鎮(zhèn)靜催眠藥中毒總結(jié)

鎮(zhèn)靜催眠藥中毒鎮(zhèn)靜催眠藥是一種消除躁動(dòng)情緒、促進(jìn)生理睡眠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，包括苯二氮卓類（BZD）、巴比妥類和非巴比妥非苯二氮卓類（NBNB）。一次大量服用可引起急性鎮(zhèn)靜催眠藥中毒。長(zhǎng)期用藥者突然停藥或減量可引起戒斷綜合征。病因和發(fā)病機(jī)制一、病因1、苯二氮卓類此類藥物呼吸抑制作用小，不影響肝藥酶活性，大劑量也不引起麻醉作用，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性和成癮作用輕，廣泛用于焦慮、抑郁、恐慌、失眠、肌肉骨骼疼痛、驚厥、酒精戒斷或作為麻醉時(shí)輔助藥。根據(jù)清除半衰期分為短效類（t1/2<6h，咪達(dá)唑侖等）中效類（t1/26～30h，阿普唑侖、勞拉西泮）長(zhǎng)效類（t1/2>30h，地西泮、氟西泮等）。２、巴比妥類

20世紀(jì)初期巴比妥類為主要鎮(zhèn)靜催眠藥，目前主要用作靜脈麻醉藥、抗驚厥藥和腦復(fù)蘇治療。根據(jù)藥物作用時(shí)間分為超短效類（硫戊巴比妥、硫噴妥等）短效類（戊巴比妥、他布比妥等）中效類（異戊巴比妥、布他比妥等）長(zhǎng)效類（巴比妥、苯巴比妥等）巴比妥類隨劑量增加，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥和麻醉作用。３、非巴比妥非苯二氮卓類其藥理作用并不優(yōu)于巴比妥類和苯二氮卓類，且藥物動(dòng)力學(xué)不易預(yù)測(cè)，過量或中毒后毒性反應(yīng)大，逐漸被苯二氮卓類取代。常用的有水合氯醛、格魯米特、眠爾通等。二、發(fā)病機(jī)制鎮(zhèn)靜催眠藥主要通過刺激г－氨基丁酸(GABA)產(chǎn)生中樞抑制作用。１、藥物代謝鎮(zhèn)靜催眠藥為脂溶性，易在消化道吸收。其吸收、分布、代謝、排出過程和起效作用時(shí)間與藥物脂溶性有關(guān)。脂溶性強(qiáng)者易通過血腦屏障，起效快，藥效短，多數(shù)鎮(zhèn)靜催眠藥及其代謝產(chǎn)物可通過胎盤屏障，也可由乳汁排泄。（１）、苯二氮卓類：口服吸收快，約1h達(dá)血藥峰濃度，平均3h達(dá)作用高峰。其中三唑侖吸收最快。此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，分布容積變化大。脂溶性高的藥物迅速分布于血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并蓄積于脂肪組織，作用持續(xù)時(shí)間短，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用降低。在肝臟微粒體氧化系統(tǒng)經(jīng)羥化、去甲基和葡萄糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎臟排泄。連續(xù)應(yīng)用BZD可引起藥物依賴，與其他鎮(zhèn)靜催眠藥合同有協(xié)同作用。（２）、巴比妥類：此類藥物分布容積大，腦、肝、腎和脂肪組織中濃度較高，作用持續(xù)時(shí)間與藥物吸收、體內(nèi)分布和再分布有關(guān)?？诜捅韧最惽宄胨テ?4h以上；短效和中效類脂溶性強(qiáng)，迅速透過血腦屏障，起效快，持續(xù)時(shí)間短。脂溶性高的巴比妥類主要通過肝臟微粒體酶代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎臟排出；脂溶性低的巴比妥類主要經(jīng)腎臟排出，因腎小管再吸收后排泄慢，作用時(shí)間長(zhǎng)。中短效巴比妥類血藥濃度>30mg/L和長(zhǎng)效血藥濃度80～100mg/L時(shí)，出現(xiàn)毒性作用。（３）、非巴比妥非苯二氮卓類：該類藥物大多通過肝細(xì)胞微粒體氧化酶系統(tǒng)代謝。水合氯醛經(jīng)肝臟乙醇脫氫酶降解成三氯乙醇，再氧化成三氯醋酸，新生兒清除半衰期長(zhǎng)；乙氯維諾脂溶性高，進(jìn)入體內(nèi)后主要分布于脂肪和腦組織，90%在肝臟代謝，其余由腎臟排出；格魯米特脂溶性高，能迅速進(jìn)入腦組織；甲丙氨酯能透過胎盤，由乳汁排泄，主要在肝臟轉(zhuǎn)化成無活性的代謝產(chǎn)物；甲喹酮是一種脂溶性低的堿性藥物，70%～90%與血漿蛋白結(jié)合，其余分布于肝臟、腦和脂肪組織，代謝產(chǎn)物隨尿排出，小部分由膽道和糞便排出。