《我看生物學(xué)》word版

/我看生物學(xué)——一位大三學(xué)生1.生物學(xué)發(fā)展的歷史及現(xiàn)狀(1)自然科學(xué)起源于古希臘，生物學(xué)也不例外。當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)作為科學(xué)尤其是生物學(xué)的一種手段尚未為人們所重視。早期的希臘哲學(xué)家認(rèn)識(shí)到一些生理現(xiàn)象如運(yùn)動(dòng)，營(yíng)養(yǎng)，感覺(jué)，生殖等等都需要加以解釋?zhuān)⒄J(rèn)為只要對(duì)之加以思考（就像他們對(duì)待哲學(xué)問(wèn)題一樣）就能解決。這種錯(cuò)誤的思想一直維持到文藝復(fù)興時(shí)期實(shí)驗(yàn)科學(xué)從哲學(xué)中解放出來(lái)。達(dá)爾文以前對(duì)生物學(xué)貢獻(xiàn)最大的亞里士多德。他是對(duì)生物進(jìn)行分類(lèi)的第一人雖然正式的分類(lèi)法后來(lái)由林奈提出；他首次認(rèn)識(shí)到比較法對(duì)于生物學(xué)的重要性，而比較法即便是在現(xiàn)代也是貫徹生物學(xué)研究始終的一條主線(xiàn)；更重要的是，他從哲學(xué)上提出了生物學(xué)不僅僅滿(mǎn)足于回答“怎樣”（生物體如何實(shí)現(xiàn)其功能的？）的問(wèn)題，還要解決“為什么”（為什么生命現(xiàn)象會(huì)有這么多的目的性？）的問(wèn)題。而這個(gè)“為什么”也就是現(xiàn)代進(jìn)化生物學(xué)家們所提出的最重要的問(wèn)題。在文藝復(fù)興時(shí)期，實(shí)驗(yàn)方法走進(jìn)了生物學(xué)。當(dāng)時(shí)解剖學(xué)盛極一時(shí)，維薩紐斯發(fā)明了新解剖工具，并出版了《人體解剖》一書(shū)。這一時(shí)期生物學(xué)最重大的發(fā)現(xiàn)來(lái)自哈維，提出并論證了血液循環(huán)學(xué)說(shuō)，這在很大程度上得益于當(dāng)時(shí)比較先進(jìn)的解剖技術(shù)。另外著名的解剖學(xué)家Borelli曾在他的《動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)》一書(shū)中論述了關(guān)于行動(dòng)的研究，如利用力學(xué)原理分析了血液循環(huán)和鳥(niǎo)的飛行問(wèn)題。這大概是生物學(xué)與物理學(xué)的第一次結(jié)合。正如伽利略用他的望遠(yuǎn)鏡使物理學(xué)的觸須伸向天空一樣，引導(dǎo)生物學(xué)進(jìn)入微觀世界的是列文虎克和他的顯微鏡。這兩個(gè)例子說(shuō)明了儀器在科學(xué)研究中可能發(fā)揮的巨大潛力。這時(shí)期林奈提出了分類(lèi)法，博物學(xué)也達(dá)到了前所未有的高峰，并與生物學(xué)一向的主流解剖學(xué)結(jié)合起來(lái)，互相促進(jìn)。這個(gè)時(shí)期生物學(xué)的主要興趣很明顯是生物有機(jī)體的描述、比較和分類(lèi)。博物學(xué)和解剖學(xué)的積累，尤其是比較解剖學(xué)方面的數(shù)據(jù)，為后來(lái)的達(dá)爾文進(jìn)化論奠定了基礎(chǔ)。1859年，根據(jù)其對(duì)戈拉帕哥斯島和南美動(dòng)物區(qū)系的研究和一些解剖學(xué)和博物學(xué)的資料，達(dá)爾文提出了進(jìn)化論。進(jìn)化論的革命性有兩點(diǎn)：第一，所有有機(jī)體都可能來(lái)自共同的祖先；第二，進(jìn)化是有原因的，首先產(chǎn)生遺傳變異，然后對(duì)變異的個(gè)體進(jìn)行自然選擇，從根本上否定了拉馬克的自發(fā)進(jìn)化學(xué)說(shuō)。19世紀(jì)實(shí)驗(yàn)科學(xué)方面的一個(gè)重大進(jìn)展是施萊登和施旺的細(xì)胞學(xué)說(shuō)，這得益于顯微鏡的發(fā)明。另一個(gè)重大進(jìn)展是孟德?tīng)柕倪z傳學(xué)說(shuō)，遺傳學(xué)在貝特森、摩根等人手中迅速的發(fā)展成一門(mén)宏大而成熟的科學(xué)。其中值得一提的是麥克林托克用經(jīng)典遺傳學(xué)的手段發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)座子。19世紀(jì)中期，綜合遺傳學(xué)的理解和對(duì)種群進(jìn)化的認(rèn)識(shí)，形成了一個(gè)統(tǒng)一的進(jìn)化學(xué)說(shuō)綜合進(jìn)化論。一些主要的進(jìn)化生物學(xué)的概念如物種形成、進(jìn)化趨勢(shì)等可以在遺傳學(xué)上得到新的解釋和認(rèn)識(shí)。生物學(xué)的重大發(fā)現(xiàn)之一就是沃森和克里克發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。在那個(gè)時(shí)代，DNA作為遺傳物質(zhì)已經(jīng)為Avery等證明，因此一個(gè)重要的問(wèn)題是：DNA分子如何攜帶控制發(fā)育過(guò)程的全部信息？當(dāng)時(shí)結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段剛剛建立起來(lái)，沃森和克里克利用X衍射信息重建了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)并指出了堿基配對(duì)的可能性。這是一次科學(xué)家非凡的洞察力和精巧的實(shí)驗(yàn)技能的完美結(jié)合。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)宣告了分子生物學(xué)時(shí)代的來(lái)臨，在20世紀(jì)七八十年代，中心法則以及其內(nèi)在的分子機(jī)制建立起來(lái)后，分子生物學(xué)在更大程度上作為一種有力的手段被應(yīng)用，如闡明分子進(jìn)化或者發(fā)育的機(jī)制等。中心法則確立后，很多有前瞻目光的科學(xué)家尋找生物學(xué)的新的出路，如SydneyBrenner提出用線(xiàn)蟲(chóng)研究發(fā)育和神經(jīng)，SeymourBenzer提出用果蠅做神經(jīng)和行為等?？v觀生物學(xué)發(fā)展的歷史，所有學(xué)說(shuō)和理論的提出都是有其時(shí)代背景的，如比較解剖學(xué)和博物學(xué)為達(dá)爾文進(jìn)化論的提出建立了基礎(chǔ)；遺傳學(xué)的興盛預(yù)示了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)；分子生物學(xué)的建立使在分子水平研究進(jìn)化與發(fā)育等。就像漸變進(jìn)化論一樣，生物學(xué)的發(fā)展也是漸變的。2.生物學(xué)科研手段生物學(xué)作為一門(mén)實(shí)驗(yàn)科學(xué)主要是建立在解剖學(xué)的基礎(chǔ)上的。收集各式各樣的標(biāo)本，對(duì)人體和動(dòng)植物進(jìn)行解剖觀察，曾是生物學(xué)的主導(dǎo)手段。達(dá)爾文的進(jìn)化論同樣是建立在細(xì)致的觀察的基礎(chǔ)上的。列文虎克用自制的顯微鏡第一次觀察到了細(xì)胞，以及之后細(xì)胞學(xué)說(shuō)的建立，體現(xiàn)了精確的儀器在生物學(xué)研究中的巨大威力。在分子生物學(xué)尚未建立以前的經(jīng)典遺傳學(xué)時(shí)代，將宏觀現(xiàn)象（突變體）與微觀世界（染色體）了解起來(lái)的正是顯微鏡。當(dāng)時(shí)果蠅的巨大染色體（足以在光學(xué)顯微鏡下看到清晰的分帶）為遺傳操作和分析提供了很大的便利。在神經(jīng)生物學(xué)上，著名的神經(jīng)解剖學(xué)家Cajal曾用高爾基染色法對(duì)大量的神經(jīng)系統(tǒng)組織標(biāo)本進(jìn)行顯微觀察，提出了神經(jīng)元學(xué)說(shuō)，并以超人的洞察力指出了神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳遞的許多基本性質(zhì)。遺傳和生化是進(jìn)行功能性生物學(xué)研究的兩大手段。然而在摩爾根的時(shí)代，經(jīng)典的遺傳學(xué)更著重于探索遺傳的機(jī)制，即遺傳物質(zhì)是怎樣傳遞的。遺傳學(xué)真正作為一種對(duì)基因進(jìn)行大規(guī)模的功能性研究和分析始于Nusslein-Volhard對(duì)影響果蠅體節(jié)分化的基因的一次genescreen(2)，首次將基因的功能與發(fā)育了解起來(lái)。幾種模式生物的確立極大的方便了系統(tǒng)使用遺傳學(xué)手段研究基因的功能以及相互之間的作用。現(xiàn)代遺傳學(xué)可以分為兩類(lèi)：forwardgenetics和reversegenetics(3,4)。前者是依據(jù)從表型到基因型的思路，尋找影響某一生物體功能的基因，而后者則是從基因到表型，看某一感興趣的基因是否對(duì)生物體的功能造成影響。reversegenetics一般是對(duì)一些重要的基因的同源基因進(jìn)行驗(yàn)證。最近發(fā)展出來(lái)的modifierscreen和clonalscreen，前者是研究信號(hào)通路的很有力的手段，后者則用于一個(gè)基因的多種功能?，F(xiàn)代遺傳學(xué)已經(jīng)基本上可以做到在特定的一小群細(xì)胞中以特定的時(shí)間表達(dá)或抑制表達(dá)某個(gè)基因。生化手段與遺傳學(xué)手段恰恰相反。它是首先建立一個(gè)功能性的檢測(cè)體系，然后用傳統(tǒng)的層析方法純化蛋白。生化方法較遺傳學(xué)方法優(yōu)勢(shì)在于能夠揭示許多重要蛋白的新功能，而在genescreen中重要蛋白的突變體往往在胚胎期就死亡了，因而看不到成體的表型。王曉東關(guān)于cytochromeC在細(xì)胞凋亡中的作用就是一個(gè)很好的例子。genescreen是發(fā)現(xiàn)不了cytochromeC的，因?yàn)閏ytochromeC是電子傳遞鏈上如此重要的一個(gè)分子。他首先建立了一個(gè)invitro的細(xì)胞凋亡的體系，然后試著加一些小分子物質(zhì)如核酸等，看能否加快細(xì)胞凋亡的進(jìn)程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了ATP和dATP，而且dATP的效果比ATP強(qiáng)一千倍(5)。