原發(fā)性小血管炎

原發(fā)性小血管炎第1頁/共104頁內(nèi)容基本概念發(fā)病情況病因和發(fā)病機理ANCA相關(guān)小血管炎診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查治療第2頁/共104頁原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組疾病ANCA--抗中性粒細胞胞漿抗體為血清學(xué)診斷工具第3頁/共104頁系統(tǒng)性血管炎命名分類（ChapelHill，1994）大血管巨細胞（顳）動脈炎Takayasu動脈炎中血管結(jié)節(jié)性多動脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動脈炎）Kawasaki病小血管韋格納肉芽腫?。╓egener’sgranulomatosis,WG）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192第4頁/共104頁基本概念發(fā)病情況病因和發(fā)病機理ANCA相關(guān)小血管炎診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查治療第5頁/共104頁ANCA相關(guān)小血管炎西方最常見的自身免疫性疾病之一我國：常見8年新診斷700例大學(xué)生必修課XinG,etal.

ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-5.

ChenM,etal.PostgradMedJ2005,81:723-7第6頁/共104頁我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點顯微鏡下型多血管炎占70-80%腎受累：100%肺受累：391/478（82%）病情危重，BVAS積分高絕大多數(shù)誤漏診？認識不足診斷手段辛崗等。中華風濕病雜志2003;7(1):30-33于峰等。中華兒科雜志2003;41(11):831-834Xinetal.

ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62Wangetal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-1405.ChenM,etal.PostgradMedJ2005,81:723-7第7頁/共104頁我科的統(tǒng)計資料從發(fā)病到檢測ANCA的時間（500例患者）：平均237.6天，中位數(shù)為60天

1個月內(nèi)確診者：23.2%3個月內(nèi)確診者：47.2%1年以上確診者：11.0%最長1例長達4年

第8頁/共104頁基本概念發(fā)病情況病因和發(fā)病機理ANCA相關(guān)小血管炎診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查治療第9頁/共104頁病因?qū)W（etiology）病因不清家族聚集傾向感染金黃色葡萄球菌，WG攜帶者復(fù)發(fā)率高8倍清除鼻腔局部攜帶的金葡菌可以減少WG的復(fù)發(fā)環(huán)境因素硅藥物丙基硫氧嘧啶肼苯噠嗪第10頁/共104頁發(fā)病機制（pathogenesis）T細胞的作用肉芽腫形成Th1/Th2轉(zhuǎn)換？體液免疫ANCANeutrophil—ANCA—內(nèi)皮細胞AECA第11頁/共104頁基本概念發(fā)病情況病因和發(fā)病機理ANCA相關(guān)小血管炎診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查治療原則第12頁/共104頁診斷標準1990年美國風濕病學(xué)會(ACR)1994年美國ChapelHill會議(CHCC)第13頁/共104頁美國1990年WG分類診斷標準鼻或口腔炎，痛或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞尿沉渣示鏡下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型活檢見動脈壁，動脈周圍，或血管外部位有肉芽腫性炎癥 有2項陽性，即可診斷為WG第14頁/共104頁ChapelHill會議WG診斷標準肉芽腫性炎癥，可累及呼吸道，為壞死性血管炎，受累血管為小血管和中等血管（如毛細血管、小靜脈、微小動脈和小動脈）

第15頁/共104頁1990年美國PAN及MPA診斷標準體重下降≥4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標記陽性動脈造影異?；顧z示中、小動脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）第16頁/共104頁ChapelHill會議MPA診斷標準壞死性血管炎，少或無免疫沉積，侵犯小血管（如毛細血管、小靜脈和微小動脈）

第17頁/共104頁1990年ACR-CSS診斷標準哮喘史血嗜酸性粒細胞增高＞10%單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過性肺浸潤副鼻竇炎病理血管壁及周圍嗜酸粒細胞浸潤，甚至肉芽腫形成4/6陽性可診斷第18頁/共104頁ChapelHill會議CSS診斷標準富含嗜酸性粒細胞的肉芽腫性炎癥，累及呼吸道，為壞死性血管炎，受累血管為小血管到中等血管，常伴有哮喘和嗜酸性粒細胞升高