２、中毒機(jī)制（１）、苯二氮卓類：中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)BZD受體分布于腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓。目前將BZD受體分為ω1、ω2和ω3三個(gè)亞型。ω1受體主要分布在感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)，有鎮(zhèn)靜催眠作用；ω2主要分布于邊緣系統(tǒng)，有抗焦慮和抗驚厥作用；ω3作用尚不清楚。BZD與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性受體結(jié)合發(fā)揮作用。其受體與GABA受體和氯離子通道組成的蛋白復(fù)合物位于神經(jīng)細(xì)胞表面。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。BZD與特異性受體結(jié)合可易化GABA與其相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致氯離子通道通透性增加，促進(jìn)氯離子內(nèi)流和細(xì)胞膜超極化，引起GABA介導(dǎo)的抑制作用。（２）、巴比妥類：巴比妥類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛抑制作用，對(duì)腦干（特別是網(wǎng)狀激活系統(tǒng)）、小腦和腦皮質(zhì)作用明顯，可抑制延髓呼吸和血管運(yùn)動(dòng)中樞。血巴比妥類濃度升高直接開放氯離子通道，呈現(xiàn)擬GABA作用。大劑量巴比妥類尚可抑制自主神經(jīng)節(jié)沖動(dòng)傳遞和神經(jīng)效應(yīng)器及骨骼肌神經(jīng)肌肉連接處對(duì)乙酰膽堿反應(yīng)。巴比妥類中毒程度與劑量有關(guān)。短效類中毒劑量為3～6g，長(zhǎng)效類中毒劑量為6～10g。攝入10倍以上催眠劑量時(shí)，可抑制呼吸致死。（３）、非巴比妥非苯二氮卓類：NBNB對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用與巴比妥類相似。臨床表現(xiàn)一、苯二氮卓類中毒

此類藥物中毒出現(xiàn)記憶力減退、幻覺、發(fā)音困難、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、昏睡、昏迷、呼吸抑制、體溫降低、反射減退，偶可發(fā)生急性肌張力障礙，但很少死亡。老年體弱者易發(fā)生暈厥。同時(shí)攝取其他中樞抑制藥、嗎啡或乙醇時(shí)，可使其毒性增強(qiáng)。二、巴比妥類１、輕或中度中毒注意力、記憶力和判斷力減退，出現(xiàn)欣快感、情緒不穩(wěn)定、言語不清、辨距障礙、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)和嗜睡。２、重度中毒昏迷、瞳孔縮小或正常，低氧血時(shí)瞳孔擴(kuò)大，腦干、角膜、眼心及眼前庭反射對(duì)稱性減低或消失，能誘發(fā)去皮層或去大腦強(qiáng)直狀態(tài)；肌張力降低、深部腱反射降低或消失、胃腸蠕動(dòng)功能減退或腸梗阻、血壓降低或休克。病人常死于呼吸或循環(huán)衰竭。昏迷時(shí)間長(zhǎng)時(shí)易合并肺炎和靜脈血栓形成等。三、非巴比妥非苯二氮卓類１、水合氯醛頓服水合氯醛10g以上可引起嚴(yán)重中毒。輕、中度中毒者表現(xiàn)嗜睡和共濟(jì)失調(diào)；重度中毒者出現(xiàn)昏迷、呼吸和循環(huán)衰竭。水合氯醛中毒引起的心律失常和肝、腎衰竭與氯代烴類中毒時(shí)表現(xiàn)相似。２、格魯米特輕中度中毒主要表現(xiàn)為動(dòng)作失調(diào)和嗜睡；重度中毒發(fā)生昏迷可持續(xù)36～38h，也可長(zhǎng)達(dá)100h；同時(shí)可出現(xiàn)呼吸抑制、低血壓、休克和抗膽堿能綜合征。