依靠生化純化蛋白的手段，他分別純化出了cytochromeC,Apaf-1和caspase-9。在現(xiàn)代生物學(xué)研究中，遺傳、生化和分子互相滲透，在基因功能性研究和細(xì)胞信號(hào)通路的闡明中發(fā)揮了巨大的作用。顯微鏡在細(xì)胞學(xué)說(shuō)的建立中曾發(fā)揮過(guò)關(guān)鍵的作用。然而因?yàn)榉直媛侍偷脑颍诤荛L(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)被生物學(xué)家們冷落。而今顯微成像技術(shù)有復(fù)蘇的趨勢(shì)。促使顯微成像技術(shù)再次倍受生物學(xué)家們關(guān)注有兩個(gè)原因：一個(gè)是激光共聚焦顯微鏡的發(fā)明；另外一個(gè)是熒光標(biāo)記技術(shù)的成熟。激光共聚焦顯微鏡最早由Minsky發(fā)明，有效的克服了普通光學(xué)顯微鏡因成像平面受到鄰近平面發(fā)出的光的干擾而造成圖像模糊不清的現(xiàn)象。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，光學(xué)成像和圖像處理技術(shù)進(jìn)一步提高，激光共聚焦顯微鏡真正走上了生物學(xué)研究的舞臺(tái)。熒光標(biāo)記技術(shù)在生物學(xué)上的應(yīng)用同樣經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的道路。盡管熒光標(biāo)記的抗體在1941年就被應(yīng)用在生物學(xué)研究上，但當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為抗體只能應(yīng)用在對(duì)感染等免疫學(xué)的研究。直到后來(lái)人們才意識(shí)到，一些針對(duì)其他蛋白如actin或tubulin的抗體可以用相似的辦法來(lái)制備。當(dāng)這個(gè)觀點(diǎn)為人們所普遍接受后，免疫熒光染色馬上被應(yīng)用到生物學(xué)其他領(lǐng)域。科學(xué)家們由此可以觀察到細(xì)胞骨架的精細(xì)結(jié)構(gòu)、胞內(nèi)蛋白的定位。熒光技術(shù)同時(shí)在動(dòng)態(tài)觀察胞內(nèi)Ca2+變化等方面得到應(yīng)用。而當(dāng)GFP發(fā)現(xiàn)后，科學(xué)家們更可通過(guò)基因工程技術(shù)將GFP標(biāo)記的特異性蛋白導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)來(lái)實(shí)時(shí)地監(jiān)測(cè)生理狀態(tài)下生物大分子的動(dòng)態(tài)變化。Svoboda使用雙光子熒光顯微技術(shù)活體研究神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性應(yīng)該真正是這方面的扛鼎之作。雙光子成像的最大好處是激發(fā)波長(zhǎng)在偏紅外區(qū)域，可以穿透很厚的標(biāo)本，同時(shí)對(duì)標(biāo)本損傷很小，適于活體觀察，光漂白作用也小。他們首次用這項(xiàng)技術(shù)觀察到新形成的樹(shù)突棘數(shù)目與小鼠barrelcortex發(fā)育過(guò)程中的可塑性之間的直接關(guān)系(6)。成像方面胞內(nèi)單分子監(jiān)測(cè)越來(lái)越受到重視，F(xiàn)RET(能量共振轉(zhuǎn)移)、TIRF（全內(nèi)反射）等技術(shù)的不斷成熟，使在活體狀態(tài)下觀察單個(gè)分子的運(yùn)動(dòng)成為可能?？傊夹g(shù)的進(jìn)步可以說(shuō)是推動(dòng)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)發(fā)展的主要?jiǎng)恿?。但是我覺(jué)得，進(jìn)行有創(chuàng)造性的生物學(xué)研究的一個(gè)特點(diǎn)是，始終抓準(zhǔn)最基礎(chǔ)和最重要的問(wèn)題，以正確的技術(shù)和合適的標(biāo)本進(jìn)行回答。Hodgkin,Huxley巧妙地運(yùn)用電壓鉗技術(shù)，用特定的離子（K+,Na+,Cl-）進(jìn)出軸突膜上的離子通道來(lái)解釋動(dòng)作電位的產(chǎn)生，最終諾貝爾獎(jiǎng)授予他們而非發(fā)明膜片鉗的人；RodMacKinnon發(fā)現(xiàn)只有結(jié)構(gòu)生物學(xué)能夠徹底地解決鉀通道的問(wèn)題時(shí)，馬上由一位電生理學(xué)家變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)生物學(xué)家；王曉東也是一個(gè)突出的例子，他成功的關(guān)鍵在于，正確的運(yùn)用技術(shù)（生化而非遺傳）解決了關(guān)鍵的問(wèn)題（細(xì)胞凋亡的上游信號(hào)通路）。成為科學(xué)家而非科學(xué)匠在于是不是能夠駕馭技術(shù)而不致成為技術(shù)的奴隸。有時(shí)關(guān)鍵的問(wèn)題是什么，大家都比較清楚，優(yōu)秀的科學(xué)家還應(yīng)能判斷出何時(shí)能解決這些問(wèn)題。生物學(xué)，或者說(shuō)實(shí)驗(yàn)科學(xué)，本身就是一門(mén)解決問(wèn)題的藝術(shù)。4.我所感興趣的神經(jīng)發(fā)育科學(xué)神經(jīng)發(fā)育科學(xué)的主旨在于研究神經(jīng)細(xì)胞如何分化成具有軸突和樹(shù)突的神經(jīng)元，細(xì)胞遷移和軸突長(zhǎng)出是如何被誘導(dǎo)，特異的神經(jīng)元是如何識(shí)別而形成功能性的突觸，連接是如何在發(fā)育進(jìn)程中被修剪和精細(xì)化的。神經(jīng)發(fā)育生物學(xué)中我最感興趣的是神經(jīng)元在發(fā)育過(guò)程中的極性(7)。極性包括兩個(gè)方面：一個(gè)是神經(jīng)細(xì)胞在形態(tài)發(fā)生中極性的形成神經(jīng)細(xì)胞在發(fā)育初期會(huì)伸出很多的神經(jīng)突，其中某個(gè)神經(jīng)突在發(fā)育后期會(huì)特化為軸突，其余神經(jīng)突則特化為樹(shù)突。軸突和樹(shù)突在神經(jīng)元信號(hào)傳遞中的功能是截然不同的，因此極性的建立、加強(qiáng)和維持就顯得特別重要。我們可以問(wèn)如下的問(wèn)題：神經(jīng)細(xì)胞最初的極性是如何建立的？有什么分子參與這一過(guò)程?極性是如何影響軸突和樹(shù)突的長(zhǎng)成的？軸突特異性蛋白和樹(shù)突特異性蛋白如何在胞內(nèi)定位？樹(shù)突的分支比軸突復(fù)雜的多，這是為什么？不同神經(jīng)元樹(shù)突的形態(tài)很不相同，調(diào)控樹(shù)突分支的分子機(jī)制是什么？神經(jīng)元的極性在成體中又是如何保持的？這些都是很重要且有趣的問(wèn)題。另一方面是極性在神經(jīng)細(xì)胞遷移和軸突導(dǎo)向中的作用，軸突導(dǎo)向的過(guò)程為兩類(lèi)分子短程分子和長(zhǎng)程分子所介導(dǎo)。這兩類(lèi)分子在軸突生長(zhǎng)錐附近形成梯度分布，排斥或者吸引正在生長(zhǎng)的生長(zhǎng)錐。例如ephrin就是結(jié)合在細(xì)胞膜上的，而且在神經(jīng)系統(tǒng)的某些區(qū)域形成梯度分布，可以排斥正在生長(zhǎng)的軸突。其他的分子比如netrin或者semaphorin，以擴(kuò)散的形式分泌，可作為長(zhǎng)程的吸引或排斥分子。這些胞外的信號(hào)分子造成胞內(nèi)某些分子活性的極性分布，如CDC42和PI3K等(8)，這些分子的活性進(jìn)一步影響細(xì)胞骨架的重新分布，如actin和tubulin單體在生長(zhǎng)錐的一邊多聚化，在另一邊解聚，從而引起軸突生長(zhǎng)錐的轉(zhuǎn)向。相當(dāng)有意思的一個(gè)問(wèn)題是，胞外信號(hào)分子如此微弱的濃度梯度是如何在胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)放大以指引生長(zhǎng)錐正確的轉(zhuǎn)向？對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞軸突和樹(shù)突的極性形成，一個(gè)有趣的比較是，軸突對(duì)應(yīng)于上皮細(xì)胞的apicalside，樹(shù)突對(duì)應(yīng)于上皮細(xì)胞的basolateralside(9)。比如最近發(fā)現(xiàn)在上皮細(xì)胞的極性確立中期重要作用的mPar3/mPar6/aPKC在神經(jīng)細(xì)胞的極性形成中也有作用（10）。時(shí)松海等發(fā)現(xiàn)mPar3/mPar6/aPKC以及被活化的PI3K集中在發(fā)育中的神經(jīng)細(xì)胞軸突的頂端，而異位表達(dá)mPar3/mPar6/aPKC或者抑制PI3K的活性都能有效的抑制軸突的長(zhǎng)出，軸突特異性蛋白tuj1不再表達(dá)。軸突形成的下游效應(yīng)分子是微管和微絲。Bradke等作了一個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn)(11)：他們將微絲特異性藥物cytochasinD局部地加在一條即將特化成樹(shù)突的神經(jīng)突上，發(fā)現(xiàn)它被誘導(dǎo)形成軸突。因此，有可能cytochasinD使微絲去穩(wěn)定，有利于軸突的形成。但是在生理?xiàng)l件下，上游的信號(hào)分子如何調(diào)控微絲和微管的動(dòng)態(tài)變化以建立神經(jīng)元極性仍然是一個(gè)待解決的有趣的問(wèn)題。微管與神經(jīng)元極性的關(guān)系始于對(duì)一個(gè)微管結(jié)合蛋白CRMP-2的認(rèn)識(shí)。人們發(fā)現(xiàn)在它特異的集中在軸突的頂端，當(dāng)升高CRMP-2的表達(dá)時(shí)，有更多的軸突長(zhǎng)出。最近的一片待發(fā)表的文章指出CRMP-2的上游調(diào)節(jié)分子為GSK-3(12)，而在以前的工作中證明了GSK-3在神經(jīng)元遷移中的作用(13)。由此可見(jiàn)，在這兩類(lèi)極性的建立和發(fā)生中有些分子是保守的，如果認(rèn)識(shí)到微管和微絲在軸突形成和軸突導(dǎo)向中的同樣重要的作用，就更能深刻的理解這一點(diǎn)。