第19頁/共104頁基本概念發(fā)病情況病因和發(fā)病機理ANCA相關(guān)小血管炎診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查治療第20頁/共104頁肺受累的表現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞

易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細血管炎肺大出血第21頁/共104頁韓xx，M/61。病史2個月，發(fā)燒、乏力、體重下降10kg。關(guān)節(jié)肌肉

痛、咯血。咽鼓管炎7年。被疑為“肺結(jié)核”、“肺癌”或“肺轉(zhuǎn)移癌”第22頁/共104頁韓xx，M/61。發(fā)現(xiàn)蛋白尿+，血尿+。腎功能正常。C-ANCA/PR3-ANCA陽性。診為“WG”，予Pred40mg/dx2周治療前治療2周后第23頁/共104頁肺活檢-肉芽腫形成第24頁/共104頁趙xx，F(xiàn)/43入院前3周診為“肺炎”，多種抗菌素無效入院當天大咯血出現(xiàn)Ｉ型呼衰經(jīng)MP沖擊治療后3周第25頁/共104頁曹xx，F(xiàn)/17，貧血3年，痰中帶血、皮疹。診為“缺鐵性貧血”和“肺間質(zhì)纖維化”。P-ANCA/MPO-ANCA陽性治療前雙下肺毛玻璃樣改變治療60天后第26頁/共104頁F/68，病史4個月，發(fā)燒、咳嗽、痰中帶血。診為“支擴”、“肺間質(zhì)纖維化”第27頁/共104頁頭頸部受累的表現(xiàn)眼色素膜炎、結(jié)膜炎等“紅眼病”、畏光流淚、視力下降耳耳鳴，聽力下降鼻鼻炎，副鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大膿性或血性分泌物，鼻出血咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄耳痛，呼吸困難，聲音嘶啞第28頁/共104頁胡xx，M/31，”WG”12年鼻竇中大量軟組織填充第29頁/共104頁胡xx，M/31，”WG”12年，“聲門下狹窄”聲門下氣管內(nèi)纖維組織形成，氣道狹窄第30頁/共104頁聽力圖左耳聾、右耳高頻區(qū)聽力下降第31頁/共104頁眼受累表現(xiàn)為“紅眼病”第32頁/共104頁小血管炎腎損害臨床表現(xiàn)血尿、蛋白尿急性腎衰竭可緩慢發(fā)生可為急進性腎炎多為非少尿性第33頁/共104頁小血管炎腎損害病理檢查免疫病理和電鏡—微量或陰性光鏡腎小球袢壞死新月體，多新舊不等腎小動脈10%-50%可有小動脈纖維素樣壞死腎間質(zhì)-小管炎癥，偶見肉芽腫樣病變第34頁/共104頁局灶節(jié)段纖維素樣壞死第35頁/共104頁肉芽腫形成第36頁/共104頁新月體形成第37頁/共104頁腎臟小動脈纖維素樣壞死第38頁/共104頁中等動脈纖維素樣壞死（腎臟弓狀動脈和小葉間動脈）第39頁/共104頁小管間質(zhì)炎第40頁/共104頁其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚---皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道---食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎第41頁/共104頁外周神經(jīng)炎和肌肉萎縮第42頁/共104頁正常腓腸神經(jīng)x200腓腸神經(jīng)內(nèi)小動脈炎x200有髓神經(jīng)纖維變性、崩解x400正常腓腸神經(jīng)x400第43頁/共104頁董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出現(xiàn)鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎應(yīng)用激素前胃鏡檢查為食道炎、胃炎應(yīng)用強的松后2.5個月復(fù)查胃鏡正常第44頁/共104頁臨床應(yīng)懷疑ANCA相關(guān)小血管炎中老年，消耗性全身炎癥反應(yīng)多系統(tǒng)受累肺腎綜合征久治不愈的肺炎不明原因的貧血ESR快、CRP陽性活檢ANCA，抗GBM抗體協(xié)助診斷第45頁/共104頁基本概念發(fā)病情況病因和發(fā)病機理ANCA相關(guān)小血管炎診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查治療第46頁/共104頁實驗室檢查一般指標ESR多增快，甚至大于100mm/hCRP（+）Hb低，WBC和PLT高特異性指標-ANCA診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)第47頁/共104頁ANCA檢測方法IIF法cANCA-WG