不寧腿綜合征診斷與治療

不寧腿綜合征診斷與治療第1頁(yè)/共40頁(yè)RestlessLegsSyndrome:ARealDiscomfort不寧腿綜合征當(dāng)這些人躺在床上準(zhǔn)備睡眠的時(shí)候，上下肢的肌腱跳躍抽動(dòng)，肢體的每一部分都不安的抖動(dòng)，就像他們處在巨大的痛苦之中一樣。

ThomasWillis，TheLondonPracticeofPhysick(1685)第2頁(yè)/共40頁(yè)概述1、1672年，英國(guó)醫(yī)生ThomasWillis首次描述了不安腿綜合征(RestlesslegsSyndromeRLS)。2、1945年，瑞典Ekbom報(bào)道了不寧腿綜合征，該病又稱為Ekbom綜合征。

3、臨床表現(xiàn)：通常為夜間睡眠時(shí)，雙下肢出現(xiàn)極度的不適感，迫使患者不停地移動(dòng)下肢或下地行走，導(dǎo)致患者嚴(yán)重的睡眠障礙。該病雖然對(duì)生命沒(méi)有危害，但卻嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。第3頁(yè)/共40頁(yè)流行病學(xué)1、歐洲和北美采用國(guó)際不寧腿綜合征研究組的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，一般人群RLS患病率為7.2～11.5%。日本采用自制問(wèn)卷方式調(diào)查，患病率5%。我國(guó)尚無(wú)RLS患病率資料，患病率大概為2%～10%左右。2、任何年齡均可發(fā)病，中老年常見(jiàn)，患病率隨年齡增高趨勢(shì)，嚴(yán)重病例多見(jiàn)于老年人，男女患者比例約1：2。該病是一種較常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如多發(fā)性硬化、帕金森病或者阿爾茨海默病。3、不寧腿綜合征在臨床中認(rèn)識(shí)不足，被長(zhǎng)期漏診、誤診，被歸因?yàn)槭?、?yīng)激、肌肉痛性痙攣、關(guān)節(jié)炎及老年心理障礙等原因。第4頁(yè)/共40頁(yè)RLS的危害影響患者睡眠（入睡困難，睡眠難以維持，睡眠質(zhì)量差）日間功能減退（疲憊乏力，工作易出差錯(cuò)等）患者容易出現(xiàn)抑郁，焦慮等情緒障礙影響患者的生活質(zhì)量健康狀況惡化可發(fā)生認(rèn)知功能障礙；已有疾病的難以控制（糖尿病，高血壓等）等妊娠婦女易出現(xiàn)并發(fā)癥；尿毒癥患者預(yù)后差的危險(xiǎn)因素甚至可致死第5頁(yè)/共40頁(yè)病因RLS可能是潛在的遺傳因素和（或）環(huán)境因素作用的復(fù)雜疾病。RLS分為遺傳性、特發(fā)性和癥狀性。

1、大多數(shù)為特發(fā)性或病因不明。

2、50%以上RLS患者有家族史，呈常染色體顯性遺傳，可疑基因?yàn)?2q、14q和19q，與CAG三核苷酸重復(fù)序列有關(guān)。兒童期發(fā)病者多有家族史。第6頁(yè)/共40頁(yè)病因3、癥狀性RLS

（1）可能與鐵缺乏有關(guān)，如見(jiàn)于缺鐵性貧血、妊娠期和尿毒癥。（2）多發(fā)性神經(jīng)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊髓病變、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥、帕金森病、2型糖尿病和多發(fā)性硬化等合并RLS常見(jiàn)，其間是否存在病理生理聯(lián)系尚不清。（3）抗精神病藥物（酚噻嗪、鋰劑、三環(huán)類）、多巴胺受體阻滯劑、咖啡因等也可引起RLS。

