原、仿藥的區(qū)別及藥物的一致性評(píng)價(jià)

原、仿藥的區(qū)別及藥物的一致性評(píng)價(jià)上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院劉皋林1藥物發(fā)展的歷史表明每一次藥品創(chuàng)新都給人類健康作出重大貢獻(xiàn)21世紀(jì)的藥品創(chuàng)新將使人類更加輝煌3新藥研究完全創(chuàng)新藥物仿制藥4創(chuàng)新藥品的研究過程10-15年平均研究400卅化學(xué)結(jié)構(gòu)儀儀於結(jié)構(gòu)可進(jìn)人體試驗(yàn)最終1個(gè)可成為產(chǎn)品10-15億美元投資上市產(chǎn)品只有約33%的產(chǎn)品有利潤(rùn)國(guó)外新藥研發(fā)現(xiàn)狀美國(guó)FDA批準(zhǔn)新藥上市情況Figure11FDAdrugapprovals.NewmolecularentitiesbiologiclicenseapplicationsapprovedbytheUSFDA'sCenterforDrugEvaluationandResearchbyyear.Hunber丄RprnvodNewmolecularentitiesBiologiclicenseapplications■?與*??_?*￥?仿制藥=原研藥7匯報(bào)提綱______.原研藥與仿制藥■化學(xué)藥仿制和生物藥仿制■藥物一致性評(píng)價(jià)8原研藥與仿制藥原研藥_________________________?原研藥，是指原創(chuàng)性的新藥，也就是專利藥，經(jīng)過對(duì)成千上萬種化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床前和臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市?原研藥的投入大（12億美元/個(gè)）、周期長(zhǎng)（12-15年）、風(fēng)險(xiǎn)高（1/2.5萬），所以在專利保護(hù)期內(nèi)，價(jià)格都比較高?目前只有大型跨國(guó)制藥企業(yè)才有能力研制10原研藥研究費(fèi)用-IflpJ%*司研發(fā)￡7SrtmH邛OQ"T.jik'C'tCw

1133f一2011年)公司批準(zhǔn)新藥數(shù)量(1997-2011)平均每個(gè)新藥花費(fèi)總共研發(fā)花費(fèi)11997-2011)阿斯利康5118億美元關(guān)。億美元葛蘭素史克1082億美元817億美元賽諾菲B79億美元633億美元羅氏1178億美元85B億美元輝瑞1477億美元1087億美元強(qiáng)生1559億美元883億美元禮來H循億美元503億美元雅培845億美元360億美元獻(xiàn)克16妃億美元674億美元百時(shí)美施貴寶1142億美元457億美元諾華21帕億美元8北億美元安進(jìn)9謂億美元332億美元原研藥研發(fā)流程□確定疾病靶標(biāo)明確疾病關(guān)鍵蛋白，判定藥物研發(fā)的疾病靶標(biāo)□活性篩選建立靶蛋白科研模型，確定活性穩(wěn)定并能改造的先導(dǎo)化合物□結(jié)構(gòu)優(yōu)化先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，提高生物利用度，規(guī)避不良反應(yīng)□臨床研究I期、II期、III期、IV期臨床試驗(yàn)12原研藥研發(fā)過程二晶型半數(shù)以上藥物存多晶型現(xiàn)象--------------.■I?It■t■1影響藥物穩(wěn)定性、溶解度、溶出1!速度、吸收與生物利用度：［有關(guān)物質(zhì)主要為工藝雜質(zhì)包括反應(yīng)物及試禮中間體等1降低藥物療效，影響藥物的穩(wěn)定1:性，甚全產(chǎn)生毒副作用■1■*'輔料不同輔料修響藥物活性成分在體內(nèi)外的溶j----------------------------------?:岀或釋放行為*13仿制藥_________________________□仿制藥是指與原研藥具有相同的活性成分、劑量組成、給藥途徑、作用以及適應(yīng)證，可以在形狀、釋放機(jī)制、賦形劑（非活性成分）、包裝和有效期等方面有所不同的仿制品□在美國(guó)，2013年仿制藥占處方藥市場(chǎng)比例的70%以上；德國(guó)和英國(guó)的仿制藥也超過了50%；

