醫(yī)學免疫學課件：第八章 主要組織相容性復合體

1主要組織相容性復合體MajorHistocompatibilityComplex，MHC第八章醫(yī)學免疫學MedicalImmunology2學習要求一、掌握MHC、HLA的概念。二、掌握HLAⅠ、Ⅱ類分子結構、組織分布及其功能。三、掌握HLA分子的功能。四、熟悉人類HLA復合體定位及結構、遺傳特點。五、了解HLA在醫(yī)學上的意義。3電影：換臉導演：吳宇森主演：尼古拉斯凱奇約翰特拉沃爾時間：1997年6月產地：美國4一個教堂司事的夢想：圣葛斯默和丹米安奇跡般地治愈了腿的移植。

MasterofLosBalbases1495年

器官移植的歷史

5傳說公元前300年，春秋戰(zhàn)國時期的名醫(yī)扁鵲將兩個陰盛和陽盛的病人互換了心臟，恢復了陰陽平衡。--魯國的公扈和趙國的齊嬰得一痼疾去找神醫(yī)扁鵲醫(yī)治。扁鵲對公扈說：“汝志疆而氣弱，故足于謀而寡于斷。齊嬰志弱而氣疆，故少于虛而傷于專。故換汝之心，則均善?！边@篇文獻可能是醫(yī)學史上第一次關于異體器官移植的報道，因此，國際器官移植學會把扁鵲作為器官移植的鼻祖。6何種因素和機制決定了兩個不同個體之間是否可以進行成分互換？7

MHC與組織相容性1930s發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在同系小鼠體內可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內不能生存。非腫瘤細胞也具有相同的特點。GeorgeD.Snell

1/3oftheNobelPrizein1980JacksonLaboratory

BarHarbor,ME,USA(1903~1996)8Accepted存活Rejected排斥StrainaStrainaStrainaStrainbGeneticbasisoftransplantrejection同品系不同品系9GeorgeD.Snell

1/3oftheNobelPrizein1980JacksonLaboratory

BarHarbor,ME,USA(1903~1996)移植物的排斥與否是由其遺傳背景決定的

排斥反應的本質是具有記憶性的特異性免疫反應研究結論101954年JosephE.Murray

首例活體人類腎移植Murray第一個異體間的腎移植成功，獲1990年諾貝爾醫(yī)學獎二十世紀上葉，人們開始了現(xiàn)代意義上的器官移植1954年以來，器官移植得到了迅速推廣

111954.12.23羅納德.赫里克和理查德.赫里克12

主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):一組決定移植組織是否相容、與免疫應答密切相關、緊密鏈鎖的基因群?；靖拍?/p>

MHC在不同物種動物中的名稱不同：小鼠的MHC稱為H-2基因或H-2基因復合體，編碼產物稱H-2抗原。

人類主要組織相容性抗原通常稱為人類白細胞抗原（HLA，humanleukocyteantigen）。13

需要注意的是：MHC的生物學功能并非直接主宰移植物排斥，主要是其產物提呈抗原肽而激活T細胞，在啟動特異性免疫應答中起重要作用。14第一節(jié)人類MHC結構及其遺傳特性第二節(jié)人類MHC產物-HLA分子第三節(jié)HLA和臨床醫(yī)學主要內容15

人類MHC的遺傳特點

免疫功能相關基因

經典的HLAⅠ類和Ⅱ類基因第一節(jié)人類MHC結構及其遺傳特性16一、經典HLAI類和II類基因HLA基因復合體非常復雜，具有顯著多態(tài)性。

根據(jù)基因編碼產物的結構與功能差異，人類HLA基因復合體分為：

--經典的I、II類基因區(qū)。

--免疫功能相關基因區(qū)：包括傳統(tǒng)的III類基因。17一、經典HLAI類和II類基因HLA基因復合體：人類6號染色體短臂6q21.31，全長3600kb。共有224個基因座位，其中128個功能基因，96個假基因。18EGFLMPTAPDNDMDOABC經典I類基因區(qū)C4BfC2TNFHspIII類基因區(qū)DRDQDP經典II類基因區(qū)HLA基因結構示意圖19經典的HLA-I類基因遠離著絲點，包括B、C、A三個座位。編碼HLA-I類分子的重鏈。輕鏈2微球蛋白(2-m)基因位于15號染色體。一、經典HLAI類和II類基因抗原肽抗原遞呈細胞(APC)鏈2-mClassIIClassIIIClassIDPDQDRBCAC4BC4ABfCBCEAHGF鏈鏈鏈20經典的HLA-II類基因近著絲點，包括DP、DQ、DR三個座位。編碼HLA-Ⅱ類分子的和鏈。一、經典MHCI類和II類基因MHCII抗原肽抗原遞呈細胞(APC)ClassIIClassIIIClassIDPDQDRBCAC4BC4ABfCDPADPBDQADQBDRADRB鏈鏈鏈鏈鏈鏈21I類和II類基因的表達產物－HLA分子1.HLA-I類分子：分子結構：鏈：1，2，3;鏈：2微球蛋白結構域：①1、2：結合內源性抗原肽。②3：結合CD8。a2