pANCA-MPA 抗原特異性ELISA法抗PR3抗體--WG抗MPO抗體—MPA建議同時應(yīng)用上述兩種方法特異性達99%Hagenetal.KidneyInt1998;53:743第48頁/共104頁藥物引起的ANCA陽性性血管炎及其靶抗原常見藥物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯噠嗪普魯卡因酰胺其它臨床表現(xiàn)類似系統(tǒng)性小血管炎第49頁/共104頁PTU誘發(fā)的ANCA郭曉慧等。中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（11）：932-935分組例數(shù)IIF-ANCA(%)IIF-ANA(%)未治療組341（2.9%）1（2.9%）PTU組6214（22.6%）0MMI組7705（6.5%）PTU和MMI組437（16.2%）7（16.2%）合計21622（10.2%）13（6.0%）Gaoetal.EndocrineResearch2004;30(2):205-13第50頁/共104頁ANCA靶抗原分組IIF陽性數(shù)MPOPR3LFHLEAZUCGBPI未治療組20000000PTU143395321MMI50032001PTU&MMI121052110合計3343179432郭曉慧等。中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（11）：932-935Gaoetal.EndocrineResearch2004;30(2):205-13第51頁/共104頁PTU-ANCA靶抗原ANCAAgMPOLFHLECGAZUPR3BPI有血管炎者（n=5）5/54/54/54/54/52/51/5無血管炎者（n=3）01/32/31/3000徐旭東等中華內(nèi)科雜志2002;41(6):404-407第52頁/共104頁何XX，F(xiàn)/20甲亢2年余，應(yīng)用PTU治療6個月前發(fā)現(xiàn)貧血Hb9.9g/L5個月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、皮疹。2個月前發(fā)燒，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低為3.5g/L，不能走動。出現(xiàn)“眼紅”，耳堵、聽力下降發(fā)病以來體重下降4kg2002-12-8第53頁/共104頁2002-12-11，入院前1天第54頁/共104頁腎活檢：局灶壞死性新月體腎炎第55頁/共104頁第56頁/共104頁2002-12-8，入院前4天2002-12-16，入院后4天第57頁/共104頁李x，F(xiàn)/76，PTU引起的ANCA陽性血管炎，肺間質(zhì)纖維化。治療前后CT的變化第58頁/共104頁治療前后肺通氣功能的變化（1個月）治療前治療后靜息PO2（mmHg）51.476.8限制性通氣功能障礙+-彌散功能DLCOSB30.2%49.5%第59頁/共104頁PTU可誘發(fā)ANCAPTU可誘發(fā)ANCA陽性小血管炎PTU引起的ANCA為多克隆，滴度高停用PTU或應(yīng)用免疫抑制治療可達到臨床緩解，ANCA滴度下降，但可長期陽性徐旭東等。中華內(nèi)科雜志

2002;41(6):404-407郭曉慧等。中華醫(yī)學(xué)雜志

2003:83(11):932-935Gaoetal.EndocrineResearch2004;30(2):205-13YeHetal.ClinExpImmunol2004;138(1):179-182