第7頁(yè)/共40頁(yè)根據(jù)對(duì)治療的反應(yīng)，推測(cè)RLS機(jī)制：鐵代謝異常多巴胺功能異常RLS發(fā)病機(jī)制第8頁(yè)/共40頁(yè)發(fā)病機(jī)制缺鐵時(shí)RLS癥狀明顯加重，口服鐵劑癥狀明顯減輕孕婦RLS發(fā)病率增加可能與缺鐵有關(guān)65％腦脊液中鐵含量減少而轉(zhuǎn)鐵蛋白增加3倍以上特殊的MRI和PETA9(黑質(zhì)紋狀體區(qū))、A11、A14區(qū)鐵含量明顯減少多巴胺能神經(jīng)元鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和鐵儲(chǔ)備能力下降鐵缺乏對(duì)RLS具有重要影響第9頁(yè)/共40頁(yè)發(fā)病機(jī)制鐵是酪氨酸羥化酶的輔酶和多巴胺D2受體的輔助因子該酶控制酪氨酸代謝特別是線粒體中的氧化代謝，從而影響多巴胺的合成鐵攝取障礙可使腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元受損，從而影響多巴胺系統(tǒng)功能缺鐵引起RLS的可能機(jī)制－影響多巴胺能神經(jīng)元的代謝第10頁(yè)/共40頁(yè)發(fā)病機(jī)制中樞多巴胺能系統(tǒng)功能障礙多巴胺受體阻斷劑胃復(fù)安和抗精神病藥物可誘發(fā)RLS

美多芭與多巴胺D2和D3受體激動(dòng)劑可明顯緩解癥狀病理：人腦紋狀體以外區(qū)域多巴胺能D2／D3 神經(jīng)元逐漸缺失中樞多巴胺能系統(tǒng)障礙證據(jù)第11頁(yè)/共40頁(yè)發(fā)病機(jī)制周圍神經(jīng)異常：感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常多無(wú)神經(jīng)體征和周圍神經(jīng)紊亂電鏡沒(méi)有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢結(jié)構(gòu)異常血管因素

腿部代謝產(chǎn)物堆積，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)血液循環(huán)，癥狀減輕血管擴(kuò)張劑可以減輕癥狀

引起RLS的其他可能機(jī)制第12頁(yè)/共40頁(yè)臨床表現(xiàn)下肢異常感覺(jué)和強(qiáng)迫動(dòng)作睡眠障礙睡眠中周期性腿動(dòng)第13頁(yè)/共40頁(yè)TheChallengeof“InvisibleBug”Infestations第14頁(yè)/共40頁(yè)臨床表現(xiàn)

部位：發(fā)生于下肢的一種自發(fā)的、難以忍受的、痛苦的異常感覺(jué)，以腓腸肌最常見(jiàn)，大腿、足部或上肢偶爾也可以出現(xiàn)，通常為對(duì)稱性。異常感覺(jué)：下肢深部或骨頭內(nèi)撕裂、蠕動(dòng)、刺痛、燒灼、瘙癢感。持續(xù)數(shù)秒或1分鐘，反復(fù)發(fā)生?；颊咄稳荨皼](méi)有一個(gè)舒適的地方可以放好雙腿”。有一種急迫的強(qiáng)烈要運(yùn)動(dòng)的感覺(jué)。強(qiáng)迫性動(dòng)作：患者被迫踢腿、活動(dòng)關(guān)節(jié)或者按摩腿部，并導(dǎo)致過(guò)度活動(dòng)。休息時(shí)出現(xiàn)癥狀，活動(dòng)可以部分或者完全緩解癥狀。一夜數(shù)次發(fā)生，具有典型的晝夜規(guī)律，多出現(xiàn)在晚上和上半夜，發(fā)作高峰在午夜與凌晨3點(diǎn)之間。失眠是其必然的結(jié)果，對(duì)患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。第15頁(yè)/共40頁(yè)臨床表現(xiàn)睡眠中周期性肢動(dòng)(PLM)：大多數(shù)患者伴發(fā)，發(fā)生在快速動(dòng)眼相睡眠期的單側(cè)或雙側(cè)下肢周期性反復(fù)出現(xiàn)刻板樣不自主運(yùn)動(dòng)，形式多樣。典型為大趾節(jié)律性背伸及踝部背曲，偶有髖膝屈曲，類似巴彬斯基征，可將患者驚醒。周期性肢動(dòng)指數(shù)增高可支持RLS。本病呈慢性病程，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，病程中波動(dòng)明顯，多為良性過(guò)程。特發(fā)性RLS隨年齡增長(zhǎng)病情可加重或出現(xiàn)緩解后復(fù)發(fā)。第16頁(yè)/共40頁(yè)相關(guān)檢查神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常，偶可發(fā)現(xiàn)糖尿病性或尿毒癥性周圍神經(jīng)病變等。此病無(wú)特異性實(shí)驗(yàn)室檢查，可明確繼發(fā)性RLS病因。血常規(guī)、血清鐵、血清鐵蛋白、葉酸、維生素B12可了解是否存在缺鐵性貧血或巨幼紅細(xì)胞性貧血；肌酐可了解是否存在腎功衰竭；甲狀腺功能檢查了解是否甲狀腺功能異常多導(dǎo)睡眠圖：可記錄反映睡眠中下肢異常運(yùn)動(dòng)的肌電位變化，并可能出現(xiàn)睡眠潛伏期延長(zhǎng)、夜間覺(jué)醒次數(shù)增多和睡眠率下降等特征。暗示性制動(dòng)試驗(yàn)：要求患者清醒睜眼在傾斜45度的床上雙腿伸直。RLS患者1h內(nèi)雙側(cè)脛前肌淺表肌電圖可記錄到醒時(shí)周期性肢體運(yùn)動(dòng)，同時(shí)使用100mm水平直觀模擬標(biāo)尺評(píng)價(jià)腿部不適感。第17頁(yè)/共40頁(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際不寧腿綜合征工作組診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003）