中國(guó)的仿制藥高達(dá)97%14藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期修正案□1984年，美國(guó)通過了這個(gè)法案，堪稱制藥史上的里程碑，解決仿制藥行業(yè)定位模糊，立法缺失的尷尬□該法案在保護(hù)原研藥生產(chǎn)商對(duì)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)合理權(quán)益的同時(shí)，把價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)帶進(jìn)了處方藥市場(chǎng)，仿制藥使整體藥品價(jià)格明顯回落□法案規(guī)定的20年專利保護(hù)期，為原研藥廠家的創(chuàng)造性工作提供經(jīng)濟(jì)上的投資回報(bào)，鼓勵(lì)推出新藥品；并促進(jìn)了仿制藥的蓬勃發(fā)展15仿制藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展□仿制藥市場(chǎng)已由2007年的890億美元增長(zhǎng)至2013年的1720億美元，年平均增速在12%□2014年到2018年，全球約有295個(gè)專利到期,仿制藥黃金期到來口越來越多的藥企加入，其中不乏輝瑞、諾華、禮來等大型國(guó)際藥企16為什么重視仿制藥口新藥研發(fā)困難，疾病發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，靶標(biāo)不清楚，新藥研發(fā)進(jìn)展緩慢；投入產(chǎn)出比率低口為降低日益增長(zhǎng)的醫(yī)療衛(wèi)生支出，各國(guó)政府鼓勵(lì)支持仿制藥的發(fā)展□價(jià)格便宜、患者受益17原研藥和仿制藥最高零售價(jià)格比較序號(hào)藥品通用名劑型規(guī)格原研藥最高零售價(jià)格（元）仿制藥最高零售價(jià)格（元）1阿莫西林/克拉維酸鉀片剤25()mg/125mgx10片65.6054.002蘊(yùn)節(jié)西林鈉/舒巴坦鈉注射劑750mg(500m^g/250mg)36.9011.303頭抱拉定膠囊250mgx12粒35,6013.504頭弛拉定注射劑1g17,203.905頭弛吠辛酯片劑0.25gx12片52.5038.606頭砲吠辛鈉注射劑0.75g37.2018.807頭砲克浩膠囊250mgX12粒75.2050.508頭抱克洛干混懸剤125ragx6袋26.5017.309頭弛米諾注射劑1S130.0095.2010頭抱哌酮鈉凍干粉針1S46.1010.0011頭抱哌酮鈉/舒巴坦鈉注射剤0-5g/0.5g80.3021.0012頭弛曲松鈉注射劑0.25g32.503.5018仿制藥為什么價(jià)格低?IMB原硏藥仿制藥與原研藥的一致性1藥學(xué)物質(zhì)一致性產(chǎn)品功能一致性生物等效性API穩(wěn)定性雜質(zhì)溶出度安全性顆粒質(zhì)量規(guī)格有效性晶形使用條件□生物等效性試驗(yàn)是仿制藥能否順利上市的指標(biāo)□省去I、u、m期的臨床試驗(yàn)研究19生物等效性研究□AUC：血藥濃度■時(shí)間曲線下面積，反映藥物總體的吸收程度□Cmax：峰濃度，反映服藥后血液中能達(dá)到的最高藥物濃度□仿制藥和原研藥AUC比值的90%置信區(qū)間在80%~125%之間，且Cmax比值的90%置信區(qū)間在75%-133%之間，可判定仿制藥和原研藥生物等效20化仿藥與生仿藥21仿制藥分類□化學(xué)仿制藥就是用化學(xué)合成的方法生產(chǎn)專利失效的藥品□生物仿制藥主要指在原創(chuàng)生物制藥產(chǎn)品專利保護(hù)過期后，生產(chǎn)的區(qū)別于原創(chuàng)型生物制藥產(chǎn)品的類似物?生物藥是指主要利用包括重組DNA技術(shù)、基因調(diào)控表達(dá)技術(shù)、抗體技術(shù)等在內(nèi)的一種或多種技術(shù)手段生產(chǎn)的藥物22化仿藥和生仿藥的區(qū)別口化學(xué)仿制藥有效成分單一，只要藥劑等效性和生物等效性通過驗(yàn)證，就能認(rèn)為其具有等療效，不需要進(jìn)行正式的臨床有效性和安全性試驗(yàn)□生物仿制藥有效成分往往不是一種單一的分子，而是一類大分子蛋白異構(gòu)體的集合。因此，生物制藥的兩種藥物其有效成分基本不可能做到完全—致23化仿藥和生近藥區(qū)別?生產(chǎn)制備?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?臨床療效?不良反應(yīng)24化仿藥和生仿藥的制備區(qū)別化學(xué)仿制藥生物仿制藥結(jié)構(gòu)通過紅外、核磁共振、X-射線衍射、質(zhì)譜等化學(xué)分析方法可以完全表征難以表征，通常會(huì)有翻譯后修飾（即PTM）,包括糖基化、磷酸化等，不同批次的生物藥也會(huì)不盡相同生產(chǎn)生產(chǎn)過程與環(huán)境的微小變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響，易于重復(fù)生產(chǎn)對(duì)于生產(chǎn)過程與環(huán)境的微小變化非常敏感，重復(fù)生產(chǎn)很難純化運(yùn)用雜質(zhì)和藥品的理化特點(diǎn)易于純化純化過程長(zhǎng)復(fù)雜，雜質(zhì)與污染難檢測(cè)并且去除困難儲(chǔ)存條件溫和條件苛刻，細(xì)微變化如溫度等均可導(dǎo)致藥物失效25生產(chǎn)難題似EPO為例）□促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）是一個(gè)165個(gè)氨基酸的糖蛋白，能夠促進(jìn)血紅細(xì)胞的生成。