醫(yī)藥衛(wèi)生B型肝炎的制藥

醫(yī)藥衛(wèi)生B型肝炎的制藥第1頁/共62頁

Ｂ型肝炎（hepatitisB）

病毒性肝炎

傳染方式

傳染途徑B型肝炎病毒

潛伏期約二個月或更久

傳染途徑

(1)母子傳染（又稱垂直傳染）

(2)水平感染第2頁/共62頁B型肝炎病毒

不完全雙股DNA病毒分類上屬於hepadnavirus大小約為42nm西元1965年Blumberg所發(fā)現(xiàn)“澳洲抗原”

(1976NobelPrize)第3頁/共62頁B肝病毒第4頁/共62頁HepatitisBVirus(HBV)surfacecoat

innerproteinshell=coreparticle=capsid第5頁/共62頁B型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen)B型肝炎核心抗原(hepatitisBcoreantigen)核心抗原的一部份會被釋放到受感染的細(xì)胞外，成為B型肝炎e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)第6頁/共62頁Howthevirusreproduces

?第7頁/共62頁Firstthevirusattachestoalivercell’smembrane.

nucleus第8頁/共62頁Thevirusisthentransportedintothelivercell.nucleus第9頁/共62頁Thecoreparticlethenreleasesit'scontentsofDNAandDNApolymeraseintothelivercellnucleus.

nucleus第10頁/共62頁Oncewithinthecellnucleus,theHBVDNAcausesthelivercelltoproduce,viamRNA,surfaceproteins,coreprotein,DNApolymerase.DNApolymerasecausesthelivercelltomakecopiesofHBVDNAfrommRNA.

DNA第11頁/共62頁Thecellthenassemblescopiesofthevirus.第12頁/共62頁Howeverbecauseoftheexcessnumbersofsurfaceproteinsproduced,manyofthesesticktogethertoformsmallspheresandchains.第13頁/共62頁Thecopiesofthevirusandexcesssurfaceantigenarereleasedintothebloodstreamandcaninfectotherlivercellsandthusreplicateeffectively.

第14頁/共62頁Lifecycle第15頁/共62頁B型肝炎如何致病？

HBV主要的致病機(jī)轉(zhuǎn)並不是直接殺死肝細(xì)胞，它是藉由人體的免疫機(jī)轉(zhuǎn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死的。人體免疫系統(tǒng)內(nèi)的Tcell，平常不會攻擊體內(nèi)的正常細(xì)胞，當(dāng)體內(nèi)的正常細(xì)胞遭受到病菌感染時，它就會將已受感染的細(xì)胞殺死，目的是為了要除去入侵的病菌。

B型肝炎病毒導(dǎo)致肝炎就是經(jīng)由這樣的途徑。Tcell要將HBV「驅(qū)除出境」，然而HBV是在肝細(xì)胞內(nèi)，所以在T

cell欲除去HBV同時，肝細(xì)胞也跟著陪葬了。

第16頁/共62頁全球B型肝炎患者分布情形根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計，全球約有二十億人感染Ｂ型肝炎病毒；其中慢性Ｂ型肝炎患者達(dá)三億五千萬人。資料來源：CentersforDeseaseControlandPrevention(CDC)HBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-Low第17頁/共62頁全球B型肝炎患者分布情形大部分慢性B型肝炎患者分布在亞洲、大洋洲及非洲，其中將近75％的患者來自亞洲。資料來源：CentersforDeseaseControlandPrevention(CDC)HBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-Low第18頁/共62頁HBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-Low高度流行

(≥8%):約佔(zhàn)全球人口的45%lifetimeriskofinfection>60%earlychildhoodinfectionscommon第19頁/共62頁HBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-Low中度流行

(2%-7%):約佔(zhàn)全球人口的43%lifetimeriskofinfection20%-60%infectionsoccurinallagegroups第20頁/共62頁HBsAgPrevalence≥8%-High2-7%-Intermediate<2%-Low低度流行