1、RLS的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)

2、支持性臨床特點(diǎn)（協(xié)助診斷疑似病例）

3、相關(guān)的臨床特點(diǎn)第18頁(yè)/共40頁(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1RLS的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）活動(dòng)雙腿的強(qiáng)烈愿望，通常伴有腿部不適感或不愉快感引起（有時(shí)存在強(qiáng)烈的活動(dòng)欲望而不伴不適感，有時(shí)除雙腿也可累及上肢及身體其他部位）。（2）在休息或不活動(dòng)如臥位或直位時(shí)有強(qiáng)烈活動(dòng)欲或不適感出現(xiàn)或加重。（3）活動(dòng)如行走或伸展，至少在活動(dòng)繼續(xù)時(shí)可部分或完全緩解強(qiáng)烈的活動(dòng)欲或不適感。（4）強(qiáng)烈的活動(dòng)欲或不適感在晚上或夜間較白天加重，或僅發(fā)生在晚上或夜間（當(dāng)癥狀非常嚴(yán)重時(shí)夜間加重可不被察覺(jué)，但以前必須出現(xiàn)過(guò)）。第19頁(yè)/共40頁(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)2、支持性臨床特點(diǎn)（協(xié)助診斷疑似病例）（1）家族史：RLS患者一級(jí)親屬患病率是正常人群的3～5倍。（2）多巴胺能治療有效：應(yīng)用與帕金森病治療劑量相比極小量的左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑治療RLS，幾乎所有患者在早期有效。（3）周期性肢動(dòng)：至少85%的RLS患者出現(xiàn)睡眠中周期性肢動(dòng)，但周期性肢動(dòng)也經(jīng)常見(jiàn)于其他疾病和老年人。第20頁(yè)/共40頁(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)3相關(guān)的臨床特點(diǎn)（1）自然臨床過(guò)程：本病的臨床過(guò)程變化較大。發(fā)病年齡＜50歲，起病常較隱匿。50歲后起病，癥狀常較突然且嚴(yán)重。一些患者病程為間斷性，可自發(fā)緩解。（2）睡眠障礙：RLS睡眠障礙發(fā)病率較高，制定治療方案時(shí)需特殊考慮，常為就診主要原因。（3）醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)/體格檢查通常正常，對(duì)診斷無(wú)幫助，除非RLS合并其他疾病或繼發(fā)性RLS。應(yīng)特別檢查鐵的情況，因?yàn)殍F儲(chǔ)備減少（血清鐵蛋白＜50ug/L）是可處理的重要潛在危險(xiǎn)因素。還應(yīng)檢查是否存在周圍神經(jīng)病和神經(jīng)根病，這些疾病可能與RLS有關(guān)，盡管還不確定，可能需要不同治療。臨床疑似病例行多導(dǎo)睡眠圖和暗示性制動(dòng)試驗(yàn)。第21頁(yè)/共40頁(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)—嚴(yán)重程度分級(jí)