a3

SS

a1

SS

b2-m

SS

A基因1外顯子2外顯子3外顯子2-m基因22HLA-I類分子-抗原肽復合物的三維圖232.HLA-II類分子:分子結構：a鏈:a1,a2結構域b鏈:b1,b2結構域結構域:a1和b1--結合外源抗原肽。a2和b2--結合CD4SS

SS

b1

b2

a2

a1

SS

I類和II類基因的表達產物－HLA分子DR基因1外顯子2外顯子2外顯子1外顯子

24HLA-II類分子-抗原肽復合物的三維圖25二、免疫功能相關基因構成MHC復合體的另一類基因稱為免疫功能相關基因。此類基因的產物一般不能和抗原肽形成復合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫應答及免疫調節(jié)中發(fā)揮重要的作用。免疫功能相關基因分布于經典I類、II類基因內，以及傳統(tǒng)的III類基因。26二、免疫功能相關基因EGFLMPTAPDNDMDOABC經典I類基因區(qū)C4BfC2TNFHspIII類基因區(qū)DRDQDP經典II類基因區(qū)27（一）血清補體成分編碼基因：屬于經典的HLAⅢ類基因，表達的產物為C4B、C4A、Bf、和C2。（二）抗原加工提呈相關基因類型功能蛋白酶體亞單位內源性Ag降解加工TAP基因抗原轉運TAP相關蛋白基因HLAⅠ類分子組裝HLA-DM參與加工外源性Ag，協(xié)助其與HLA-Ⅱ類分子結合HLA-DO負調節(jié)HLA-DM二、免疫功能相關基因281.HLA-E基因

在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達，NK細胞CD94/NKG2家族的專一性配體，抑制NK細胞的活化可能在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中起十分重要的作用。（三）非經典Ⅰ類基因HLA-G

結構與經典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋養(yǎng)層細胞，其受體為NK細胞表面的KIR家族的某些成員，在母胎耐受中發(fā)揮作用。291.腫瘤壞死因子基因家族：如TNF、LTA和LTB。2.轉錄調節(jié)基因或類轉錄因子基因家族：包括類IB基因，參與調節(jié)NF-B的活性。3.MHCⅠ類相關基因（MIC）家族：MICA/MICB是NK細胞活化性受體NKG2的配體。4.熱休克蛋白家家族；HSP70等，參與炎癥和應激反應。（四）炎癥相關基因3031三、人類MHC的遺傳特點（一）HLA的多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）：指群體中單個基因座位上存在兩個以上不同等位基因（allele）的現(xiàn)象。

對于某一個基因座位，一個個體最多只能有兩個等位基因，分別出現(xiàn)在來自父母方的同源染色體上。

位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因（allele）。32等位基因（allele）和多態(tài)性

(polymorphism)

位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于基因突變現(xiàn)象，群體中同一座位的等位基因組成各不相同，形成多態(tài)性。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）33共顯性表達：Co-dominantExpression----一對等位基因同為顯性。如果每條染色體上有6個HLA基因座位（HLA-A，B，C，DP，DQ，DR），那么在細胞表面最多可能同時有12種不同的HLA分子表達。在一條同源染色體上，編碼HLA-I類分子的基因位點有3個，即A、B、C，每個位點均能編碼產生一種HLA-I類分子鏈，能夠分別與2微球蛋白鏈組裝產生一種HLAI類分子，共計3種HLAI類分子。34共顯性表達：Co-dominantExpression35共顯性表達：Co-dominantExpression----一對等位基因同為顯性表達。例如：個體的一條染色體上有6個HLA基因座位（HLA-A，B，C，DP，DQ，DR），那么兩條同源染色體上的基因在細胞表面可能同時至少有12種不同的HLA分子表達。36基因類別HLAI基因座ABC等位基因數(shù)量213227981672呈現(xiàn)多態(tài)性的HLA基因座位及正式命名等位基因數(shù)HLAIIDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB17119658497936158因此，在無關個體中很難找到完全相同的HLA表型37（二）單體型和連鎖不平衡