第60頁/共104頁基本概念發(fā)病情況病因和發(fā)病機理ANCA相關(guān)小血管炎診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查治療第61頁/共104頁治療原則誘導(dǎo)治療：3--12個月維持治療：1-2年不推薦單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素2003UpToDate6/03第62頁/共104頁誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTX強的松劑量：1mg/kg·d，4-6周10-15mg/d維持CTX口服：2-3mg/kg·d靜點：0.5-1.0g/m2上述劑量直到病情緩解monthstoonetotwoyears2003UpToDate6/03第63頁/共104頁口服激素聯(lián)合口服CTX一線誘導(dǎo)緩解治療方案緩解率85~90%完全緩解：75%時間3-12個月，少數(shù)需要2年CTX毒副作用大2003UpToDate6/03第64頁/共104頁新月體性腎炎纖維素樣壞死肺出血MP沖擊的適應(yīng)癥第65頁/共104頁血漿置換的適應(yīng)癥合并抗GBM抗體肺出血ARF依賴透析第66頁/共104頁血漿置換--HammersmithRCT48名ANCA相關(guān)小血管炎伴ARFScr<500Scr>500但不用透析依賴透析隨機分為兩組藥物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d藥物+PE，每次4L，至少4次Puseyetal.KidneyInt1991;40:757-763第67頁/共104頁病例藥物+PE藥物Scr<500179/97/8Scr>500但不用透析125/57/7依賴透析1910/113/8Pusey：Kidney-Int1991（40）：757-7631個月后腎功能改善的情況第68頁/共104頁RCT小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者血漿置換vsMP沖擊?實驗組：接受7次血漿置換對照組：MP沖擊3次，15mg/kg研究終點：病情誘導(dǎo)緩解EUVAS--

MEPEX研究第69頁/共104頁初步結(jié)果：隨訪3個月兩組病人死亡率均為16%血漿置換組腎臟存活率高（85.2%vs63.5%）進展：資料正在最后的分析中第70頁/共104頁其他誘導(dǎo)緩解治療方案CTX靜脈點滴MTX第71頁/共104頁每月靜點CTXvs每日口服 “InfurtherefforttolowertheburdenofCTXexposureandassociatedtoxicity,theuseofpulsedratherthancontinuousadministrationhasbeenproposed”NDT2004,19(Aug):1964-1968第72頁/共104頁A組B組CTX0.7g/m2iv，q3w至緩解，q4w,4mq5w,4mq6w至2年2mg/kg/d，至緩解，每4m減1/4病例數(shù)27236m時緩解率24/27（88.9%)18/23(78.3%)結(jié)束時緩解率（60m）18/27(66.7%)13/23(56.5%)副反應(yīng)發(fā)生率66.7%69.6%感染40.7%69.6%*卡氏肺囊蟲感染11.1%30.4%死亡9/27(33.3)10/23(43.5)復(fù)發(fā)59.2%13%*Guillevinetal.

Arthritis&Rheum1997;40(12):2187-98CTX：靜點vs口服—RCT（1）第73頁/共104頁RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），隨機分組激素+每日口服CTX（2mg/kg）激素+每月靜點CTX（0.75g/m2