重組人源促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）用來治療腫瘤相關(guān)貧血癥和腎性貧血已經(jīng)有17年的歷史□但不同的生產(chǎn)程序生產(chǎn)的rHuEPO,產(chǎn)物結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、組分、濃度以及活性上均有差異26生產(chǎn)難題似EPO為例）□Amgen和Roche公司生產(chǎn)的原研藥：阿法依伯汀，在蛋白結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性上存在差異，其水動(dòng)力結(jié)構(gòu)和阿爾法螺旋性均不同，表明不同廠家生產(chǎn)的生物藥不完全一致□韓國(guó)仿制的在活性、濃度和異構(gòu)體方面，與原研藥有顯著差別□體外生物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品批次間穩(wěn)定性也存在問題27化學(xué)仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)□原研藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行，研究項(xiàng)目包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等方面，詳見藥典□與原研藥一樣，對(duì)化學(xué)仿制藥同樣要求做到安全、有效和質(zhì)量可控，尤其是質(zhì)量可控方面，仿制藥必須達(dá)到與原研藥的質(zhì)量、生物利用度和療效指標(biāo)一樣□仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)包括基本信息和生產(chǎn)信息28基本信息□基本信息包括藥品名稱、外觀性狀、色澤、晶形、解離度、溶解度、吸濕性、熔點(diǎn)、分配系數(shù)和結(jié)構(gòu)確證（可以通過紫外、紅外、質(zhì)譜、核磁共振的氫譜碳譜、元素分析等方法對(duì)原料藥和雜質(zhì)的分子骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水確證分析）29生產(chǎn)信息口合成條件：時(shí)間、溫度、催化劑、原材料、試劑、溶劑□制劑的處方組成和制備工藝：仿制藥制劑中的輔料通常優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料、輔料級(jí)別應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)和給藥途徑的要求□穩(wěn)定性：考察光熱濕酸堿過氧化氫壓力等因素對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響□質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：專屬性、線性范圍、準(zhǔn)確性、精密度、片劑含量、溶出度、釋放度、注射劑的熱源、過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)及局部刺激性試驗(yàn)等30雜質(zhì)檢測(cè)□與原研藥進(jìn)行雜質(zhì)譜對(duì)比□與藥典和文獻(xiàn)所列的雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估□與ICHQ3B(R)及化學(xué)藥物雜質(zhì)指導(dǎo)原則31生物仿制藥的質(zhì)量控制口對(duì)于生物仿制藥的質(zhì)量，臨床試驗(yàn)前蛋白的多種性質(zhì)要與原研藥參考品一致。歐盟EMA要求“相似力(similar),而美國(guó)FDA要求“高度相似力(highlysimilar)□除去與化學(xué)仿制藥相同要求，F(xiàn)DA認(rèn)為蛋白翻譯后修飾(PIM)、蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)和蛋白聚集對(duì)于評(píng)價(jià)蛋白藥非常重要32生物仿制藥質(zhì)量控制的分析方法?1評(píng)估生物仿制藥質(zhì)量、安全性和有效性（QSE）的分析方法生物仿制藥特性分析方法氮基酸一級(jí)結(jié)構(gòu)離子交換，高效（壓）液相色譜.擬膠電泳免疫原性免疫分析效力，活性基因表達(dá)譜，細(xì)胞生物鑒定、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）,樸體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）構(gòu)象，結(jié)構(gòu)圓二色性譜，傅里葉變換紅外光譜，X-射線晶體結(jié)構(gòu)，差示掃描量熱法，氫施交換質(zhì)譜，核磁共振（NMR）,蛋白截短排阻/反向一高效（壓）液相色譜，凝膠電泳，分析超速離心，利用質(zhì)諧進(jìn)行多肽譜分析糖基化生物質(zhì)漕，單糖組成分析，寡糖組成分析，毛細(xì)管電泳磷酸化利用質(zhì)譜進(jìn)行多肽譜分析聚乙二酔修飾高效（壓）液相色譜，毛畑管電泳聚集排