(<2%):約佔(zhàn)全球人口的12%lifetimeriskofinfection<20%mostinfectionsoccurinadultriskgroups第21頁/共62頁亞洲地區(qū)慢性B型肝炎感染情況0.8%國家流行度（%）國家流行度（%）中國>20韓國7.3臺灣15-20新加坡6印度16菲律賓5-16香港11馬來西亞3-5越南10.0印度尼西亞2.5-5.0泰國>8日本0.8第22頁/共62頁AgeatInfectionChronicInfection(%)Birth1-6months7-12months1-4yearsOlderChildrenandAdults100806040200慢性B型肝炎感染年齡層資料來源：CentersforDeseaseControlandPrevention(CDC)新生兒感染率：90%1-5歲感染率：45%5歲以上感染率：10%第23頁/共62頁西藥與B型肝炎治療第24頁/共62頁現(xiàn)況目前經(jīng)由美國FDA核準(zhǔn)上市的B型肝炎用藥可分為干擾素(interferon)和核苷類似物(nucleotideanalogue):InterferonIntronA主要成份為recombinantinterferonα-2b，由Schering-Plough製造NuleotideanalogueEpivir-HBV主要成份為lamivudine，簡稱3TC，由GlaxoSmithKline製造Hepsera主要成份為adefovirdipivoxil，由GileadSciences製造第25頁/共62頁IntronA簡介：IntronA中interferonα-2b的作用是使B型肝炎病毒由高活性變成低活性，可以降低日後發(fā)生肝硬化甚至肝癌的機(jī)會作用機(jī)制：Interferon由受病毒感染的宿主細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，能作用在其他宿主細(xì)胞上，刺激未受感染的細(xì)胞，使細(xì)胞進(jìn)入抗病毒狀態(tài)，產(chǎn)生許多antiviraleffectormolecules，這些分子會改變細(xì)胞表面蛋白質(zhì)抗原的組成，使得病毒不易感染細(xì)胞；另一方面受干擾素刺激的細(xì)胞會活化RNAse-L，將mRNA分解；還能磷酸化eIF2，降低轉(zhuǎn)譯的效率，干擾病毒蛋白質(zhì)的合成。關(guān)於其作用機(jī)制尚有很多不清楚的地方。副作用：產(chǎn)生像感冒般的癥狀，掉頭髮，情緒不穩(wěn)定，抑制骨髓造血功能，肝衰竭等等第26頁/共62頁InterferonSignalTransduction第27頁/共62頁Epivir-HBV簡介：Lamivudine是一個化學(xué)合成的核苷類似物(nucleosideanalogue)，本來是用來治療愛滋病毒的，在較低劑量時也能對抗B型肝炎病毒，故而有醫(yī)師將之用來治療慢性B型肝炎作用機(jī)制：Lamivudine(2’,3’-dideoxy,3’-thiacytidine)是可以抑制病毒反轉(zhuǎn)錄酵素之藥物(NRTI,nucleotideanalogreversetranscriptaseinhibitor)，可以阻斷病毒DNA的合成而抑制病毒的複製副作用：極少，但較易產(chǎn)生抗藥性第28頁/共62頁第29頁/共62頁AdefovirDipivoxil簡介：Adefovir原本是一種治療愛滋病的藥物，後來研究發(fā)現(xiàn)對於抑制B肝病毒也有療效。Adefovir可抑制B型肝炎病毒複製，改善肝功能指數(shù)及肝組織發(fā)炎作用機(jī)制：Adefovirdipivoxil(9-(2-phoshonyl-methoxyethyl)-adenine)是一個deoxyadenosinemonophoshateanalogue，可以在病毒的複製時進(jìn)行chaintermination。它是一個化學(xué)合成的核甘酸類似物(nucleotideanalogue)副作用：極少，產(chǎn)生抗藥性的機(jī)率低，但長期服用可能產(chǎn)生腎臟方面的問題第30頁/共62頁

