單基因遺傳病

關(guān)于單基因遺傳病第一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日

染色體病

單基因遺傳病人類(lèi)遺傳病分類(lèi)多基因遺傳病體細(xì)胞遺傳病

線粒體病等

第二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日一、概論單基因遺傳病簡(jiǎn)稱(chēng)單基因?。╩onogenicdisease;SingleGeneDisorder）是受一對(duì)等位基因控制的遺傳病，符合孟德?tīng)栠z傳定律。目前發(fā)現(xiàn)的單基因病有6600多種，常見(jiàn)有紅綠色盲、血友病、白化病等。根據(jù)染色體類(lèi)型及遺傳性質(zhì)不同，分為以下5類(lèi)：常顯、常隱、X連鎖顯性、X連鎖隱性、Y連鎖遺傳

第三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、系譜由于人類(lèi)病癥和性狀不能如動(dòng)物或植物那樣通過(guò)雜交試驗(yàn)研究其遺傳規(guī)律，因而必須采取適合于人類(lèi)特點(diǎn)的研究方法。系譜分析法析(pedigreeanalysis)成為最常用的人類(lèi)遺傳研究手段。第四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日系譜分析建立系譜：需從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病患者（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制成的家族遺傳結(jié)構(gòu)的圖解。先證者（proband）:指家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。繪制系譜圖時(shí)采用統(tǒng)一的符號(hào)以表示家系中各個(gè)成員情況和相互之間的關(guān)系。第五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日系譜中常用的符號(hào)第六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日單基因病的遺傳方式常染色體遺傳性染色體遺傳男性性染色體是不成對(duì)的，就性染色體來(lái)說(shuō)，男性均為半合子（hemizygote)。顯性遺傳雜合狀態(tài)下即可致病隱形遺傳純合狀態(tài)下才致病與性染色體連鎖的隱形遺傳病在男性單個(gè)突變即可致病。第七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日單基因病的遺傳方式常染色體遺傳(autosomalinheritance)顯性遺傳(短指癥)隱性遺傳(白化?。伴性遺傳(X-linkedinheritance)顯性遺傳（抗維生素D佝僂?。╇[性遺傳（血友病，Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良)Y伴性遺傳(Y-linkedinheritance)(外耳道多毛癥）第八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日一、常染色體顯性遺傳病遺傳病有關(guān)的基因位于常染色體上，其性質(zhì)是顯性的，這種遺傳方式稱(chēng)為常染色體顯性遺傳（autosomaldominantinheritance,AD）。由這種致病基因?qū)е碌募膊》Q(chēng)為常染色體顯性遺傳病。第九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解第十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常染色體顯性遺傳病—特征發(fā)病與性別無(wú)關(guān)，男女患病幾率均等；一個(gè)致病等位基因即可致?。换颊唠p親之一為患者，同胞中有1/2的可能為患者；正常者的后代無(wú)患者；疾病常存在連續(xù)傳遞現(xiàn)象；散在病例源于新產(chǎn)生的突變。第十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常見(jiàn)的染色體顯性遺傳病疾病頻率(‰)遺傳性結(jié)腸癌 5遺傳性乳腺癌 5耳硬化癥 3家族性高膽固醇血癥 2Vonwillebrand病 1.0成人多囊腎 1.0多發(fā)性外生骨疣 0.5Hautington病 0.5神經(jīng)纖維瘤 0.4肌強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良 0.2先天性球形紅細(xì)胞癥 0.2結(jié)節(jié)性硬化 0.1家族性結(jié)腸息肉病 0.1顯性先天性耳聾 0.1一些常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病舉例：第十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常染色體顯性遺傳病舉例－－短指癥第十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日臨床癥狀：患者指骨（或趾骨）短小或缺失，致使手指或足趾變短。第十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日從系譜分析，男女都可發(fā)病，與性別無(wú)關(guān)，所以本病是由某對(duì)常染色體上的基因決定的。假定A為顯性基因,雜合狀態(tài)時(shí)（Aa），只有基因A控制的性狀顯示出來(lái)，呈現(xiàn)出某種臨床癥狀，而基因a的作用沒(méi)有表達(dá)出來(lái)，稱(chēng)為隱性基因。臨床癥狀是表現(xiàn)出來(lái)的性狀，稱(chēng)為表現(xiàn)型或表型。例如患者有短指，正常人沒(méi)有短指，這是不同的表現(xiàn)型?？刂聘鞣N表現(xiàn)型的遺傳組成稱(chēng)為基因型或遺傳型（genotype）。設(shè)短指癥病人的基因型是Aa，正常人的基因型是aa.。等位基因Aa的人，兩個(gè)基因不同，稱(chēng)為雜合子。而一對(duì)基因相同（aa或AA）者，稱(chēng)為純合子。第十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常染色體顯性遺傳的特殊類(lèi)型不完全顯性延遲顯性：不規(guī)則顯性從性遺傳限性遺傳第十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、常染色體隱性遺傳病控制遺傳性狀或遺傳病的基因位于常染色體上，其性質(zhì)是隱性的，在雜合狀態(tài)時(shí)不表現(xiàn)相應(yīng)性狀，只有當(dāng)隱性基因純合子（aa）方得以表現(xiàn)，稱(chēng)為常染色體隱性遺傳?。╝utosomalrecessiveinheritance,AR)。這種致病基因所引起的疾病稱(chēng)為常染色體隱性遺傳病。