阻一高效（壓）液相色譜，凝膠電泳，分析超速離心，光散射法気化利用質(zhì)譜進(jìn)行多肽譜分析脫酰胺毛細(xì)管等電聚焦電泳，利用質(zhì)i普進(jìn)行多肽諧分析，陽離子交換一高效（壓）液相色譜，C-末端賴氨酸分析宿主細(xì)胞蛋白爾聯(lián)免疫吸附（ELISA）,DNA,內(nèi)毒素分析結(jié)合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，光譜，ELISA,表面等離子體共振生物活性細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物模型33對(duì)生物仿制藥特殊要求□美國(guó)FDA建議生物仿制藥研發(fā)公司不但檢測(cè)蛋白不同種性質(zhì)，也建議采用多種技術(shù)檢測(cè)同一種性質(zhì)，以盡量得到更全面的生物仿制藥和原研藥可以比較的多種信息（如理化性質(zhì)、生物活性、免疫化學(xué)性質(zhì)、純度、不純物和污染物等）口生物藥的復(fù)雜和本身的千差萬別，歐盟EMA和美國(guó)FDA經(jīng)常出現(xiàn)“casebycase，（具體問題具體分析）34研發(fā)成本與價(jià)格下降的不同□生物仿制藥在審批過程中不僅需要I期臨床藥效和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還需要進(jìn)行m期臨床試驗(yàn)口研發(fā)時(shí)間：生物仿制藥8-10年，而化學(xué)仿制藥3-5年；研發(fā)費(fèi)用：生物仿制藥0.75-2.5億美元，化學(xué)仿制藥100-500萬美元□生物仿制藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本，與原研藥相比，一般生物仿制藥只能降價(jià)10%-30%,而化學(xué)仿制藥則可高達(dá)80%甚至更高的比例35臨床療效□生物等效：是指仿制藥中有效成分在體內(nèi)吸收速率和程度與原研藥的差別不大于某個(gè)確定的范圍。?若吸收速度太快，血藥濃度上升會(huì)超過中毒濃度；?若吸收太慢，藥物在體內(nèi)不停地排除，血藥濃度達(dá)不到有效的治療濃度□雖然各國(guó)藥政部門要求仿制藥物要滿足與原研藥生物等效的要求才獲準(zhǔn)上市，但生物等效能否替代治療效果相同和患者的耐受性相同還有待茴榷3690?112%80~125%90-111%80?125%80?125%80?125%80?125%80~125%90-111%80~125%80-125%70~143%寧受試與參照藥品AUC比值的90%置信區(qū)間各國(guó)對(duì)生物等效的要求Tab2Stateswiththerelevantrequirementsofthebioequivalenceofgenericdrugs1丁■.國(guó)家AUC*CmaxM是否需滿足進(jìn)食和空腹兩種狀態(tài)亞大加國(guó)盟利本美歐大日定而是是物否否否藥依m(xù)受試與參照藥品Cmax比值的90%置信區(qū)間37抗精神病藥物：氯氮平□氯氮平對(duì)難治性精神障礙疾病具有良好的治療效果，目前有多種仿制藥上市且被廣泛使用□Oluboka等的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患者在使用氯氮平治療中替換為仿制藥，經(jīng)過6個(gè)月的隨防監(jiān)測(cè)，與一直使用原研氯氮平治療的對(duì)照組患者相比，兩組在各項(xiàng)精神癥狀評(píng)分方面未見顯著性差異38免疫抑制劑：他克莫司□仿制藥他克莫司血藥濃度低于原研藥組，且患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率略高于原研藥組。由于在藥物動(dòng)力學(xué)方面的差異，對(duì)兒童器官移植患者不建議使用仿制制劑□醫(yī)師處方中要明確標(biāo)明藥物是原研藥還是仿制藥，并在治療過程中保持一致，避免對(duì)同一患者改變藥物的劑型和使用多種藥物39抗菌藥：頭泡吠辛表1心順豚手欄者使用硼與翩頭硼辛后的感蜥況Tab1Infectionsituationofusingoriginalresearchandgenericcefuroximebyheartcoronarysurgerypatients術(shù)后感染原俳頭抱咲辛11(%)仿制頭抱咲辛>1(%)手術(shù)部位感染6")31(10,1)P<0,0001菌血癥2(0.6)8(2.1)p-0.10敗血性休克0(0)2(0.04)P=0.04總合8(2.5)39(12.8)P<0.001□在手術(shù)部位感染和敗血病性休克方面，使用仿制藥物的患者發(fā)生率均顯著大于使用原研藥物患者□在菌血癥方面無顯著差別____□總體而言存在顯著性差異□表明仿制藥在患者體內(nèi)并未達(dá)到生物等效P605：具有顯著性差異40引起療效差別的可能原因□制劑學(xué)因素：藥物晶型、旋光異構(gòu)體、成鹽情況、有關(guān)物質(zhì)、輔料、制備工藝、制藥設(shè)備等因素均會(huì)影響藥物的最終臨床療效?表面活性劑過敏/溶血?注射劑中抗氧劑的問題?不少產(chǎn)品對(duì)溶媒不做質(zhì)量控制?