第22頁(yè)/共40頁(yè)鑒別診斷靜坐不能（Akathisia）均有用多巴胺能受體阻斷劑的病史常有輕度錐體外系癥狀內(nèi)在的不安寧感少有晝夜規(guī)律，睡眠也少有影響常無(wú)家族史第23頁(yè)/共40頁(yè)鑒別診斷常不出現(xiàn)坐立不安運(yùn)動(dòng)后癥狀不改善沒(méi)有明顯的晝夜規(guī)律與PLMs無(wú)關(guān)睡眠障礙較RLS少見(jiàn)多發(fā)性周圍神經(jīng)病肢體的感覺(jué)異常和疼痛共性不同同一病人中同時(shí)出現(xiàn)第24頁(yè)/共40頁(yè)鑒別診斷動(dòng)脈供血不足癥狀在運(yùn)動(dòng)后加重，休息后減輕B超、血管造影等有助于區(qū)分第25頁(yè)/共40頁(yè)鑒別診斷夜間腿肌痛性痙攣（Cramp）起病更突然常累及單側(cè)肢體，呈局灶性發(fā)病時(shí)?？捎|及肌肉的攣縮共性不同通常也是夜間起病伸展腿部、站立、走動(dòng)時(shí)癥狀緩解有類似的晝夜規(guī)律，并干擾睡眠第26頁(yè)/共40頁(yè)RLS病人就診情況-127數(shù)據(jù)來(lái)源：調(diào)研問(wèn)卷和KOL的會(huì)議發(fā)言就診原因失眠,睡眠不好，無(wú)法靜坐深挖原因腿部不舒服

(如麻、脹、緊、酸、癢、灼熱、螞蟻爬感）腿不舒服,像蟲(chóng)子爬,不能坐，不能躺腿麻,腿脹,晚上睡不著覺(jué)腿不舒服,既不是皮膚不舒服,也不是骨頭不舒服,講不清楚Implication睡眠為“剛性”需求，由于RLS對(duì)生活的影響主要表現(xiàn)在睡眠障礙，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致患者焦慮，嚴(yán)重時(shí)影響患者的家庭生活。因此患者一旦確診為RLS后，會(huì)表現(xiàn)出對(duì)治療的高順應(yīng)性第27頁(yè)/共40頁(yè)RLS病人就診情況-2就診的科室

RLS病人首診的科室分布非常廣泛，其中骨科、腎臟科、血液科、心理科(精神科)、普通神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科－睡眠門(mén)診專家提及率最高。專家提及的科室還有：血管外科、風(fēng)濕免疫科、口腔科、康復(fù)科等?；颊咴谄渌剖抑委煙o(wú)效時(shí)，才會(huì)轉(zhuǎn)診到神經(jīng)內(nèi)科。

某些專家：神經(jīng)內(nèi)科接受到的原發(fā)性RLS轉(zhuǎn)診病人的比例高達(dá)50%。神經(jīng)內(nèi)科往往是RLS病人尋求治療的最后途徑，因而對(duì)疾病診斷和治療水平的提升起著重要的作用。28就診率

由于RLS的知曉率較低，據(jù)估計(jì)，僅有20%-30%的RLS病人去醫(yī)院就診。38%的RLS患者首發(fā)癥狀早于20歲，大多數(shù)患者在40歲之后還未尋求治療，平均就診年齡為51歲數(shù)據(jù)來(lái)源：調(diào)研問(wèn)卷和KOL的會(huì)議發(fā)言第28頁(yè)/共40頁(yè)RLS病人診斷-129數(shù)據(jù)來(lái)源：調(diào)研問(wèn)卷和KOL的會(huì)議發(fā)言臨床癥狀/指針RLS病人一般沒(méi)有臨床體征，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查也沒(méi)有異常。臨床依據(jù)/感覺(jué)

臨床上，醫(yī)生一般按照病人主訴感覺(jué)結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行診斷

診斷性治療是目前確診RLS的主要有效手段醫(yī)生會(huì)通過(guò)血液常規(guī)、鐵蛋白和腎功能等檢查區(qū)分原發(fā)/繼發(fā)RLS臨床依據(jù)支持診斷證據(jù)陽(yáng)性家族史者周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLM）診斷性治療：多巴胺能藥物治療有效因腿部不適引發(fā)的腿部活動(dòng)休息后（坐和躺）可使癥狀出現(xiàn)或加重持續(xù)活動(dòng)可使癥狀部分或全部緩解夜間癥狀加重沒(méi)有體征，只有感覺(jué)，吃顆藥就好的，就是這個(gè)病看似復(fù)雜，實(shí)際診斷的時(shí)候還是比較簡(jiǎn)單的第29頁(yè)/共40頁(yè)RLS病人診斷-230診斷率

專家估計(jì)，約有20%-50%的RLS就診病人可以被正確診斷。影響醫(yī)生診斷的因素：醫(yī)生的低知曉率是影響疾病診斷的主要原因，即使在神內(nèi)科也有很多醫(yī)生不了解該疾病。病人往往不會(huì)主動(dòng)提及腿部不適，而是敘述其它癥狀如睡眠不好，需要醫(yī)生追問(wèn)后才能發(fā)現(xiàn)該疾病。但如果醫(yī)生不知曉該疾病又往往不會(huì)追問(wèn)，這種情況在神內(nèi)科以外的初診科室非常普遍數(shù)據(jù)來(lái)源：調(diào)研問(wèn)卷和KOL的會(huì)議發(fā)言誤診