最近證明某些胞外分子也能影響軸突的形成，如果讓神經(jīng)元在鋪有polylysine和laminin（或者NgCAM）條形間隔的培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，那些接觸laminin或者NgCAM的神經(jīng)突較接觸polylysine的神經(jīng)突更易特化為軸突(14)。經(jīng)過(guò)二十余年的探索，已經(jīng)證明相同的信號(hào)通路在軸突導(dǎo)向和不同的細(xì)胞遷移中（如腫瘤形成(tumoriogenesis)和血管形成(angiogenesis)中的細(xì)胞遷移、腫瘤細(xì)胞遷移(tumormetastasis)）被使用(15)。有關(guān)細(xì)胞遷移的領(lǐng)域，有很多杰出的科學(xué)家在進(jìn)行孜孜不倦的探索，因?yàn)檫@實(shí)在是一個(gè)非常有趣的問(wèn)題。只要稍微發(fā)揮一下想象力，就不難通過(guò)比較的方法找到對(duì)問(wèn)題的突破口。比如chemokine一向是介導(dǎo)白細(xì)胞遷移的一類(lèi)趨化分子，通過(guò)G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)向胞內(nèi)傳遞信號(hào)。最近發(fā)現(xiàn)軸突導(dǎo)向同樣可以由GPCR所介導(dǎo)，并為SDF-1（屬于chemokine的一種分子）所排斥(16)。又比如Slit最先是發(fā)現(xiàn)在軸突導(dǎo)向和神經(jīng)元遷移中起排斥作用的，WangBiao等的研究結(jié)果表明Slit2在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，而Slit的受體在血管上皮細(xì)胞中表達(dá)，腫瘤細(xì)胞釋放Slit2吸引血管上皮細(xì)胞，促進(jìn)血管形成，因此Slit-Robo信號(hào)通路在腫瘤血管形成中同樣起作用(17)。既然胞外信號(hào)分子會(huì)影響軸突導(dǎo)向和細(xì)胞遷移，很容易想到的事情是：內(nèi)因會(huì)不會(huì)影響神經(jīng)元對(duì)胞外信號(hào)分子濃度梯度的反應(yīng)？PooMu-ming的一系列開(kāi)創(chuàng)性的工作證實(shí)了第二信使在軸突導(dǎo)向中的作用。他們發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)Ca2+的濃度直接影響軸突生長(zhǎng)錐對(duì)于胞外信號(hào)分子的反應(yīng)，特異性阻斷Ca2+進(jìn)入胞漿內(nèi)以降低胞內(nèi)Ca2+濃度，可以使原先netrin-1對(duì)于軸突的吸引作用變?yōu)榕懦?18)。cGMP和cAMP也有類(lèi)似的作用，提高胞內(nèi)cyclicneucleotides的濃度可以使軸突對(duì)胞外信號(hào)分子的排斥效應(yīng)變?yōu)槲?yīng)(19)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)cAMP、cGMP和Ca2+是有crosstalk的，cyclicneucleotides能夠調(diào)節(jié)L型Ca2+通道的通透性，升高和降低胞內(nèi)Ca2+的濃度，進(jìn)而調(diào)節(jié)軸突對(duì)外界信號(hào)的吸引或者排斥作用(20)。這些工作使我們對(duì)于第二信使在軸突導(dǎo)向中的作用有了比較完整的理解，并使對(duì)其他現(xiàn)象的深刻理解成為可能。如最近發(fā)現(xiàn)Sema3A有對(duì)樹(shù)突有吸引作用，這與它對(duì)軸突的排斥作用恰恰相反。對(duì)這個(gè)現(xiàn)象的解釋是，guanylatecyclase(SGC)在軸突和樹(shù)突中的不對(duì)稱(chēng)分布造成了cGMP濃度在軸突和樹(shù)突中的不同，因而造成了軸突對(duì)同一種胞外信號(hào)分子的不同反應(yīng)(21)。發(fā)育生物學(xué)可以說(shuō)是實(shí)驗(yàn)生物學(xué)的一個(gè)核心問(wèn)題，而神經(jīng)發(fā)育更是核心問(wèn)題中最為神奇的地方和激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)的源泉。我對(duì)神經(jīng)發(fā)育中的軸突導(dǎo)向和神經(jīng)元極性確定方面的課題感興趣的原因有兩個(gè)：第一，細(xì)胞極性的問(wèn)題本身是一個(gè)從對(duì)稱(chēng)走向不對(duì)稱(chēng)，從無(wú)序走向有序的問(wèn)題，探索這一問(wèn)題本身有著科學(xué)的美感，是很有趣的問(wèn)題；第二，軸突導(dǎo)向反映細(xì)胞也是有智慧的，對(duì)不同的外界環(huán)境做出不同的反應(yīng)，而正如外因和內(nèi)因決定一個(gè)人的成長(zhǎng)一樣，外部環(huán)境和內(nèi)在因素共同決定著軸突導(dǎo)向，因此在探索過(guò)程中將神經(jīng)元擬人化去理解我覺(jué)得特別重要，也很有意思。神經(jīng)發(fā)育科學(xué)中有很多有趣的和重大的問(wèn)題尚待解決，因此只要保持一顆好奇心，是不難找到用武之地的。[參考文獻(xiàn)]1.ErnstMayr生物學(xué)思想發(fā)展的歷史涂長(zhǎng)晟等譯2.WolfgangDrieverandChristianeNusslein-Volhard(1988)AGradientofbicoidProteininDrosophilaEmbryos.Cell,54,83–933.MelissaD.AdamsandJeffJ.Sekelsky(2002)Fromsequencetophenotype:ReversegeneticsinDrosophilamelanogaster.Naturereviewgenetics,3,189-1984.DanielStJohnston.(2002)Theartanddesignofgeneticscreens:DrosophilaMelanogaster.Naturereviewgenetics,3,176-1885.Li,P.,Nijhawan,D.,Budihardjo,I.,Srinivasula,S.M.,Ahmad,M.Alnemri,E.S.,andWang,X.(1997).CytochromecanddATP-dependentformationofApaf-1/caspase-9complexinitiatesanapoptoticproteasecascade.Cell91,479–489.6.JoshuaT.Trachtenberg,BrianE.Chen,GrahamW.Knott,GuopingFeng,JoshuaR.Sanes,EgbertWelker&KarelSvoboda(2002)Long-terminvivoimagingofexperience-dependentsynapticplasticityinadultcortex.Nature,420,788-7947.Jan,Y.-N.,andJan,L.Y.(2003)Thecontrolofdendritedevelopment.Neuron40,229–242.8.AnneJ.Ridley,MartinA.Schwartz,KeithBurridge,RichardA.Firtel,MarkH.Ginsberg,GaryBorisy,J.ThomasParsons,AlanRickHorwitz(2003)CellMigration:IntegratingSignalsfromFronttoBack.Science,302,1704-17099.Dotti,C.G.,andSimons,K.(1990).Polarizedsortingofviralglycopro-teinstotheaxonanddendritesofhippocampalneuronsinculture.Cell62,63–72.10.Shi,S.H.,Jan,L.Y.,andJan,Y.N.(2003).HippocampalneuronalpolarityspecifiedbyspatiallylocalizedmPar3/mPar6andPI3-kinaseactivity.Cell112,63–75.11.Bradke,F.,andDotti,C.G.(1999).Theroleoflocalactininstabilityinaxonformation.Science283,1931–1934.12.Yoshimura,T.,Kawano,Y.,Arimura,N.,Kikuchi,A.,andKaibuchi,K.(2004).GSK-3regulatesphosphorylationofCRMP-2andneuronalpolarity.Submitted.13.SandrineEtienne-Manneville&AlanHall.(2003)Cdc42regulatesGSK-3bandadenomatouspolyposiscolitocontrolcellpolarity.Nature421,753-75614.Esch,T.,Lemmon,V.,andBanker,G.(1999).Localpresentationofsubstratemoleculesdirectsaxonspecificationbyculturedhippocampalneurons.J.Neurosci.19,6417–6426.15.YiRao,KitWong,MichaelWard,ClaudiaJurgensen,AndJaneY.Wu.(2002).Neuronalmigrationandmolecularconservationwithleukocytechemotaxis.Genes&Development16:2973-298416.Xiang,Y.,Li,Y.,Zhang,Z.,Cui,K.,Wang,S.,Yuan,X.,Wu,C.,Poo,M.,andDuan,S.