部分原輔料無藥用品供貨41口參照藥品：生物等效性參照藥品及要求生物等效性試驗(yàn)參照藥品的選擇標(biāo)準(zhǔn)較低，并非所有國(guó)家和地區(qū)均強(qiáng)制以原研藥為參照藥品□受試人群：健康受試者與患者的生理病理狀況存在差異，生物等效并不能保證臨床用藥患者的用藥療效42引起療效差別的可能原因□患者的個(gè)體差異：不同情況藥物的臨床應(yīng)用人群較為廣泛，患者的性別、年齡、體重、種族等生理和病理狀況各異，使得藥物的臨床療效會(huì)產(chǎn)生一定差別口仿制藥的廣泛使用：雖然仿制藥滿足了生物等效性的要求，但換用不當(dāng)會(huì)產(chǎn)生較嚴(yán)重的后果。假設(shè)兩個(gè)仿制藥的AUC分別為原研藥的80%和125%,兩個(gè)仿制藥的AUC差別高達(dá)45%43引起療效差別的可能原因口藥物的治療窗：藥物的治療窗與用藥風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，使用治療窗較窄的藥物的仿制品要特別小心，體內(nèi)濃度的微小變化可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。FDA指出治療窗較窄的藥物主要用于治療以下疾病：心功能衰竭、血栓栓塞、癲癇、哮喘、抑郁、甲狀腺功能不全44臨床建議_________________________□對(duì)于危急疾病、危急患者、危急時(shí)所需的藥物，和對(duì)于治療指數(shù)狹窄的藥物，特別是神經(jīng)系統(tǒng)、免疫抑制、抗凝血?jiǎng)┘翱剐穆墒С７矫娴乃幬?，仍建議盡量使用原研藥對(duì)于危急的嚴(yán)重患者，沒有機(jī)會(huì)允許犯錯(cuò)!45前景與思考□在現(xiàn)行的治療方案中引入新的仿制藥物，對(duì)于醫(yī)生和藥師需求來說，還是需要增加產(chǎn)品的有效性和安全性數(shù)據(jù)口仿制藥在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的生物等效性研究無法替代臨床患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，特別是對(duì)于特殊人群，如器官移植患者、有合并癥的患者以及多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的患者等46前景與思考□為提高我國(guó)仿制藥水平，需要提高我國(guó)的工業(yè)藥劑學(xué)水平，以縮短與原研藥的差距□工業(yè)藥劑學(xué)的發(fā)展需要物理藥學(xué)、制藥工程、制藥機(jī)械、藥用輔料、粉體工程和化工等學(xué)科支持，因此這是一個(gè)系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科共同發(fā)展□目前原研藥與國(guó)內(nèi)仿制藥物臨床療效對(duì)比的報(bào)道較少，在縮短仿制藥與原研藥的差距、提高仿制藥療效方面還需要廣大藥學(xué)工作者與醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行深入廣泛的努力47前景與思考□中國(guó)仿制藥眾多，但仿制藥目前存在的質(zhì)量問題導(dǎo)致療效存在較大差異□為提升仿制品質(zhì)量，《“十二五”規(guī)劃》提出將對(duì)仿制藥與原研藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，將療效等效和生物等效作為考量仿制藥質(zhì)量的兩大重要要素□生物等效并不完全等于療效等效，鼻噴劑等特殊仿制藥的一致性評(píng)估仍需要更多的探索Proprietary48關(guān)于藥物的一致性評(píng)價(jià)問題49部分仿制藥質(zhì)量與原研藥存在一定差距r=nA國(guó)家食品藥品監(jiān)督礎(chǔ)總局ChinaFoodand眼“…部分仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距…個(gè)別茹m比立企\【〉木理放mrcmpI茹m比荘居昌■咎：】田拓I站）立/UJk.I/IHIVIJ**■■■：V55vHM—/i亠物料選擇、生產(chǎn)過程等的控制上不夠嚴(yán)格，也導(dǎo)致我國(guó)的仿制藥質(zhì)量參差不齊，甚至一些企業(yè)的仿制藥產(chǎn)品與原研藥相比，質(zhì)量和療效得不到有效保障?！