３、甲丙氨酯輕度中毒不易與其他鎮(zhèn)靜催眠藥中毒鑒別；重度者常出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸抑制和嚴(yán)重低血壓。甲丙氨酯耐受者，血藥濃度不能完全反映臨床狀態(tài)。４、甲喹酮中毒時(shí)出現(xiàn)錐體系征，如肌張力增強(qiáng)、腱反射亢進(jìn)、肌陣攣和抽搐等。甲喹酮中毒時(shí)對(duì)呼吸和心血管抑制作用較輕。實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查１、藥物濃度測(cè)定尿液藥物定性測(cè)定有助于診斷。血、尿或分泌物中藥物濃度與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后無關(guān)。２、其他檢查嚴(yán)重中毒患者需檢查動(dòng)脈血?dú)?、血糖、電解質(zhì)和肝、腎功能等。診斷和鑒別診斷１、診斷根據(jù)服藥史、癥狀、體征和血藥濃度測(cè)定進(jìn)行診斷。２、鑒別診斷

BZD中度一般癥狀較輕，出現(xiàn)深昏迷、嚴(yán)重低血壓和呼吸抑制時(shí)應(yīng)除外酒精、阿片類或三環(huán)類抗抑郁藥等中毒。治療一、緊急處理對(duì)昏迷病人首先靜脈注射葡萄糖溶液和納絡(luò)酮進(jìn)行治療性診斷。有呼吸衰竭者，進(jìn)行氣管內(nèi)插管，保持氣道通暢，吸氧，據(jù)情進(jìn)行機(jī)械通氣。低血壓或休克患者首先糾正低血容量，靜脈快速輸注生理鹽水1～2L，無效時(shí)，靜脈輸注多巴胺，初始2～5μg/(kg·min)或去甲腎上腺素2μg/min，維持收縮壓在90mmHg以上。二、促進(jìn)毒物排出１、洗胃攝入巴比妥類1h內(nèi)中毒者，應(yīng)積極洗胃。胃排空延遲者，中毒數(shù)小時(shí)后仍可洗胃。２、活性炭活性炭能有效吸附消化道內(nèi)鎮(zhèn)靜催眠藥。反復(fù)多次應(yīng)用能有效清除胃腸道藥物，起到消化道透析作用。首次劑量1～2g/kg，2～4h可重復(fù)應(yīng)用0.5～1.0g/kg，直至癥狀改善。３、強(qiáng)化利尿巴比妥類為弱酸性物質(zhì)，堿化尿液可促使長(zhǎng)效巴比妥類離子化，減少腎小管重吸收，促使腎臟藥物排泄。對(duì)短、中效巴比妥類中毒無效。強(qiáng)化利尿應(yīng)在血容量恢復(fù)后進(jìn)行。碳酸氫鈉1～2mmol/kg靜脈輸注，繼而5%葡萄糖溶液1000ml加入5%碳酸氫鈉100～150ml，以200～300ml/h速度輸注。維持尿量1～2ml/(kg·min)、尿液pH7～8和血液pH7.5～7.55。４、透析和血液灌注長(zhǎng)效巴比妥類中毒者血液透析效果好。非水溶性、血漿蛋白結(jié)合率高的巴比妥類或其他鎮(zhèn)靜藥中毒者應(yīng)用血液灌注療效更好。血液透析和血液灌注能明顯降低苯巴比妥半衰期、縮短昏迷時(shí)間和改善心血管功能。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、常規(guī)治療效果不佳者選用透析或血液灌注。血液透析對(duì)BZD中毒無效。三、解毒藥巴比妥類無特效解毒藥。氟馬西尼是相對(duì)特異的BZD受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥。其半衰期約57分鐘重復(fù)給藥。方法為：①單純BZD中毒：氟馬西尼0.2mg靜脈注射30秒以上，通常有效治療量為0.6～2.5mg。總量5mg無效時(shí)，應(yīng)除外多種藥物、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥中毒、或器質(zhì)性腦病；②混合藥物中毒：氟馬西尼總量2mg，無效者增至5mg；③逆轉(zhuǎn)BZD的鎮(zhèn)靜作用：氟馬西尼0.2mg靜脈注射15秒以上，每分鐘重復(fù)，總量1mg。三環(huán)類抗抑郁藥過量、長(zhǎng)期應(yīng)用BZD控制癲癇、顱內(nèi)壓增高和BZD過敏病人禁用氟馬西尼；BZD中毒前同時(shí)應(yīng)用下列藥物（如可卡因、鋰制劑、異煙肼、單胺氧化酶抑制藥、環(huán)孢素、丙氧芬、安非拉酮和甲基黃嘌呤）、BZD心理依賴、癲癇和頭部創(chuàng)傷接受BZD