(2002)NervegrowthconeguidancemediatedbyGprotein-coupledreceptors.Nat.Neurosci.5,843-848.17.BiaoWang,YangXiao,Bei-BeiDing,NaZhang,Xiao-binYuan,LuGui,Kai-XianQian,ShuminDuan,ZhengjunChen,YiRao,andJian-GuoGeng(2003).InductionoftumorangiogenesisbySlit-RobosignalingandinhibitionofcancergrowthbyblockingRoboactivityCancerCell,2003,Vol.418.KyonsooHong,MakotoNishiyama,JohnHenley,MarcTessier-Lavigne&Mu-mingPoo(2000)Calciumsignallingintheguidanceofnervegrowthbynetrin-1.Nature,403,93-9819.Hong-junSong,Guo-liMing,ZhigangHe,MaximeLehmann,LisaMcKerracher,MarcTessier-Lavigne,Mu-mingPoo(1998)ConversionofNeuronalGrowthConeResponsesfromRepulsiontoAttractionbyCyclicNucleotides.Science,281,1515-151820.MakotoNishiyama,AkemiHoshino,LilyTsai,JohnR.Henley,YoshioGoshima,MarcTessier-Lavigne,Mu-mingPoo&KyonsooHong(2003)CyclicAMP/GMP-dependentmodulationofCa2+channelssetsthepolarityofnervegrowth-coneturning.Nature,423,990-99521.Polleux,F.,Morrow,T.,andGhosh,A.(2000).Semaphorin3Aisachemoattractantforcorticalapicaldendrites.Nature404,567–573.我看基因組學(xué)與進(jìn)化——一位大二學(xué)生隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃（humangenomeproject）的順利實(shí)施以及人類(lèi)基因組測(cè)序工作的完成，生物科學(xué)的發(fā)展進(jìn)入了“后基因組時(shí)代”。由此一門(mén)嶄新的生物科學(xué)——基因組學(xué)開(kāi)始從幕后走到臺(tái)前，向世人展現(xiàn)其非凡的魅力。一、基因組學(xué)發(fā)展歷史回顧及現(xiàn)狀分析基因組是指細(xì)胞中一套完整的單體遺傳物質(zhì)，通常為DNA，也有些病毒的基因組為RNA。原核生物只有一個(gè)染色體，它包含有該生物的全套基因，構(gòu)成其基因組。而真核生物則不然，隨著生物進(jìn)化程度的增加，基因組的數(shù)目一般來(lái)說(shuō)也隨之增加。病毒DNA分子含10~10bp，細(xì)菌基因組DNA含10~10bp，而人的可達(dá)10bp，約3萬(wàn)個(gè)基因。在原核生物中，基因組大部分是有基因組成，且在編碼其基因過(guò)程中，有基因重疊現(xiàn)象，如PX174需編碼9個(gè)蛋白質(zhì)，而其基因組僅有5kb左右，基因組中存在基因的完全及不完全重疊。大腸桿菌基因組DNA是單個(gè)雙鏈環(huán)狀DNA分子，約4.7×10bp大小。此外有些細(xì)菌還有質(zhì)粒DNA，是染色體基因組以外的DNA結(jié)構(gòu)，含有遺傳信息，能自主進(jìn)行復(fù)制并傳給下一代，也可以表達(dá)。少數(shù)質(zhì)粒DNA既可以插入整和到宿主染色體DNA中，也可以在特殊的重組過(guò)程被切割下來(lái)。真核生物的基因組DNA不同與原核生物，都是線(xiàn)形雙鏈DNA，同時(shí)由于其含有細(xì)胞器，如在線(xiàn)粒體及葉綠體中也有環(huán)狀雙鏈DNA。真核生物基因組很復(fù)雜，結(jié)構(gòu)中除含有重復(fù)序列外，還有間隔序列，即基因組的非編碼序列，包括位于編碼區(qū)外顯子之間的內(nèi)含子，以及基因與基因之間的序列。由于間隔序列的存在，常常使一個(gè)完整的基因被分隔成幾個(gè)不相連接的區(qū)域。當(dāng)人類(lèi)基因組DNA序列的最終草圖與2003年4月發(fā)表時(shí)，許多人說(shuō)，人類(lèi)DNA中由30億個(gè)A、T、C、G四種堿基構(gòu)成的長(zhǎng)鏈代表著人類(lèi)遺傳的天書(shū)，細(xì)胞的源代碼，生命的藍(lán)圖。但事實(shí)上，這些比喻都誤導(dǎo)了我們?；蚪M是存在與染色體中并控制一個(gè)生物體如何發(fā)育的全部遺傳信息，它不是從上一代傳到下一代的靜態(tài)文本。更確切地說(shuō)，基因組是一個(gè)復(fù)雜得讓人望而生畏的生物化學(xué)機(jī)器，和所有的機(jī)器一樣，它在三維空間里運(yùn)轉(zhuǎn)，而且它也有獨(dú)特的、動(dòng)態(tài)的、相互作用的部件。編碼蛋白質(zhì)的基因只是組成其中的一個(gè)部件，并且通常只是很小的一部分，在每一個(gè)人類(lèi)細(xì)胞的全部DNA中不到2%。但在過(guò)去的50年時(shí)間里，分子生物學(xué)的中心法則把這些基因看作遺傳性狀的貯藏庫(kù)。因此，基因組的構(gòu)想被認(rèn)為是控制遺傳性狀的藍(lán)圖。而基因組學(xué)——這門(mén)新興的學(xué)科將具有更為廣闊的應(yīng)用前景。當(dāng)前基因組學(xué)研究的重心正在由“結(jié)構(gòu)”向“功能”轉(zhuǎn)移。一個(gè)以基因組功能信息的提取、鑒定和開(kāi)發(fā)利用為主要內(nèi)容的所謂“后基因組時(shí)代”（post-genomics）,即功能基因組學(xué)時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。人類(lèi)基因組計(jì)劃（HGP）的完成，為世界奉獻(xiàn)了一部蘊(yùn)涵著人體生物信息奧秘的由DNA序列寫(xiě)就的巨著。如何破譯這些DNA序列中的基因結(jié)構(gòu)與功能信息，并進(jìn)一步了解真核細(xì)胞中一切生命活動(dòng)的分子細(xì)節(jié)，是生命科學(xué)界面臨的迫切挑戰(zhàn)，也是基因組學(xué)所要解決的問(wèn)題。二、基因組結(jié)構(gòu)與遺傳語(yǔ)言人類(lèi)基因組計(jì)劃完成的下一步更為艱巨的任務(wù)是讀懂基因組的工作語(yǔ)言——遺傳語(yǔ)言的破譯。人和動(dòng)物基因組結(jié)構(gòu)是在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成的，其功能則需要在發(fā)育過(guò)程中才能表現(xiàn)出來(lái)?；蚪MDNA荷載的遺傳信息的特點(diǎn)是信息結(jié)構(gòu)和物質(zhì)結(jié)構(gòu)的緊密了解。活細(xì)胞內(nèi)DNA信息的表達(dá)是受位于染色質(zhì)結(jié)構(gòu)上的一系列核酸和蛋白質(zhì)相互作用控制的。因此，對(duì)基因組結(jié)構(gòu)和遺傳語(yǔ)言的研究，必須結(jié)合發(fā)育和進(jìn)化的研究進(jìn)行。通過(guò)對(duì)人和其他動(dòng)物（線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅、小鼠等）基因組的總體結(jié)構(gòu)（基因在染色體上的排序及各組分間關(guān)系）和DNA序列的精細(xì)比較，將可能發(fā)現(xiàn)許多新的調(diào)節(jié)基因和在進(jìn)化上保守的有重要功能的區(qū)域；在借助轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，還可以進(jìn)一步檢測(cè)這些序列功能。此外，更為繁重的任務(wù)是需要與數(shù)學(xué)家、邏輯學(xué)家、非線(xiàn)性物理學(xué)家和計(jì)算機(jī)科學(xué)家合作，對(duì)浩如煙海的序列資料進(jìn)行比較分析和綜合的基礎(chǔ)上，去破譯記載在基因組DNA上的“遺傳語(yǔ)言”，從而闡明控制發(fā)育的遺傳程序在染色體上的構(gòu)建和操作規(guī)則。以及在進(jìn)化過(guò)程中發(fā)生的變化。最終的目標(biāo)是找到某種簡(jiǎn)明的數(shù)學(xué)形式來(lái)表述:記載在基因組DNA一維結(jié)構(gòu)上的遺傳信息如何控制生物體的三維形態(tài)發(fā)育;以及復(fù)雜性不斷增加的動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程。這無(wú)疑是對(duì)數(shù)學(xué)(系統(tǒng)理論、大組合復(fù)雜性和拓?fù)鋵W(xué)等)和非線(xiàn)性物理學(xué)的一大挑戰(zhàn)。根據(jù)研究方法和側(cè)重點(diǎn)的不同，遺傳語(yǔ)言研究又可分為下述幾個(gè)方面:1基因信息學(xué)適應(yīng)基因組計(jì)劃和蛋白質(zhì)工程的需要，建立對(duì)基因序列數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存和處理的計(jì)算機(jī)基因信息管理系統(tǒng)。如:(1)進(jìn)行序列聯(lián)配(Sequencealigment)(整體、局部、多重和柔性聯(lián)配);(2)基因分析，包括功能位點(diǎn)(剪接、蛋白質(zhì)結(jié)合序列、啟動(dòng)子、加強(qiáng)子等)、調(diào)控區(qū)的搜尋和預(yù)測(cè)、以及蛋白質(zhì)折疊和三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)等;(3)基因組結(jié)構(gòu)分析，包括大尺度聯(lián)配、發(fā)育程序、進(jìn)化“遺跡”等方面研究。2基因組信息結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性利用非線(xiàn)性物理和數(shù)學(xué)等多學(xué)科方法，把基因組全序列作為一個(gè)整體系統(tǒng)，研究其信息結(jié)構(gòu)的特性(數(shù)據(jù)信息與調(diào)控信息、序列頻數(shù)、分布圖式、長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)、分形維數(shù)和自相似性等);與自復(fù)制、自修復(fù)、自調(diào)控等功能相關(guān)的操作方式(程序、中心指令集等)，揭示基因組信息結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及其構(gòu)建和操作規(guī)則。3語(yǔ)言學(xué)研究(Linguisticapproach)把基因組DNA序列作為一種由“ATCG”四字母構(gòu)成的書(shū)面語(yǔ)言，用語(yǔ)言學(xué)方法，對(duì)DNA序列進(jìn)行形式的比較分析和語(yǔ)義學(xué)研究，以發(fā)現(xiàn)其“詞法”和“句法”規(guī)則。目前以色列已編纂了第一部遺傳語(yǔ)言詞典(《Gnomic—ADictionaryofGeneticCode)})，收集了800多個(gè)有生物學(xué)意義的“單詞”。