目前，RLS誤診的現(xiàn)象比較嚴(yán)重，主要也是因?yàn)獒t(yī)生對(duì)RLS的知曉率低所導(dǎo)致

RLS被誤診的疾病主要有：糖尿病周圍神經(jīng)病變、坐骨神經(jīng)痛、下肢斑塊、靜脈曲張等。第30頁(yè)/共40頁(yè)緩解RLS癥狀是成功治療RLS的關(guān)鍵！RLSSleep

disturbance睡眠障礙Sensory

symptoms感覺(jué)癥狀Daytime

symptoms日間癥狀Mood&

depression情緒障礙和抑郁第31頁(yè)/共40頁(yè)

RLS的治療一般治療：改善睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，建立規(guī)則的睡眠模式，避免接觸影響睡眠的因素如酒精和咖啡，適度運(yùn)動(dòng)，松弛療法，按摩，生物電反饋等原發(fā)性RLS藥物治療：多巴胺能藥物多巴胺受體激動(dòng)劑………繼發(fā)性RLS的治療如血清鐵蛋白＜50.2g/L或鐵飽和度＜16%可診斷鐵缺乏，給予硫酸亞鐵和維生素c口服，直到血清鐵蛋白升至50.2g/L或鐵飽和度＞20%時(shí)停止補(bǔ)鐵。補(bǔ)充VB12和葉酸治療巨幼細(xì)胞性貧血。治療甲狀腺功能異常等。第32頁(yè)/共40頁(yè)RLS治療情況-1治療率專家認(rèn)為，確診為RLS的病人對(duì)治療的接受度非常高

由RLS引起的睡眠障礙會(huì)嚴(yán)重影響到病人的日常生活，病人主觀意愿表現(xiàn)為迫切需要接受治療目前用于治療RLS的藥物(專家特別提到Sifrol)效果好，對(duì)癥狀有明顯改善，患者能明顯感受治療益處，治療RLS所需的藥物劑量低，病人的花費(fèi)不高，不會(huì)產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)壓力，治療專家認(rèn)為目前治療RLS主要是控制癥狀，提高病人的生活質(zhì)量。藥物是最主要的控制癥狀方式，當(dāng)然需要排除禁忌癥(如妊娠)

在治療的過(guò)程中，醫(yī)生不會(huì)根據(jù)患者的特征、疾病的嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率等進(jìn)行分類，而是直接選擇藥物。目前RLS的治療尚不成熟，沒(méi)有規(guī)范的治療模式目前可用于治療RLS的藥物非常有限，選擇余地小對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性的RLS在癥狀治療模式上沒(méi)有差別。33數(shù)據(jù)來(lái)源：調(diào)研問(wèn)卷和KOL的會(huì)議發(fā)言我有一個(gè)病人，得了這個(gè)病，晚上不能睡覺(jué)，弄到后面都離婚了，他自己也很著急要治第33頁(yè)/共40頁(yè)RLS治療情況-2治療藥物目前用于控制RLS癥狀的藥物主要有以下五類。在與會(huì)專家的心目中，多巴胺受體激動(dòng)劑最為有效，森福羅優(yōu)于泰舒達(dá)。專家都提及到左旋多巴使用一段時(shí)間后會(huì)導(dǎo)致癥狀加重，都很關(guān)注患者長(zhǎng)期治療效果。專家們傾向于單藥治療。對(duì)于癥狀控制不好的患者，往往先增加劑量，仍無(wú)效時(shí)不同類別的藥物交替處方。藥物類別醫(yī)生的評(píng)估多巴胺受體激動(dòng)劑首選藥物使用最為廣泛（處方給74%的患者）療效確切，有效性達(dá)到95%安全性好、起效快左旋多巴使用率達(dá)到10%（處方給10%的患者)使用初期療效確切，但一年半后癥狀比治療前加重54%。鎮(zhèn)靜劑：氯硝西泮使用率達(dá)到10%價(jià)格便宜療效較好抗癲癇藥物：加巴噴丁使用率達(dá)到6%效果不明顯單片劑量偏小，需服用多片阿片類處方權(quán)限受到控