第十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常染色體隱性遺傳病雜合子相互婚配圖解第二十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常染色體隱性遺傳病—特征致病基因只有在純合狀態(tài)下才會(huì)致??；

患者的雙親不一定發(fā)病，但都是致病基因的攜帶者（雜合子）；男女發(fā)病均等，患者的兄弟姐妹中，越有1/4的人患病；系譜中患者分布散在，通常看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象；近親婚配時(shí)，子代發(fā)病率明顯升高。第二十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日白化癥I型

粘多糖積累癥I型鐮型紅細(xì)胞貧血嬰兒黑朦性白癡β-珠蛋白生成障礙性貧血同型胱氨酸尿癥苯丙酮尿癥丙酮酸激酶缺乏癥尿黑酸尿癥半乳糖血癥家族性非溶血性黃疸肝豆?fàn)詈俗冃猿Ｒ?jiàn)的常染色體隱性遺傳病第二十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日這是一種以皮膚、毛發(fā)、眼睛缺乏黑色素為特征的常染色體隱性遺傳病。常染色體隱性遺傳病舉例－－白化病第二十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常染色體隱性遺傳病舉例－苯丙酮尿癥臨床癥狀：智能低下、行為異常、排鼠味尿和癲癇發(fā)作第二十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日決定苯丙酮尿癥的隱性基因?yàn)閍，正?；?yàn)锳，那么：患者的基因型為aa

正常人的基因型為AA

攜帶者的基因型為Aa攜帶者（carrier）:表型正常而帶有致病基因的雜合子。

第二十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常染色體隱性遺傳典型系譜第二十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日性染色體連鎖遺傳病控制某些疾病的致病基因位于性染色體上，則疾病在男女中發(fā)病概率不同，這類(lèi)遺傳疾病稱(chēng)為性染色體連鎖遺傳病。X連鎖遺傳（顯性、隱性）Y連鎖遺傳第二十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日三、X連鎖顯性遺傳病決定某疾病的基因位于X染色體上，并且此基因?qū)ζ湎鄳?yīng)的等位基因來(lái)說(shuō)是顯性的，這種遺傳病的遺傳方式稱(chēng)為X連鎖顯性遺傳（X-linkeddominantinheritance，XD)。男性只有一條X染色體，其X染色體上的的基因在Y染色體上缺少與之對(duì)應(yīng)的等位基因，因此男性只有成對(duì)基因中的一個(gè)成員，故稱(chēng)半合子（hemizygote），其X染色體上有此基因就表現(xiàn)出相應(yīng)性狀或疾病。第二十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日X連鎖顯性遺傳病雜合女性患者與正常男性婚配圖解第二十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日X連鎖顯性遺傳病--特征人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常較輕患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；女性患者（雜合子）的子女中各有50%的可能性是該病的患者；系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。第三十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日□○□○□□□□□□ⅠⅡⅢⅣX連鎖顯性遺傳的典型系譜第三十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日常見(jiàn)的X伴性顯性遺傳病