眹?guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃2012年03月09日十二五”大幅提高藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品質(zhì)量/WS01/CL0902/69667.html50多項(xiàng)政策陸續(xù)出臺(tái)，聚焦仿制藥一致性評(píng)價(jià)第一階段：?jiǎn)?dòng)階段第二階段：準(zhǔn)備階段第三階段：實(shí)施階段2015.8.18國(guó)務(wù)院（44號(hào)文）關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見：提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)2▲2017.8.25CFDA（100號(hào)文）關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)2017.12.29CFDA（173號(hào)文）關(guān)于發(fā)布通過仿制藥質(zhì)量和療效價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告:對(duì)參比制劑選擇、生物等效性試驗(yàn)、申請(qǐng)受曇流程、相關(guān)冊(cè)政策等事項(xiàng)說明一致性評(píng)價(jià)藥品的公告：公布首批通過的13個(gè)品種（17個(gè)規(guī)格）的藥品目錄&2012.1.20國(guó)務(wù)院（5號(hào)文）國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃：提出2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)】2016.3.5國(guó)務(wù)院（8號(hào)文）關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見：明確評(píng)價(jià)對(duì)象和時(shí)限，是基藥目錄中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑；明確參比制劑32017.10.8國(guó)務(wù)院（42號(hào)文）關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見：加快仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。開展藥品注射劑再評(píng)價(jià),力爭(zhēng)用5至10年左右時(shí)間基本完成52018.3.21國(guó)務(wù)院（20號(hào)文）關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見：加快制定醫(yī)保藥品支付標(biāo)準(zhǔn)，將通過一致性評(píng)價(jià)仿制藥納入與原研藥可相互替代藥品目錄751仿制藥改革新舉措1:提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn)原定義：未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品4新定義：未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品”原定義：仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品"新定義：仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品jL*對(duì)改革前已受理的藥品注冊(cè)申請(qǐng)繼續(xù)按照原規(guī)定審評(píng)審批，在今后質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作中逐步解決與原研藥品療效一致性問題如企業(yè)自愿按照新標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)審批，可以設(shè)綠色通道，按新標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)，實(shí)行特殊審評(píng)審批52仿制藥改革新舉措2:推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)*在規(guī)定期限內(nèi)未通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，不予再注冊(cè)已批準(zhǔn)上市的藥品，;分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià):53仿制藥一致性評(píng)價(jià)的對(duì)象化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，均須開展一致性評(píng)價(jià)。?國(guó)產(chǎn)仿制藥?進(jìn)口仿制藥?原研藥品地產(chǎn)化品種（原研企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種）54仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)：需綜合體內(nèi)、體外及療效三方面藥學(xué)等效性PE?活性成分相同?劑型相同?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同或可比較生物等效性BE?藥劑學(xué)等效性或藥物替代q?最大血藥濃度Cmex、達(dá)峰艮間Tmox、藥時(shí)曲線下面