單體型（haplotype）：指同一染色體上緊密連鎖的MHC等位基因的組合。

MHC基因緊密連鎖于一條染色體上，作為整體單位遺傳給子代。A1A2B8B35單體型A1、B8/A2、B3538MHC基因單體型（Haplotype）遺傳方式會導致：

---子女與父母有一半HLA相同。

---子女間1/4機率有完全相同或完全不同的HLA，1/2機率有一半HLA相同。單體型較之單一座位的HLA基因型更能顯示人種和地理上的差別；檢測單體型更有助于尋找可靠的組織配型。單體型（haplotype）39（二）單體型和連鎖不平衡MHC等位基因的構成和分布有兩個特點：1、等位基因的非隨機分布2、連鎖不平衡40HLA基因遺傳的連鎖不平衡，導致不同人種、民族或不同地域的人群的HLA單元型基因表達特點不同。如：中國人和日本人中A1極少；白種人極多；黑種人獨具AW43，卻無A11及B27。HLA分型在人類學研究方面的應用（二）單體型和連鎖不平衡1、等位基因的非隨機分布群體中的各個等位基因并不以相同的頻率出現(xiàn)。不同人種中存在優(yōu)勢表達的某種類型的等位基因?？蓪е氯巳褐袉误w型的差異。41（二）單體型和連鎖不平衡連鎖不平衡：基因頻率：群體中某一特定等位基因在該基因座中所有等位基因總數(shù)中所占的比率。連鎖不平衡：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在同一染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。DQB1*0701DRB1*090120%20%基因座位基因頻率理論連鎖頻率實際連鎖頻率4%12%42HLA多態(tài)性的產生及意義HLA多態(tài)性的產生是變異和自然選擇的共同結果。MHC的多態(tài)性從基因儲備上造就了人群中個體間對抗原入侵和反應性和易感性的差異。這一現(xiàn)象的群體效應就是賦予物種強大的應變能力，使之能夠應付外界的多變的環(huán)境條件和病原體的入侵，而這也是長期自然選擇的結果。利用MHC遺傳的特性可以進行人類學研究。同時也為器官移植中尋找匹配的HLA供體帶來困難。43HLA多態(tài)性的意義Example:如果

MHCX是人群中唯一的

MHC分子人群存活機體會：0個休存活機會：0能攻擊

MHCX的病原體MHCXX44如果人群中每一個個體有兩種MHC分子,MHCX和

Y對個體的影響：取決于其基因型病原體能攻擊MHCXMHCXXMHCXY群體的存活情況：部分MHCYY但是其部分序列能夠被MHCY結合HLA多態(tài)性的意義45保證了物種的延續(xù)和穩(wěn)定隨機婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息免疫應答反應有高、中、低之分不同個體針對同一抗原應答水平相異不同個體的對同一種病的抵抗力不同HLA多態(tài)性的產生及意義46第二節(jié)人類MHC產物——

HLA分子HLA分子的結構及其與抗原肽的相互作用HLA的分子的分布47HLAI類分子：

--分布廣泛，分布在幾乎所有有核細胞。HLAII類分子：

--分布窄，只分布在某些淋巴細胞表面，如專職抗原提呈細胞（包括B細胞、DC、單核巨噬細胞），活化T細胞及胸腺上皮細胞等。一、HLA分子的分布48HLA-I類分子HLA-II類分子49二、HLA分子的結構及其與抗原肽的相互作用MHC的產物HLA分子能夠結合抗原肽并提呈給TCR識別，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。兩類HLA分子是如何結合抗原的，其結合和提呈的抗原肽有何區(qū)別呢？50a2

a3

SS

a1

SS

b2-m

SS

SS

SS

b1

b2

a2

a1

SS

（一）HLA分子的結構51Ⅰ類分子：凹槽兩端封閉，接納的Ag肽短，8～10aa；Ⅱ類分子：凹槽兩端開放，接納的Ag肽長，13～17aa。（一）HLA分子的結構MHCI和MHCII類分子的抗原結合槽2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide52MHCI和MHCII類分子的抗原結合槽（一）HLA分子的結構53錨定位：HLA的抗原肽結合槽中與抗原肽結合的關鍵部位。錨定殘基:抗原肽上與HLA分子錨定位結合的氨基酸殘基。

（二）HLA與抗原肽的相互作用54

第2和第9位氨基酸殘基構成錨定殘基。第2位的氨基酸多為酪氨酸（Y）第9位的氨基酸多為亮氨酸（L）、異亮氨酸（I）或纈氨酸（V）

MHCI識別的抗原肽的共同基序為x-Y-x(6)-L/V（二）HLA與抗原肽的相互作用p2p3p4p5p6p7p8p9HLA-I類分子55

專一性：特定MHC分子可憑借其所需要的共同基序選擇性地結合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同個體對同一抗原的應答強度有所區(qū)別。HLA分子與抗原肽結合的相對專一性Specificityofpeptide-MHCIIinteractionMHCI類分子與抗原肽結合的專一性56PEIMSFHLAVTLKQTLPSALSIKLRTRLTQLVNCQSYAFlexibilityofpeptide-MHCIinteractionMHCI類分子與抗原肽結合的兼容性L:leucineV:valine