低磷酸鹽血癥（抗維生素D佝僂?。〢lbright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良（假狀旁腺功能減退）口面指綜合征I型高氨血癥I型（鳥(niǎo)氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏）局部皮膚發(fā)育不全癥色素失調(diào)癥第三十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日X伴性顯性遺傳病舉例抗維生素D佝僂病臨床特征：低磷酸鹽血癥導(dǎo)致骨發(fā)育障礙，一歲左右發(fā)病，O形腿，進(jìn)行性骨骼發(fā)育畸形、多發(fā)性骨折、骨疼、不能行走、生長(zhǎng)發(fā)育緩慢等。女性病情輕于男性。該病基因定位：Xp22.2-22.1，編碼749氨基酸殘基，稱(chēng)為PHEX。第三十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第三十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第三十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第三十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日如果決定某疾病的基因位于X染色體上，且為隱性基因，這種基因的遺傳方式稱(chēng)為X連鎖隱性遺傳?。╔-linkedrecessiveinheritance,XR).四、X連鎖隱性遺傳病第三十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日X連鎖隱性遺傳病雜合子女性與正常男性婚配圖解第三十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日X連鎖隱性遺傳病--特征人群中男性患者遠(yuǎn)比女性患者多，系譜中往往只有男性患者；男性患者的雙親都無(wú)病，其致病基因來(lái)自攜帶者母親；表現(xiàn)為交叉遺傳，即男性患者的X連鎖致病基因來(lái)自母親；表現(xiàn)為隔代遺傳；如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。第三十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日X連鎖隱性遺傳病舉例--1Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD)

臨床特征:主要發(fā)生于男孩,4-5歲發(fā)病,肌肉變性,行走較晚,搖擺不定,腰椎過(guò)度前凸,自仰臥站立時(shí)動(dòng)作特異,后期患兒雙側(cè)腓腸肌假性肥大,多于20歲前死亡.

DMD基因:是迄今發(fā)現(xiàn)的最大基因之一,約2300kb,至少含70個(gè)外顯子,對(duì)維持肌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及腦細(xì)胞的記憶有重要的作用.此基因的缺失是DMD發(fā)生的主要原因（60-70%），其余為重復(fù)、點(diǎn)突變。第四十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日由仰臥位由仰臥站立時(shí)由于股肌和髂腰肌的無(wú)力，患兒必須先轉(zhuǎn)為俯臥位，然后以雙手支撐雙足背、膝部等處順次露附，方能直立．稱(chēng)為GowerS征，為本病的特征性表現(xiàn)。第四十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日紅綠色盲X連鎖隱性遺傳病舉例--2第四十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日

色盲有全色盲（achromatopsis）和紅色綠色盲（dyschromatopsiaoftheprotananddeutan）之分。前者不能辨別任何顏色，一般認(rèn)為是常染色體隱性遺傳；后者最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為對(duì)紅綠色的辨別力降低，為一種先天性的色覺(jué)障礙病?？刂萍t綠色盲的基因位于Xq28，且為隱性基因，通常用Xb表示，Y染色體由于過(guò)于短小，缺少與X染色體相應(yīng)的同源區(qū)段而沒(méi)有控制色盲的基因。據(jù)報(bào)道，男性發(fā)生率7.0%,女性為0.5%.第四十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日X連鎖隱性遺傳病舉例--3血友病第四十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日19世紀(jì)出現(xiàn)于英國(guó)王室并通過(guò)聯(lián)姻波及歐洲各王室的血友病，可算是歷史上最著名的家族性遺傳病例。血友病僅出現(xiàn)于男性，但卻通過(guò)女性傳給她們的子女。當(dāng)時(shí)的英國(guó)女皇維多利亞就是血友病基因攜帶者，她的九個(gè)子女中，三女兒愛(ài)麗斯和小女兒比阿特麗斯也是攜帶者。愛(ài)麗斯嫁給了德意志帝國(guó)黑森大公爵的孫子，并將血友病基因遺傳給了女兒艾琳和亞歷山大。艾琳與德國(guó)皇帝的兒子結(jié)婚，又將血友病基因帶到普魯士家族中。亞歷山大嫁給俄國(guó)沙皇尼古拉二世，并將血友病遺傳給了自己的沙皇兒子，四個(gè)女兒也成了可能的攜帶者。比阿特麗斯的一個(gè)孫女也是攜帶者，嫁給西班牙國(guó)王阿方索八世，結(jié)果造成血友病基因在西班牙王族的流傳。第四十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第四十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日五、Y連鎖遺傳病如果決定某疾病的基因位于Y染色體，那么這種性狀（基因）的傳遞方式稱(chēng)為Y連鎖遺傳（Y-linkedinheritance）。這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父?jìng)髯?、子傳孫，因此稱(chēng)為全男性遺傳。舉例：外耳道多毛癥AZF缺失，可導(dǎo)致無(wú)精子或嚴(yán)重精子減少第四十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第四十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日