4實(shí)驗(yàn)研究利用人工染色體(MAC)作載體，將重組的“詞”和“句”輸入到轉(zhuǎn)基因動(dòng)物受精卵內(nèi)，檢測(cè)其“語(yǔ)義學(xué)”功能。這是對(duì)上述理論研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證的必要的方法。人類(lèi)基因組結(jié)構(gòu)和遺傳語(yǔ)言的研究將是21世紀(jì)自然科學(xué)的前沿和競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)，對(duì)未來(lái)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展有根本的意義。目前國(guó)內(nèi)隨著“水稻基因組計(jì)劃”的順利實(shí)施及參與人類(lèi)基因組的研究，已經(jīng)在計(jì)算機(jī)基因信息管理系統(tǒng)和基因信息學(xué)方面開(kāi)始工作;理論研究方面也有人向國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)提出有關(guān)基因組信息結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和動(dòng)力學(xué)研究的建議;實(shí)驗(yàn)研究方面，中國(guó)科學(xué)院細(xì)胞所，早已開(kāi)始動(dòng)物染色體人工合成和個(gè)體表達(dá)系統(tǒng)研究，并設(shè)想將此系統(tǒng)用于遺傳語(yǔ)言的研究。三、基因組怎樣為進(jìn)化做準(zhǔn)備著名作家和癌學(xué)家劉易斯·托馬斯(LewisThomas)曾經(jīng)寫(xiě)道:“DNA對(duì)稍稍出錯(cuò)的包容，真是奇妙的事。沒(méi)有這個(gè)特性，我們會(huì)仍是厭氧細(xì)菌，更不會(huì)有音樂(lè)?！毕裨S多其他學(xué)者—諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者巴巴拉·麥克琳托克(BarbaraMcClintock)是著名的例外—托馬斯認(rèn)為，遺傳的改變，也即新物種的進(jìn)化，源于一些基因的個(gè)別、微小、隨機(jī)的突變。但是，大量增長(zhǎng)的論據(jù)表明，生物學(xué)家之主流必須從很不同的觀點(diǎn)來(lái)考慮基因組，以及它們進(jìn)行的與進(jìn)化有關(guān)的變化的類(lèi)型。研究表明，導(dǎo)致進(jìn)化性變化的突變，既不微小，也不像許多生物學(xué)家長(zhǎng)期來(lái)設(shè)想的那樣稀少。有時(shí)，它們涉及DNA的相對(duì)較大的片段—像可移位元件(Transposableelement)，麥克琳托克原先在玉米中發(fā)現(xiàn)的DNA片段的移動(dòng)，它們甚至能采取遺傳物質(zhì)全盤(pán)打亂重組或復(fù)制的方式。所有這些變化，能影響基因的表達(dá)，或者，使復(fù)制出的基因自由地發(fā)展新功能。再者，這些變化可以是非完全隨機(jī)的。例如，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，DNA的有些片段，根據(jù)其性質(zhì)，較之其它片段，更常被復(fù)制，或者移動(dòng)至另一位置。他們并力爭(zhēng)搞清，復(fù)制和維持DNA的一些酶，將變化導(dǎo)人基因組的某些特定部位，形成提高進(jìn)化效率的突變熱點(diǎn)。誠(chéng)如芝加哥大學(xué)細(xì)菌遺傳學(xué)家杰姆斯·夏皮羅(JamesShapiro)指出，“細(xì)胞是自身基因組的工程師。”諸如此類(lèi)的發(fā)現(xiàn)，紐約市生物技術(shù)顧問(wèn)林恩·卡波拉爾喻之為“詞形轉(zhuǎn)換”。過(guò)去，研究人員曾設(shè)想，基因組向突變率最小、防止隨機(jī)遺傳變化的方向進(jìn)化。但是，新發(fā)現(xiàn)使他們相信，最成功的基因組可能是那些已經(jīng)計(jì)劃到能根據(jù)需要作出迅疾而重大變化的基因組。誠(chéng)如麥克琳托克在她1983年接受諾貝爾獎(jiǎng)金時(shí)的演講中所說(shuō)，基因組是“一高度敏感的細(xì)胞器，在環(huán)境嚴(yán)峻的時(shí)刻，能啟動(dòng)自身的重組與修復(fù)功能?！彼摹⒒蚪M學(xué)與演化生物學(xué)進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)系比較基因組學(xué)的初步研究表明,從細(xì)菌演化至高等生物(如哺乳類(lèi)),首要的要算基因數(shù)目的增加.在生殖道支原體,Mycoplasmagenitalium約含470個(gè)基因,而人類(lèi)卻有30000～40000個(gè)基因.那末,基因數(shù)目是如何增加的呢?也就是說(shuō),新基因是如何產(chǎn)生的呢?李文雄(W.-H.Li)提出了4種新基因產(chǎn)生的方式:①基因重復(fù);②域(domain)的組合;③基因共享;④基因的水平轉(zhuǎn)移.最新補(bǔ)充了第5種,即同功替代,并已從蚯蚓血紅蛋白(hemerythrin),血藍(lán)(hemocyanin)和珠蛋白在演化過(guò)程中的替代,以及從序列、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能作了分析,證實(shí)其在新基因產(chǎn)生上的意義.有人對(duì)血藍(lán)蛋白的起源和走向進(jìn)行了較詳細(xì)的分析，已從M.jannaschii的基因組中通過(guò)CLUSTALW尋找到蚯蚓血紅蛋白的起源,并正在進(jìn)行其走向的分析.看來(lái),基因組全序列的數(shù)據(jù),是解決新基因產(chǎn)生的最重要根據(jù).Margulis的共生觀念富有創(chuàng)造性和洞察力,對(duì)傳統(tǒng)進(jìn)化論是一個(gè)極大的挑戰(zhàn),如果能從比較基因組學(xué)著手,無(wú)疑是最理想的驗(yàn)證其原生生物在多細(xì)胞真核類(lèi)演化作用的觀點(diǎn).遺憾的是,目前原生生物基因組全序列數(shù)據(jù)還是空白.盡管古生物學(xué)研究已步入對(duì)古DNA(ancientDNA)的探索,并認(rèn)為是從分子水平研究演化生物學(xué)的一條重要途徑,但是很顯然,這方面研究可以說(shuō)還處于萌芽狀態(tài).若以現(xiàn)存的活化石如海豆芽(lingula)基因組全序列作為分析對(duì)象,不失為一條可替代的途徑.隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展,不同生物的基因組全序列可望在不久的將來(lái)會(huì)很快地積累成海量數(shù)據(jù)。生物信息學(xué)上所編寫(xiě)的軟件程序也會(huì)隨之而大力發(fā)展。面臨這樣大好的機(jī)遇,研究演化的專(zhuān)家絕不能隨著計(jì)算機(jī)的快速發(fā)展,將其作為一個(gè)黑箱,不加選擇地盲目使用一些程序,以致可能得出極有害的結(jié)果。Nei和Kumar于1998年出版的著作《分子進(jìn)化和系統(tǒng)發(fā)育》(MolecularEvolutionandPhylogenetics)對(duì)此作了詳盡分析,并指出理解程序所依據(jù)的算法(algorithum)是何等的重要.綜上所述,可見(jiàn)只有通過(guò)比較基因組學(xué)的成就才能從微觀水平對(duì)宏觀上已取得很大進(jìn)展的非線(xiàn)性演化生物學(xué)進(jìn)行驗(yàn)證;當(dāng)然結(jié)構(gòu)生物學(xué)的寶貴數(shù)據(jù)也是重要的驗(yàn)證依據(jù).同樣,演化生物學(xué)的發(fā)展反過(guò)來(lái)也作用于基因組學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展.目前許多生物化學(xué)家、分子生物學(xué)家正從演化角度考慮同源基因、副源基因并分析結(jié)構(gòu)—功能關(guān)系.五、新基因的起源大量的基因組數(shù)據(jù)已經(jīng)揭示不同種生物之間的基因數(shù)目存在巨大的差異，這表明基因組進(jìn)化的一個(gè)至關(guān)重要的過(guò)程，即新基因的起源。但是人們卻很少有機(jī)會(huì)去探究具有新功能的基因是如何起源和進(jìn)化的。對(duì)古老基因的研究，基因起源的某些機(jī)制的普遍重要性。最近對(duì)一些仍處于進(jìn)化早期階段的新基因的研究已經(jīng)揭開(kāi)了某些意想不到的分子和進(jìn)化過(guò)程.不同種生物中基因數(shù)目的變化表明新基因的起源存在一個(gè)普遍的過(guò)程。關(guān)于這個(gè)過(guò)程的問(wèn)題有兩個(gè)水平需要弄清楚。第一，在單獨(dú)新基因的水平，產(chǎn)生新的基因結(jié)構(gòu)的最初分子機(jī)制是什么？一旦新基因在自然種群中的一個(gè)單獨(dú)基因組中產(chǎn)生，它怎樣擴(kuò)散到整個(gè)物種中去并得到固定？并且，一旦新基因產(chǎn)生后，它又是如何進(jìn)化的？第二，在基因組水平，新基因起源的頻率如何？如果新基因的起源不是很稀少的事件，那么在這個(gè)過(guò)程中潛在的模式是什么？，支配任何這些模式的進(jìn)化和遺傳學(xué)機(jī)制是什么？以往關(guān)于研究新基因起源的努力是零散的，并且集中在復(fù)制基因和嵌合基因的進(jìn)化，盡管有些已經(jīng)有幾億年的歷史了。但是，一個(gè)更為有效的方法是直接觀察那些仍處于進(jìn)化早期的新基因，這是非常有利的，因?yàn)樵S多關(guān)于新基因起源的細(xì)節(jié)隨著漫長(zhǎng)的進(jìn)化年代都丟失了。對(duì)于古老基因的研究則說(shuō)明了一些新基因產(chǎn)生的分子機(jī)制的古老性。為此我們要明確的是：?jiǎn)为?dú)的一些基因是通過(guò)怎樣的機(jī)制產(chǎn)生的，并且在基因組水平分析新基因進(jìn)化的速率和模式。新基因的來(lái)源（Sourcesofnewgenes）目前，人們已經(jīng)知道有幾種分子機(jī)制涉及新基因結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生，但對(duì)這幾種機(jī)制的了解程度不一。①外顯子洗牌（exonshuffling）來(lái)源于不同基因的兩個(gè)或多個(gè)外顯子異位性地被組合在一起，或是一個(gè)相同的外顯子通過(guò)復(fù)制創(chuàng)造了一個(gè)新的外顯子－內(nèi)含子結(jié)構(gòu)。