24頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制—混合【要點分析】對于混合工藝來說最關(guān)鍵的一點是如何能夠達到其混合均一度，無論是對與制粒前混合或者制粒后混合，不均一的混合可能會導(dǎo)致某些產(chǎn)品的劑量不能達到要求。特別是對于攪拌槽式混合機來說?；旌系娜討?yīng)該具有代表性，且針對最可能發(fā)生死角的位置，運用合適的工具進行取樣分析，以考察其混合效果，一般來說，應(yīng)該聯(lián)系最終的含量均一度指標(biāo)，混合均一度應(yīng)該控制在85~115%或更嚴格的工藝指標(biāo)，相對標(biāo)準偏差不應(yīng)高于7.8，而對一般固體制劑，至少應(yīng)在上中下三個水平位置進行多點取樣，每個點的取樣量應(yīng)該相對適中。顆粒分布測試可以用來考察和控制粉料對于壓片或其他下游工藝的影響，以防止下游工藝中的分層或和連續(xù)批生產(chǎn)帶來的不穩(wěn)定性。當(dāng)前25頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制—壓片（1）【要點分析】A.設(shè)備和現(xiàn)場方面的GMP要求：壓片區(qū)域應(yīng)該有合理的清場措施或者規(guī)程防止混片，以及與其他工藝，或各壓片設(shè)備之間形成交叉污染；生產(chǎn)開始前和結(jié)束后對金屬監(jiān)測儀進行測試，以確保壓片過程中的金屬碎屑被剔除；對壓片（以及附屬設(shè)施）設(shè)備產(chǎn)品接觸部件，如填料部分，沖頭，下料等設(shè)施需要有原廠表面拋光和材質(zhì)證明，以防止污染或者交叉污染的發(fā)生；使用的沖頭潤滑油需要符合食用油或相似的標(biāo)準和原廠文件證明。當(dāng)前26頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制—壓片（2）【要點分析】B.正常操作中的GMP要求：在有包衣工藝，或者特殊包裝方式的情況下，在壓片過程中需要有硬度的要求；規(guī)程描述批次開始之前對外觀進行檢查，以發(fā)現(xiàn)粘沖或者其他典型的設(shè)備問題；使有必要的監(jiān)控措施（如沖頭壓力單值）發(fā)現(xiàn)非正常填料，通過踢廢裝置進行剔除,而且在每次設(shè)備組裝后進行功能確認測試。當(dāng)前27頁，總共29頁。生產(chǎn)與過程控制—膠囊制備（1）【要點分析】膠囊劑儲存條件膠囊劑易受溫度和濕度的影響，高濕度（>60℃相對濕度，室溫）易使包裝不良的膠囊劑變軟，發(fā)粘，膨脹并有利于微生物的滋長。若超過室溫，相對濕度大于45%時，會產(chǎn)生更快更明顯的影響，直至發(fā)生溶化。因水分會使膠囊殼本身原有的結(jié)構(gòu)變化，若長期貯藏于高濕