第31頁/共62頁臺灣現(xiàn)況臺灣經(jīng)過行政院衛(wèi)生署發(fā)給許可證的B型肝炎藥物有：干安能(ZEFFIX，即lamivudine，GlaxoWellcome製)因治隆(interferonalfa-2b，Schering-Plough製)以及多種B型肝炎表面抗原等等羅飛龍-A(ROFERON-A，也是interferonalfa-2a，Roche製，但主要是C型肝炎的用藥)第32頁/共62頁西藥市場第33頁/共62頁B型肝炎治療B型肝炎治療市場目前仍在開發(fā)階段。根據(jù)健保局估計，九十一年度用於病毒性肝炎的醫(yī)療費(fèi)用約近新臺幣五十億元。預(yù)估B型肝炎藥物(HBVanti-viraltherapy)市場將超出10億美金。產(chǎn)品名稱型式廠商銷售額(2003年)IntoneA

(interferonalfa-2b)interferonSchering-Plough$1,900*Hepsera

(adefovirdipivoxil)nucleotideanalogueGileadSciences$50.5Epivir-HBV

(lamivudine;3TC)nucleotideanalogueGlaxoSmithKline$211單位：百萬美金*CombinedsalesfigureforIntronA,PEG-IntronandRebetol資料來源：DrAmandaCaples,ATSEFocus,No.112,May/Jun2000

2003FinancialReportsofSchering-Plough,GileadandGSK第34頁/共62頁中藥與B型肝炎治療第35頁/共62頁中醫(yī)對肝的定義肝者，將軍之官，謀慮出焉肝藏血，主疏泄肝之於中醫(yī)：腦及神經(jīng)系統(tǒng)+Liver第36頁/共62頁爆肝v.s保肝改善身體環(huán)境情緒―怒則傷肝睡眠―人臥則血?dú)w於肝飲食―清淡忌油中藥―協(xié)調(diào)失衡第37頁/共62頁中醫(yī)肝炎治療中醫(yī)治療肝炎不在殺死病毒，而是在創(chuàng)造身體有利的條件以抵抗病毒

急性肝炎―袪邪為主，偏重祛風(fēng)去濕，清熱解毒慢性肝炎―扶正為主，重在調(diào)理肝，脾，腎

Copyright@Shen-NongLtd.木火土金水第38頁/共62頁中醫(yī)肝炎治療八綱辨證（陰陽、表裏、寒熱、虛實(shí)）補(bǔ)其虛、瀉其實(shí)Copyright@Shen-NongLtd.第39頁/共62頁對癥下藥(B型肝炎)脾虛型：癥見食慾不振，水腫，大便溏薄，脈緩苔白。六君子湯，理中湯，平胃散加減。半表半裏型：癥見口苦，脅痛，疲倦，欲嘔，食慾不振，小柴胡湯加減。氣滯血瘀型：癥見舌下青筋怒張，面晦暗，目黃濁，食慾不振，脅痛，腹脹，腹水，便祕，小便短赤。膈下逐痛湯加減。藥膳：茯苓紅棗粥、柴胡疏肝糖漿

第40頁/共62頁真珠草清除B肝病毒具潛力真珠草（Phyllanthusurinaria）是一年生的草本植物依據(jù)《本草綱目》〈拾遺〉中記載，真珠草具有平肝清熱與利水解毒的效果韓國、臺灣中南部、東部乾燥山區(qū)韓國鄭泰浩博士2002年六月，真珠草更在韓國完成第三階段的臨床試驗

資料來源：生技時代Vol.11September,2002第41頁/共62頁作用機(jī)制治療B肝抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄脢(HBVreversetranscriptase)及HBVDNA聚合脢(HBVDNApolymerase)作用