目前已知有兩種機(jī)制可以導(dǎo)致外顯子的異位重組（ectopicrecombination）：非常規(guī)重組（illegitimaterecombination）和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座的外顯子插入。有基因組的數(shù)據(jù)表明，外顯子洗牌，也就是通常說(shuō)的結(jié)構(gòu)域洗牌，經(jīng)常重組編碼各種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的序列從而創(chuàng)造新的嵌合蛋白質(zhì)（chimericprotein）。②基因復(fù)制（Geneduplication）通過(guò)這個(gè)經(jīng)典的機(jī)制，基因的復(fù)制本可以進(jìn)化出新的生物學(xué)功能，而祖先拷貝仍保持原來(lái)的功能。許多新的基因功能都是通過(guò)基因復(fù)制進(jìn)化來(lái)的，而且對(duì)不同種生物的發(fā)育程序的進(jìn)化起了巨大的作用.同樣，在染色體片斷和基因組水平的復(fù)制對(duì)人類(lèi)的新功能的產(chǎn)生和進(jìn)化也起了重要的作用。③逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座（Retroposition）這種機(jī)制可以通過(guò)反轉(zhuǎn)錄表達(dá)的親代基因（parentalgene）在新的基因組位置創(chuàng)造一個(gè)基因復(fù)制本。因?yàn)槟孓D(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座的基因組復(fù)制本通常不包括親代基因的啟動(dòng)子區(qū)，因此必須著招募一個(gè)新的5端調(diào)控序列才能行使其功能，否則就會(huì)退化為一個(gè)假基因。所以一個(gè)有功能的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座基因呈現(xiàn)出一種嵌合結(jié)構(gòu)－逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座的編碼區(qū)域和一個(gè)新的5端調(diào)控序列.或是逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座的編碼區(qū)域和一個(gè)從整合靶位點(diǎn)附近招募的新的基因片斷－這會(huì)導(dǎo)致新的嵌合機(jī)制具有和親代基因不同的生物學(xué)功能。④可移動(dòng)元件（Mobileelements）Makalowski等最早描述了Alu元件可以整合進(jìn)人類(lèi)衰減加速因子基因（DAF）的蛋白編碼區(qū)。他們發(fā)現(xiàn)基于可移動(dòng)元件的多樣性并不僅限于人類(lèi)基因組或是Alu家族（見(jiàn)表1）。對(duì)人類(lèi)基因序列和脊椎動(dòng)物基因的進(jìn)一步分析表明，可移動(dòng)元件整合進(jìn)核基因從而產(chǎn)生新的功能可能是一個(gè)普遍的機(jī)制。⑤側(cè)向基因轉(zhuǎn)移（lateralgenetransfer）在原核生物中，基因通常在不同生物間轉(zhuǎn)移。盡管這種側(cè)向的、或水平的基因轉(zhuǎn)移可以導(dǎo)致同源基因的交換，但是有證據(jù)表明它可以招募新的基因并提供新的表型；比如使良性細(xì)菌轉(zhuǎn)變?yōu)椴≡w。最近，側(cè)向基因轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象也在一種原生生物richomonasvaginalis中觀察到，另人驚奇的是，在顯花植物的線(xiàn)粒體中也觀察到了五個(gè)這種基因轉(zhuǎn)移事件。這說(shuō)明，基因的側(cè)向轉(zhuǎn)移可能在真核生物基因的進(jìn)化中起了重要的作用。同樣，轉(zhuǎn)座元件的水平轉(zhuǎn)移可能攜帶某些基因或基因片斷，這對(duì)受體生物新基因的形成起了一定的作用。⑥基因融合/分裂（genefusion/genefission）通過(guò)中止密碼子和基因上游轉(zhuǎn)錄終止信號(hào)的刪除突變和點(diǎn)突變，兩個(gè)相鄰的基因可以通過(guò)通讀轉(zhuǎn)錄（readthroughtranscription）融合為單個(gè)基因。相反，一個(gè)基因也可以分裂為兩個(gè)單獨(dú)的基因，盡管這種基因分裂發(fā)生的潛在的分子機(jī)制尚不清楚。許多基因融合和分裂事件在原核生物的基因組中被鑒定出，并且已有報(bào)道在更高等生物中也存在基因融合事件。比如，Thompson等人鑒別出了一個(gè)人類(lèi)融合基因，KUA－UEV，在這個(gè)基因中，腫瘤易感基因（UEV）的E2泛素連接酶變體結(jié)構(gòu)域和一個(gè)最近被鑒別出的基因KUA通過(guò)通讀轉(zhuǎn)錄和編碼區(qū)可變剪接的機(jī)制融合在一起。⑦從頭起源（denovoorigination）盡管從原先非編碼區(qū)域變?yōu)樾禄虻倪@種真正的從頭起源很稀少。但是有很多基因的一部分蛋白編碼區(qū)序列是從頭起源的。比如，果蠅精細(xì)胞特異性的肌動(dòng)蛋白中鏈基因sadic，原先內(nèi)含子的一部分轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)編碼蛋白質(zhì)的外顯子?；旌蠙C(jī)制（Combinedmechanisms）新基因可以通過(guò)上述機(jī)制產(chǎn)生，既可以是單個(gè)機(jī)制在起作用，也可以是多種機(jī)制的共同作用。以jinwei基因?yàn)槔?，它是第一個(gè)得到仔細(xì)闡述的年輕基因。jinwei基因的起源突出表明了幾種新基因產(chǎn)生的分子機(jī)制在共同起作用。jignwei基因并不是僅有的直接觀察到的年輕基因系統(tǒng)，其他的例子包括sphinx基因和sdic基因，它僅存在于果蠅屬中的一個(gè)種，并且基因的年齡要比和其他同屬親緣種進(jìn)化分離的時(shí)間要短，不到三百萬(wàn)年。2.新基因的進(jìn)化（Evolutionofnewgenes）新生基因的命運(yùn)(Thefateofanewborngene.):關(guān)于基因復(fù)制的命運(yùn)的經(jīng)典觀點(diǎn)可以追溯到J.B.S.Haldane和R.A.Fisher的工作。他們認(rèn)為隨著不斷的突變，基因復(fù)制對(duì)的一個(gè)成員最終失去功能，大多數(shù)基因的復(fù)制本最終以假基因的形式消亡。但是，最近一個(gè)亞功能化（subfuctionalization）的模型為高等真核生物中編碼基因組中存在的眾多的基因的復(fù)制本提供了一個(gè)可能的解釋。盡管新功能化（neofunctionalization）也很重要.通過(guò)對(duì)年輕基因的分析，人們對(duì)新基因起源的進(jìn)化驅(qū)動(dòng)力和分子機(jī)制的了解取得了一定的進(jìn)展。對(duì)單個(gè)新基因的分析為我們提供了所涉及過(guò)程的許多細(xì)節(jié)，并為后續(xù)的研究提出了問(wèn)題。單個(gè)新基因的分析擴(kuò)展到對(duì)新基因形成的速率和模式的基因組水平的分析已經(jīng)近一步加深了對(duì)這個(gè)過(guò)程普遍性的了解。一個(gè)和通過(guò)這些方式的新基因形成有關(guān)的一個(gè)很明顯的特征是新的序列，結(jié)構(gòu)和表達(dá)的快速進(jìn)化。大部分這些進(jìn)化的改變是在正向達(dá)爾文選擇下的適應(yīng)性變化。就如幾個(gè)在酵母和大腸桿菌中進(jìn)行的新基因的選擇性實(shí)驗(yàn)所證實(shí)的那樣。這些研究表明新基因的產(chǎn)生并不是人們?cè)日J(rèn)為的是很稀少的事件。此外，關(guān)于的果蠅的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座基因從X染色體"逃逸"的發(fā)現(xiàn)也說(shuō)明了新基因進(jìn)化的一種普遍機(jī)制。然而，關(guān)于新基因進(jìn)化的基因組過(guò)程人們還知之甚少，因?yàn)檫€沒(méi)有鑒別得到足夠數(shù)目的具有新功能的年輕基因。此外，新基因功能產(chǎn)生的速率仍待研究，而這是衡量生物如何以多大的速度改變他們的遺傳多樣性和功能復(fù)雜性以適應(yīng)多變的外界環(huán)境的一個(gè)極好的標(biāo)準(zhǔn)。另外，新基因的種系分布將會(huì)為新基因的產(chǎn)生，速率和變異速率提供一個(gè)總體的輪廓。關(guān)于產(chǎn)生速率的隨機(jī)過(guò)程模擬將有助于理解形成的過(guò)程。實(shí)驗(yàn)和計(jì)算基因組分析的方法鑒別新的基因功能都是卓有成效的。同時(shí)，十分緊迫的是實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)新基因的生化和表型功能，這有助于理解在形成和進(jìn)化過(guò)程選擇是如何起作用的。盡管進(jìn)一步的研究和對(duì)這次問(wèn)題的理解有賴(lài)于對(duì)單個(gè)新基因仔細(xì)的理論和功能分析－這需要和過(guò)去半個(gè)世紀(jì)進(jìn)化和分子生物學(xué)家那樣不懈的努力－而且就我們所擁有的序列數(shù)據(jù)庫(kù)和實(shí)驗(yàn)條件而言，現(xiàn)在擁有比十年前要好的多。隨著基因組學(xué)自身的不斷發(fā)展以及相關(guān)學(xué)科和生物技術(shù)水平的不斷提高，我們有理由相信，基因組學(xué)在21世紀(jì)的科學(xué)發(fā)展歷程中必將大放異彩，如一盞明燈為人類(lèi)探索生命起源與進(jìn)化照亮前路。讓我們能夠充分利用基因組這一自然賦予生命的神奇天書(shū)，造福人類(lèi)，造福所有生命。我看生物學(xué)與其它學(xué)科的交叉——一位大三的學(xué)生讓我們看兩個(gè)在生命科學(xué)史上有著重大影響的事件作為開(kāi)始。19世紀(jì)，孟德?tīng)栆援?dāng)時(shí)科學(xué)家無(wú)法理解的方式，將數(shù)學(xué)和生物實(shí)驗(yàn)結(jié)合起來(lái)，發(fā)現(xiàn)了被后人稱(chēng)為“性狀分離定律”和“自由組合定律”的遺傳規(guī)律。幾十年后，他的工作得到了人門(mén)的認(rèn)可，而數(shù)學(xué)和遺傳學(xué)研究至此也很好的了解起來(lái)，成為許多發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。