）CTX用至病情緩解至少6個月后停藥，隨訪3年。 兩組存活率、緩解率、緩解時間、復(fù)發(fā)率、腎臟預(yù)后均無顯著性差別CTX每月靜點組WBC減少發(fā)生率低（P<0.01）嚴重感染發(fā)生率低（P<0.05）性腺抑制發(fā)生率低（P<0.05）累積劑量?。?6.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05）Haubitzetal.Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844第74頁/共104頁EUVAS的CYCLOPS研究RCT非致命性小血管炎患者（Scr150~500）誘導(dǎo)緩解治療靜點CTX與口服CTX比較實驗組（N=80）：激素+間斷靜點CTX對照組（N=80）：激素+每日口服CTX第75頁/共104頁隨訪已完成，資料正在收集和整理中。部分研究結(jié)果 捷克：18/28人完成實驗，7人靜點，11人口服口服組死亡率高（4/11vs1/7）緩解率相似，靜脈組1人復(fù)發(fā)初步印象靜脈組累積量低（17gvs34g）靜脈組感染率低，但復(fù)發(fā)率高第76頁/共104頁激素聯(lián)合MTX “ThetoxicityassociatedwithCTXadministrationhaspromptedstudiesofalternativeimmuno-suppression,suchasMTXastherapyforpatientswithearlyornorenaldisease.”NDT2004,19(Aug):1964-1968第77頁/共104頁EUVAS---NORAM研究(Non-RenalWegener'sgranulomatosistreatedAlternativelywithMethotrexate)RCT研究，無腎臟受累強的松：1mg/kg/d,4wMTX：15~25mg/w，12個月CTX：2mg/kg/d，3-6M→1.5mg/kg/dCTX累積至少20g12m時停藥，觀察到18個月研究終點：誘導(dǎo)緩解率deGrootK,etal.Arthritis&Rheum2005,52:2461-9第78頁/共104頁初步結(jié)果6個月的緩解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的復(fù)發(fā)率高MTX的副作用小deGrootK,etal.Arthritis&Rheum2005,52:2461-9第79頁/共104頁目前激素聯(lián)合MTX誘導(dǎo)緩解的評價用于非致命性的血管炎腎功能正常或接近正常（Scr<177μmol/L）適用于CTX禁忌者補充葉酸UpToDate2003第80頁/共104頁卡氏肺囊蟲（PCP）的預(yù)防TMP-SMX（160+800mg，Tiw）Arthritis&Rheum1995,38(5):608-613Up

ToDate2003Arthritis

&Rheum1999,42(12):2666-2673第81頁/共104頁應(yīng)用CTX避免兩種極端： 用到累積量6-8g之后不再繼續(xù)使用； 過分使用，特別是在誘導(dǎo)緩解完成之后仍然繼續(xù)使用第82頁/共104頁誘導(dǎo)緩解治療總結(jié)激素和CTX為一線方案不推薦單獨使用激素激素應(yīng)及時減量激素聯(lián)合MTX可以用于輕型患者血漿置換有助于ARF患者脫離透析注意卡氏肺囊蟲感染第83頁/共104頁維持緩解治療小劑量激素細胞毒藥物第84頁/共104頁依賴免疫抑制藥物CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等第85頁/共104頁CTX:0.6-0.8g靜點，每2-3月一次，1-2年CTX維持緩解減少復(fù)發(fā)鑒于其副作用，不建議在維持緩解期長期應(yīng)用第86頁/共104頁免疫抑制藥物CTXAZA：目前用于維持期證據(jù)最強的藥物MTXMMF萊氟米特其它：CsA等第87頁/共104頁EUVAS--CYCAZAREM研究RCT以AZA替代CTX維持緩解入選病人：在應(yīng)用激素+CTX治療3~6個月后達到誘導(dǎo)緩解的血管炎患者Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44第88頁/共104頁誘導(dǎo)緩解治療（3-6m）CTX：2mg/kg/dx3-6mPred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d維持治療1（--12m）---分組CTX：1.5mg/kg/dx6-9mAZA:2.0mg/kg/dx6-9mPred:10mg/d維持治療2（--18m）AZA:1.5mg/kg/dPred:7.5mg/d隨訪18個月研究終點：復(fù)發(fā)Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44CTX累計9-27gCTX再累計9-27g第89頁/共104頁研究結(jié)果：

144/155（93%）緩解，8例死亡（7例在3個月內(nèi)）維持期AZACTXNo.7173復(fù)發(fā)(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65嚴重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94結(jié)論：在維持緩解階段，應(yīng)用AZA的復(fù)發(fā)率與繼續(xù)應(yīng)用CTX的復(fù)發(fā)率相似Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44第90頁/共104頁免疫抑制藥物CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等第91頁/共104頁關(guān)于MTX用于維持期的總體評價可以應(yīng)用于維持治療限于Scr<177μmol/L者補充葉酸。Up

ToDate2003第92頁/共104頁免疫抑制藥物CTXA