外耳道多毛癥的系譜第四十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日迄今報(bào)道Y連鎖遺傳病及異常性狀僅10余種。我國(guó)發(fā)現(xiàn)一個(gè)視網(wǎng)膜色素變性的家系，4代共26人中，8例患者均為男性，女性正常且后代亦無(wú)患者，很可能屬Y連鎖遺傳,有待進(jìn)一步證實(shí)。第五十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日小結(jié)對(duì)于典型的單基因遺傳病：如果是常染色體遺傳病，男女沒(méi)有差別如果是伴性遺傳病，男女有差別。如果是顯性遺傳病，則代代相傳。隱性遺傳病則隔代遺傳。第五十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日?qǐng)D示為一種單基因遺傳病請(qǐng)回答：該疾病為何種遺傳方式？第五十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日影響單基因遺傳病分析的幾個(gè)問(wèn)題一、表現(xiàn)度(expressivity)是基因決定的某一性狀或疾病在個(gè)體中的表現(xiàn)程度?；蛘哒f(shuō)具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于各自遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的程度可有顯著的差異。舉例：成骨不全

第五十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第五十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、外顯率（penetrance）某一顯性基因在雜合狀態(tài)下或某一隱性基因在純合狀態(tài)下，所產(chǎn)生一定表型的頻率，以百分比表示。外顯率等于100％時(shí)為完全外顯（completepenetrance）；低于100％時(shí)則為外顯不全或不完全外顯（incompletepenetrance）。第五十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日

以多指（趾）癥為例：

在調(diào)查某一群體后，推測(cè)具有該致病基因的個(gè)體數(shù)為25人，而實(shí)際具有多指（趾）表型的個(gè)體數(shù)為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25×100％=80％。第五十六頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日三、擬表型(phenocopy)由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱(chēng)為擬表型。舉例：由于藥物（鏈霉素等）引起的聾啞相對(duì)于常染色體隱性遺傳的先天性聾啞特點(diǎn)：不能遺傳給后代第五十七頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日四、基因的多效性（pleiotropy）

同一個(gè)基因的突變可引起不同的疾病。

舉例：connexin31基因

第五十八頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日Connexin31基因第五十九頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日Connexin不同部位突變可導(dǎo)致：顯性神經(jīng)性耳聾顯性紅皮膚角化病隱性紅皮膚角化病隱性神經(jīng)性耳聾顯性神經(jīng)性耳聾-周?chē)窠?jīng)病第六十頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日五、遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity)一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。舉例：半乳糖血癥基因智能發(fā)育不全苯丙酮尿癥基因黑朦性癡呆基因早老性癡呆PS-1,PS-2,APP第六十一頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日舉例--非綜合征型遺傳性耳聾

在遺傳性耳聾中，約70%為非綜合征型(nonsyndromichearingloss,NSHL)，其中：常染色體隱性遺傳方式遺傳者占80%

常染色體顯性遺傳方式遺傳者占15%X連鎖遺傳的占2～3%NSHL具有高度的遺傳異質(zhì)性，到目前為止，已定位了100多個(gè)疾病相關(guān)基因位點(diǎn)，克隆確認(rèn)了38個(gè)核基因，另外還有相關(guān)線粒體基因2個(gè)。編碼產(chǎn)物分屬不同的蛋白家族，包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，細(xì)胞骨架蛋白，間隙連接蛋白成分和離子通道，轉(zhuǎn)錄因子，和一些功能尚不明了的基因產(chǎn)物。第六十二頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日舉例--白化病

白化病也有多種遺傳方式：全身性白化病屬常染色體隱性遺傳方式；局部白化病為常染色體顯性遺傳；眼白化?。ㄆつw、毛發(fā)均正常）可為X伴性隱性或常染色體隱性遺傳。第六十三頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日六、從性遺傳（sex-influencedinheritance）

位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。

舉例：禿頂原發(fā)性血色素病第六十四頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日七、限性遺傳（sex-limitedinheritance）

常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。

舉例：女性的子宮陰道積水癥男性的前列腺癌第六十五頁(yè)，共七十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日八、延遲顯性（delayeddominanace）雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱(chēng)為延遲顯性。舉例：Huntington舞蹈雜合子（Aa）在20歲時(shí)只有1％發(fā)病，