但遺憾的是，由于同時(shí)代的偉人達(dá)爾文沒(méi)能重視這種研究手段，又缺乏和孟德?tīng)柋匾臏贤ǎ沟眠z傳學(xué)不能在當(dāng)時(shí)向前再進(jìn)一步。20世紀(jì)50年代，沃森和克里克發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，使得生物學(xué)的發(fā)展進(jìn)入新的階段。但這一發(fā)現(xiàn)，也有數(shù)學(xué)家和物理學(xué)家的必不可少功勞，正是數(shù)理化生科學(xué)家的共同努力，才產(chǎn)生了這一重大成果。兩個(gè)同樣偉大的成果都是在采用了非正統(tǒng)生物學(xué)研究手段下獲得了成功。而其他生物學(xué)上的成果和他們一道，說(shuō)明了這樣一個(gè)道理：生命科學(xué)需要利用其它學(xué)科中的思想和研究手段。同時(shí)，也有許多新的研究手段和方法在上世紀(jì)誕生。如模擬進(jìn)化的遺傳算法，模擬人腦結(jié)構(gòu)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，模擬人類(lèi)思維的模糊控制等。再加上生物計(jì)算機(jī)，計(jì)算機(jī)免疫學(xué)等一系列帶有仿生性質(zhì)的科學(xué)，共同構(gòu)成了當(dāng)前研究的又一個(gè)熱點(diǎn)。這也說(shuō)明，其它的科學(xué)也在吸收生物學(xué)的靈感，共同促進(jìn)科學(xué)事業(yè)的發(fā)展。在生命科學(xué)吸收其它科學(xué)的思想和研究手段同時(shí)，又將生物學(xué)思想帶入其它學(xué)科。在今年5月下旬，我以”Evolutionarygenomics”為檢索詞（語(yǔ)言：中，英文；限制為綜述）在WebofKnowledge上檢索，共查出的13篇綜述中，從摘要來(lái)看，大多都用到了數(shù)學(xué)方法。所有這些也都說(shuō)明了，生命科學(xué)現(xiàn)在正在，將來(lái)也會(huì)更深入的與其它學(xué)科進(jìn)行交叉。而且事實(shí)已經(jīng)證明，這種交叉會(huì)產(chǎn)生很好的效果。一個(gè)方面，這種交叉會(huì)產(chǎn)生新的科學(xué)和技術(shù)，帶來(lái)科學(xué)技術(shù)的全面進(jìn)步（而且往往這種技術(shù)有很強(qiáng)應(yīng)用價(jià)值），而另一方面，也是生物學(xué)家更感興趣的一個(gè)方面，這些科學(xué)和技術(shù)又會(huì)反過(guò)來(lái)促進(jìn)生命科學(xué)的發(fā)展。我對(duì)學(xué)科交叉的理解當(dāng)然，關(guān)于學(xué)科交叉的問(wèn)題也談?wù)摿撕芏嗄炅?，但是，在這里，我也還想談一下這個(gè)問(wèn)題。（作為一名本科生，我時(shí)常能感覺(jué)到以前的一些想法是非常幼稚的，依此類(lèi)推，我現(xiàn)在的想法在你們看來(lái)也可能會(huì)非常幼稚。在此種情況下，我將他們寫(xiě)出來(lái)，一是說(shuō)明我現(xiàn)在真實(shí)的思維水平，這也應(yīng)當(dāng)是你們要求寫(xiě)作文的目的，二是表明我一直在關(guān)注這類(lèi)問(wèn)題）。按照我的體會(huì)，我把學(xué)科交叉分為兩個(gè)層次。一是思維層次，一是技術(shù)層次。所謂思維層次，是利用其他學(xué)科中的思維方式，思維習(xí)慣，和一些模型，想法來(lái)解決自己的問(wèn)題。如仿生學(xué)中來(lái)自于生命科學(xué)的靈感，孟德?tīng)杹?lái)自于概率統(tǒng)計(jì)中的靈感（這在今天看來(lái)應(yīng)當(dāng)屬于普通的技術(shù)，但所有技術(shù)的第一次使用均要有思想，靈感）。當(dāng)然技術(shù)層次，也就是利用一些技術(shù)手段來(lái)處理生物學(xué)問(wèn)題，如統(tǒng)計(jì)中的回歸，聚類(lèi)，判別分析，物理中的X衍射，電鏡等。思維層次要求將相關(guān)學(xué)科的知識(shí)有一定的領(lǐng)悟，這樣才能融會(huì)貫通，找到靈感。同時(shí)應(yīng)當(dāng)學(xué)會(huì)以其他學(xué)科的思維方式來(lái)看待本學(xué)科的問(wèn)題。而技術(shù)層次只需對(duì)相應(yīng)技術(shù)的作用，適用范圍等了解清楚就可以了，用時(shí)可以輔助于相應(yīng)的資料和工具，不會(huì)花太多精力。當(dāng)然，至于重要性，應(yīng)該說(shuō)都很重要，前者如果好的話(huà)會(huì)引起質(zhì)變，推進(jìn)科學(xué)的發(fā)展，而后者雖然更多的是從量上的積累，但依然重要，一是沒(méi)有什么想法會(huì)是完全的創(chuàng)新而沒(méi)有繼承（孟德?tīng)柗N豌豆的方法，DNA結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)時(shí)的X衍射等都是繼承前人的），二是因?yàn)槿魏渭夹g(shù)和思想只有當(dāng)人們使用和認(rèn)可時(shí)才有價(jià)值，正如DNA結(jié)構(gòu)的確重要，但這要在后人對(duì)其的進(jìn)一步運(yùn)用和研究中體現(xiàn)出來(lái)。由上可以看出，要在學(xué)科交叉的領(lǐng)域進(jìn)行研究，也應(yīng)當(dāng)分為兩種類(lèi)型。一種類(lèi)型是偏向應(yīng)用的，而另一種類(lèi)型偏向于理論方面。我認(rèn)為，兩種不同的研究方向也應(yīng)當(dāng)采取不同的策略。如果只是想利用該學(xué)科的技術(shù)，而且往往是別人使用過(guò)的，則沒(méi)必要花費(fèi)太多的精力，也沒(méi)有必要對(duì)該學(xué)科進(jìn)行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)。如前所述，需要把握好該技術(shù)的作用及使用范圍，有時(shí)甚至不用對(duì)該技術(shù)的原理進(jìn)行理解。這就相當(dāng)于在編程序時(shí)調(diào)用別人已經(jīng)編好的模塊一樣，所做的只是把接口弄好，而不必考慮該模塊的內(nèi)在的實(shí)現(xiàn)問(wèn)題。但是如果是要從理論上有所突破的話(huà)，就有一定的難度，但這往往是研究中的重要問(wèn)題。一方面，如果僅使用別人的技術(shù)的話(huà)，很難談的上原創(chuàng)性，這就要求自己有所創(chuàng)新。當(dāng)然這種創(chuàng)新也應(yīng)當(dāng)包括使用技術(shù)的重新整合，但要實(shí)現(xiàn)這種整合，就應(yīng)當(dāng)對(duì)自己使用的技術(shù)有較好的認(rèn)識(shí)，因?yàn)橥€需要對(duì)該技術(shù)進(jìn)行修改，以更好更特異的適應(yīng)自己的問(wèn)題。當(dāng)然我認(rèn)為這應(yīng)當(dāng)是生物科學(xué)工整理在這方面的主要模式。如果能夠?qū)υ搶W(xué)科有進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，從而能創(chuàng)造出一種技術(shù)來(lái)處理該特異的問(wèn)題，則更是令人鼓舞的。比如如果能夠創(chuàng)造一種新的算法來(lái)很好的解決一個(gè)問(wèn)題，比如怎樣由蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)來(lái)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)三級(jí)結(jié)構(gòu)，那簡(jiǎn)直更了不起了。如能推而廣之形成理論，就產(chǎn)生質(zhì)變了。但是，作為一名本科生，或者說(shuō)一般生物學(xué)工整理，當(dāng)時(shí)間和精力有限而不可能系統(tǒng)的學(xué)習(xí)該學(xué)科的知識(shí)時(shí)，我認(rèn)為最好的方式是理解該學(xué)科的思維方式。不同的思維方式很重要，不同學(xué)科的學(xué)生對(duì)同一個(gè)問(wèn)題的理解往往有比較大的差異，而將其他學(xué)科的理解方式引入生物學(xué)往往是創(chuàng)新的源泉。在其它學(xué)科（數(shù)學(xué)，計(jì)算機(jī)科學(xué)，工程科學(xué)）中很普通的手段，若引入生物學(xué)就可能產(chǎn)生創(chuàng)新。所以我覺(jué)得這一點(diǎn)更重要。在這種理解上的方法論意義而要將其它學(xué)科中的思維方式引入生物學(xué)，我覺(jué)得有兩個(gè)方法比較好。一是通過(guò)對(duì)一些學(xué)科最基本問(wèn)題的學(xué)習(xí)。這種學(xué)習(xí)的目的不在于學(xué)習(xí)知識(shí)，方法和手段，而在于體會(huì)這一學(xué)科是怎樣構(gòu)建的，他最常用的思考方式是什么，其看待問(wèn)題的一些最基本的觀點(diǎn)。而且自己要勤于思考，勤于體會(huì)。通過(guò)這種方式，增加自己的潛力，同時(shí)又有了進(jìn)一步學(xué)習(xí)及和其他同學(xué)交流的基礎(chǔ)。如果沒(méi)有這種工作，今后需要類(lèi)似的工作，往往不知道如何下手。我的一個(gè)體會(huì)是，通過(guò)一個(gè)學(xué)期對(duì)離散數(shù)學(xué)的學(xué)習(xí)（包含圖論，群論，集合論的最基本問(wèn)題），使自己有了一定的感覺(jué)，以至今后在看數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，數(shù)據(jù)庫(kù)，甚至于生物學(xué)理論時(shí)，都能產(chǎn)生一些聯(lián)想，加深理解。在此基礎(chǔ)上，今后再?gòu)氖骂?lèi)似的研究，至少會(huì)有眼熟的感覺(jué)。如果什么都不知道，肯定會(huì)非常郁悶。另一個(gè)不可缺少的部分是交流討論。在有了以上基礎(chǔ)之后，討論會(huì)更有效率。不可能一方對(duì)另一方工作什么都不懂，還能討論吧。同時(shí)討論應(yīng)當(dāng)是務(wù)實(shí)有效的，而且應(yīng)當(dāng)處理好交流之間的接口?，F(xiàn)在有些討論交流，更多的是談目的和意義，而涉及到問(wèn)題本身的內(nèi)容反而不多。我不認(rèn)為這是好的方式。