保肝保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗脂質(zhì)過氧化、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)『肝淨(jìng)』2003年4月獲中華民國衛(wèi)生署批準(zhǔn)臨床試驗。HBV病毒顆粒經(jīng)真珠草萃取液治療後破壞HBV病毒顆粒第42頁/共62頁中西醫(yī)比較西藥中藥作用機(jī)制降低活性增強(qiáng)免疫力治療方式注射、口服（源自治療AIDS）口服副作用較嚴(yán)重?zé)o相關(guān)資料治療對象的選擇有有第43頁/共62頁檢驗試劑與疫苗第44頁/共62頁檢驗試劑相關(guān)簡介全球體外檢測試劑商機(jī)＞330億美金人體用檢驗試劑＞260億美金市場成長性2%~10%全球檢驗試劑廠商＞200家臺灣廠商＞20家第45頁/共62頁1950Abbott發(fā)表B型肝炎抗原檢驗試劑1985國產(chǎn)B型肝炎檢驗試劑普生與德國Biognosis開發(fā)B型肝炎快速定量檢測臺欣與美國Sytron技術(shù)合作B型肝炎快速檢驗試劑晶宇建立開放式B型肝炎檢驗晶片的技術(shù)平臺看見基因建立QgeneDetectorSystem基因偵測系統(tǒng)應(yīng)用於B型肝炎檢測技術(shù)金車B型肝炎病毒量偵測定時定量技術(shù)第46頁/共62頁衛(wèi)生署規(guī)定B型肝炎,C型肝炎,愛滋病及人體噬T淋巴球病毒(HTLV)四項體外檢驗試劑,從嚴(yán)以藥物型態(tài)列管,必須向衛(wèi)生署申請查驗登記才能銷售外,其他檢驗試劑都屬於“暫無需辦理查驗登記的醫(yī)療器材”第47頁/共62頁第48頁/共62頁第49頁/共62頁第50頁/共62頁第51頁/共62頁HBV的檢驗方式抗原檢驗表面抗原(HBsAg)e抗原(HBeAg)抗體檢驗核心抗體(anti-HBc)核心抗體IgM(IgManti-HBc)表面抗體(anti-HBs)e抗體(anti-HBe)肝臟細(xì)胞破壞檢驗ALT：ALT為肝臟細(xì)胞酵素，在血液中含量上升超 過30-40IU/L表示肝臟受到破壞第52頁/共62頁其他檢測系統(tǒng)Real-timePCR第53頁/共62頁檢驗試劑市場第54頁/共62頁肝炎檢驗試劑國內(nèi)主要廠商普生為國內(nèi)生產(chǎn)輸血傳染病檢驗試劑的最大廠商，市場佔(zhàn)有率也最高，目前肝炎試劑產(chǎn)品包括：A型、B型、C型全系列肝炎檢驗等。永進(jìn)生物科技之產(chǎn)品為B型及C型肝炎檢驗試劑，產(chǎn)品以內(nèi)銷為主，其產(chǎn)品已取得國內(nèi)及歐洲多項C型肝炎檢驗試劑相關(guān)專利。

國外主要廠商RocheMolecularDiagnosticsBayerHealthCare第55頁/共62頁B型肝炎疫苗第56頁/共62頁發(fā)展1970s—

將健康帶原者的血漿經(jīng)過處理以後，純化出B型肝炎表面抗原以製成疫苗，打入人體以後刺激產(chǎn)生表面抗體，以達(dá)到保護(hù)的目的。這種血漿製疫苗(plasma-derivedvaccine)含有22nm大小的B型肝炎表面抗原顆粒，其成份只是病毒表面的蛋白質(zhì)，本身不含有完整的病毒，所以不具有感染性。1980s—

基因重組疫苗—將B型肝炎病毒的S基因，選殖到可以在酵母菌中表現(xiàn)蛋白的plasmid中，再大量培養(yǎng)酵母菌以製造出表面抗原，然後純化這些抗原做成疫苗。第57頁/共62頁新生兒B型肝炎疫苗接種Copyright?2001CenterforDiseaseControl,