包容性：MHC分子與抗原肽的結合并非嚴格的專一性。--使機體T細胞有機會識別盡可能多的外環(huán)境病原體。HLA分子與抗原肽結合的相對專一性57HLA分子與抗原肽結合的相對專一性

個體由于其抗原結合槽與抗原錨定殘基不匹配，對某種抗原不應答或表現(xiàn)為低應答。不同的HLA分子可能提呈同一抗原的不同表位，造成個體對同一抗原的應答強度存在差異。

HLA分子提呈抗原的包容性，使得一種類型的HLA分子可以識別一群帶有特定共用基序的抗原肽段，即展現(xiàn)出對特定抗原應答的家族或人種特點。58三、HLA分子的功能

作為調節(jié)分子參與固有免疫應答

作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答591、MHC限制性（一）作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答2、參與T細胞在胸腺中的選擇和分化3、決定疾病易感性的個體差異4、參與構成種群基因結構的異質性60--CD8+CTL識別MHCI類分子提呈的內源性抗原肽--CD4+Th識別MHCII類分子提呈的外源性抗原肽T細胞識別抗原肽的同時還要識別特定類別的自身MHC分子而發(fā)揮免疫學效應，這就是MHC限制性。1、MHC限制性（一）作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答T細胞通過TCR對抗原肽和MHC分子雙重識別。61T細胞在抗原識別和發(fā)揮效應中的MHC限制性。MHC限制性622、參與T細胞在胸腺的選擇和分化3、決定疾病易感性的個體差異近交系小鼠的免疫功能狀態(tài)問題4、參與構成種群基因結構的異質性--MHC表達水平、結合抗原能力影響應答水平。--MHC分子影響NK、CLT的活化。（一）作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答--MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者。63HLA分子類別I類II類編碼基因A、B、CDR、DQ、DP肽結合域1+21+1結合的CDCD8CD4組織分布所有有核細胞表面APC，活化的T細胞功能識別和提呈內源性抗原肽，與CD8分子結合，限制CTL的識別識別和提呈外源性抗原肽，與CD4分子結合，限制Th的識別HLAⅠ類分子和HLAⅡ類分子的比較64HLA中的免疫功能相關基因參與對固有免疫應答的調控，主要表現(xiàn)在以下三方面：經典的Ⅲ類基因編碼補體成分，參與補體反應和免疫性疾病的發(fā)生。非經典I類基因和MIC基因產物以不同親和力結合激活性或抑制性受體，調節(jié)NK細胞和部分殺傷性細胞的活性。炎癥相關基因參與炎癥反應和應激反應。（二）作為調節(jié)分子參與固有免疫應答65第三節(jié)HLA與臨床醫(yī)學一、HLA與器官移植二、HLA分子異常表達與臨床疾病三、HLA和疾病關聯(lián)四、HLA與親子鑒定和法醫(yī)學66供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關系順序為：同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠親>無親緣者。在腎移植中，各位點座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A一、HLA與器官移植67HLA-I類抗原表達異常：如腫瘤細胞HLA-I類分子表達量減少或消失。二、HLA異常表達與疾病的關系

實際應用：INF-

促進腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達

增強CD8+CTL細胞的特異性殺傷。68HLA-II類抗原表達異常：許多自身免疫病中，原先不表達HLAII分子的上皮細胞，可被誘導表達HLAII分子。如胰島素依賴性糖尿病中的胰島細胞等。

B7CD28TβTCRT細胞活化產生針對β細胞的免疫應答MHCⅡ69三、HLA和疾病關聯(lián)（一）HLA是人體對疾病易感性的主要免疫遺傳成分HLA和疾病關聯(lián)：帶有某種特定HLA等位基因或單體型的個體易患某一疾?。栃躁P聯(lián)）或對該疾病具有較強的抵抗力（陰性關聯(lián)），稱為HLA和疾病關聯(lián)。舉例：強直性脊柱炎與HLA-B2770群體的分子流行病學調查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達相關，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標志可用于疾病的輔助診斷、預測、分類及預后判斷。三、HLA和疾病關聯(lián)強直性脊柱炎與HLA-B27帶有某種HLA型別不代表一定會患病71

和HLA呈現(xiàn)強關聯(lián)的一些自身