我在閱讀一些中文綜述的時(shí)候也發(fā)現(xiàn)，整理在意義和背景上花了很多筆墨，而在問(wèn)題方法本身卻一筆帶過(guò)，使我門(mén)本科生讀起來(lái)很痛苦。另外，這還應(yīng)當(dāng)有好的學(xué)術(shù)風(fēng)氣和個(gè)人的嚴(yán)格要求。因?yàn)閷W(xué)科交叉往往要求有獨(dú)立思考和快速學(xué)習(xí)的能力，這就要求從事人員有一定追求，不能應(yīng)付了事。在與川大的一些師兄師姐交流時(shí)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在碩博士的論文具有原創(chuàng)性的比較少。往往是別人在一個(gè)物種上用過(guò)某一種方法，自己則再換一個(gè)物種用類(lèi)似的方法再作一遍，發(fā)文畢業(yè)。我想這種應(yīng)付的態(tài)度是不可能做出具有原創(chuàng)性的工作的，這與風(fēng)氣和體制有關(guān)，也難怪中國(guó)論文總量這么大，但影響因子高的卻少的可憐。學(xué)科交叉的目的生物學(xué)與其它學(xué)科的交叉，一方面的目的解決當(dāng)前出現(xiàn)的各種問(wèn)題，促進(jìn)新的學(xué)科和方法的產(chǎn)生，推動(dòng)社會(huì)的全面進(jìn)步（這也是社會(huì)對(duì)生命科學(xué)如此看中的原因）。而另一個(gè)更崇高的目的是揭示更多的生物學(xué)規(guī)律，完善生物學(xué)的理論，探討大自然的奧秘。在19，20世紀(jì)，物理學(xué)通過(guò)數(shù)學(xué)的幫助，建立了自己的理論體系，從而又促進(jìn)了社會(huì)的全面進(jìn)步。在21世紀(jì)，我們也期待生物學(xué)在數(shù)理科學(xué)的幫助下（雖然也有一些反對(duì)意見(jiàn)），揭示生命的奧秘，形成系統(tǒng)的生物學(xué)理論，從而更好的促進(jìn)社會(huì)的全面進(jìn)步。當(dāng)前，這種努力的一個(gè)方向是從大量的核酸，蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)著手進(jìn)行努力。這些數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，給我們提供了很好的材料。同時(shí)，各種數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)處理手段的發(fā)展，也為我們分析這些數(shù)據(jù)提供了便利。用包括統(tǒng)計(jì)，仿生計(jì)算等方法可以有效的提取一些特征和規(guī)律，便于我們進(jìn)一步分析。而同時(shí)，另一個(gè)方向則是根據(jù)現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的規(guī)律，構(gòu)建各種模型，來(lái)模擬和預(yù)測(cè)生物學(xué)現(xiàn)象。顯然兩個(gè)方向可以結(jié)合起來(lái)。但同時(shí)，這些理論性質(zhì)的研究都必須同實(shí)驗(yàn)結(jié)合起來(lái)。要么是利用實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，要么是先做出預(yù)測(cè)，從而增加實(shí)驗(yàn)的目的性和效率，以至不太盲目。由上可以看出，學(xué)科交叉可以為生物學(xué)帶來(lái)更好的發(fā)展。我們也對(duì)生命科學(xué)與其他學(xué)科的交叉充滿(mǎn)期待。我看進(jìn)化生物學(xué)——進(jìn)化與基因組學(xué)——一位大三的學(xué)生提要:思辯——進(jìn)化論博物學(xué)家的觀察與實(shí)驗(yàn)室里的實(shí)驗(yàn)基因論——分子生物學(xué)的進(jìn)入中性學(xué)說(shuō)基因和基因組的起源與進(jìn)化非線(xiàn)性的延伸被自然和藝術(shù)所吸引的年輕人相信，以其熱切的欲望，很快就可以進(jìn)入自然和藝術(shù)之宮那最深的圣殿。然而，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)行程的成年人明白，自己并沒(méi)有到達(dá)圣殿的入口。歌德：《圣殿柱廊·引言》生物最本質(zhì)的特征是進(jìn)化，進(jìn)化的理論是整個(gè)生物學(xué)的核心、靈魂與精髓。Mayr曾經(jīng)說(shuō)過(guò)“進(jìn)化論是生命科學(xué)最大的和最統(tǒng)一的理論”。“在自然中,再也沒(méi)有什么比生命和生命演化更有意義和更令人感興趣的了,撇開(kāi)了進(jìn)化,一切都無(wú)從談起”(Dobzhansky)。十九世紀(jì)達(dá)爾文進(jìn)化論的創(chuàng)立,使得人們對(duì)復(fù)雜的生物界的發(fā)生和發(fā)展有了一個(gè)系統(tǒng)的科學(xué)認(rèn)識(shí)。實(shí)際上，不僅科學(xué)家需要理解進(jìn)化，公眾也需要理解進(jìn)化。如果不至少理解進(jìn)化的某一些方面，就無(wú)法理解我們周?chē)纳澜纾簾o(wú)法理解人類(lèi)的獨(dú)特性，無(wú)法理解極樂(lè)鳥(niǎo)、蝴蝶和鮮花的美麗，無(wú)法理解所有生物對(duì)生態(tài)環(huán)境的適應(yīng)性，無(wú)法理解從35億年前最簡(jiǎn)單的細(xì)菌到恐龍、鯨、蘭花和巨大的美洲杉的逐漸進(jìn)化，無(wú)法理解遺傳疾病及其可能的治療方法，無(wú)法理解通過(guò)遺傳工程生產(chǎn)出來(lái)的農(nóng)作物及其可能的危險(xiǎn)，等等。進(jìn)化問(wèn)題是世界上最令人著迷也最令人困惑的問(wèn)題。從十九世紀(jì)達(dá)爾文進(jìn)化論的創(chuàng)立到現(xiàn)在，對(duì)于進(jìn)化的作用原理已經(jīng)積累了大量的新的知識(shí)。我們常常不由自主地感嘆：如果筆鋒清晰而深刻的達(dá)爾文能夠再親自為我們撰寫(xiě)一部新的關(guān)于進(jìn)化思想的書(shū)，該有多好?。∪欢?，達(dá)爾文早在1882年就已經(jīng)去世了。但是，今天我們依然有許多的學(xué)者和科學(xué)家在繼續(xù)著他們的研究和總結(jié)，以至于達(dá)爾文主義不僅被應(yīng)用于解釋生物的進(jìn)化，還被廣泛應(yīng)用于對(duì)整個(gè)世界的理解，如科學(xué)、哲學(xué)、語(yǔ)言學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)等。進(jìn)化論——思辯對(duì)于未知和令人迷惑的現(xiàn)象，人們總是想急于做出解釋的，如：誰(shuí)或者什么創(chuàng)造了這個(gè)世界？世界的將來(lái)會(huì)怎樣？我們?nèi)祟?lèi)是如何起源的？很早的時(shí)候《圣經(jīng)·創(chuàng)世紀(jì)》給出了一些傳說(shuō)來(lái)解釋這些問(wèn)題，看看電影《上帝也瘋狂》，也了解原始部落對(duì)于事情的解釋。然而，正是這些荒誕的推測(cè)和解釋催生了進(jìn)化論。因而，進(jìn)化論開(kāi)始就是帶有思辯色彩的。17世紀(jì)天文學(xué)和地質(zhì)學(xué)的研究動(dòng)搖了《圣經(jīng)》，1809年拉馬克提出了一種較為系統(tǒng)的進(jìn)化理論。然而，由于當(dāng)時(shí)科學(xué)發(fā)展的局限性,使得其學(xué)說(shuō)中的許多內(nèi)容僅限于假說(shuō)和推理,同時(shí)他的學(xué)說(shuō)錯(cuò)誤地估計(jì)了動(dòng)物的意志和欲望在進(jìn)化中的作用。1859年11月24日，在經(jīng)過(guò)二十年小心謹(jǐn)慎的準(zhǔn)備之后，達(dá)爾文出版了《物種起源》。進(jìn)化生物學(xué)，一門(mén)嶄新的學(xué)科從此誕生了！甚至可以說(shuō)整個(gè)生物科學(xué)，開(kāi)始于那一天。然而，細(xì)心的思考，達(dá)爾文的進(jìn)化論在最開(kāi)始時(shí)，也還是思辯占主要的。盡管當(dāng)時(shí)科學(xué)界有了“充分的證據(jù)”來(lái)證實(shí)它的正確性，如動(dòng)植物培養(yǎng)、化石記錄、解剖比較、退化器官、胚胎發(fā)育和生物地理分布這幾類(lèi)。但是，此后這種理論的思辯也逐漸成為人們攻擊的對(duì)象，因?yàn)榭茖W(xué)不是哲學(xué)，它需要的不僅僅是思辯，還有實(shí)驗(yàn)，只有后者才真正的被科學(xué)認(rèn)同。早期的進(jìn)化論者對(duì)達(dá)爾文的一些理論的拒絕：共同由來(lái)漸變論群體的成種事件自然選擇拉馬克不是不不達(dá)爾文是是是是?？藸柺鞘?？部分新拉馬克主義者是是是不T.H.赫胥黎是不不不德弗里斯是不不不T.H.摩爾根是不不不重要由于觀察和實(shí)驗(yàn)受到條件和能力的限制，正如過(guò)去許多理論的認(rèn)識(shí)僅僅是客觀真實(shí)的一種近似那樣，也還有許多問(wèn)題尚不能由這一理論作出回答，需要通過(guò)更多的觀察和實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步解決，并最終將理論轉(zhuǎn)換為科學(xué)。于是，此后150多年來(lái)，人們一直都在爭(zhēng)論著達(dá)爾文的進(jìn)化論，有人反對(duì)，有人擁護(hù)，有人修正。進(jìn)化論從誕生的那天起就充滿(mǎn)了爭(zhēng)論，達(dá)爾文自己把《物種起源》稱(chēng)為“一部長(zhǎng)篇爭(zhēng)辯”。今天的達(dá)爾文主義是在不斷的進(jìn)行修正后的進(jìn)化理論。隨著歷史的發(fā)展和科學(xué)的進(jìn)步,生物進(jìn)化思想從早期的萌芽,到自然選擇學(xué)說(shuō)、新達(dá)爾文主義,從現(xiàn)代綜合理論,到分子進(jìn)化的中性學(xué)說(shuō),再到新災(zāi)變論和點(diǎn)斷平衡論等。今天,當(dāng)我們追溯進(jìn)化學(xué)說(shuō)發(fā)展的長(zhǎng)達(dá)近二個(gè)世紀(jì)的歷史進(jìn)程,在感嘆達(dá)爾文主義這一革命思潮帶給我們的沖擊和啟迪的同時(shí),我們更多感受到的是這一領(lǐng)域中出現(xiàn)的新思潮、新觀點(diǎn)以及它們所展示的新視角和引發(fā)的新思考。博物學(xué)家的觀察與實(shí)驗(yàn)室里的實(shí)驗(yàn)當(dāng)代的生物學(xué)的幾個(gè)特征：一是確信所有的科學(xué)問(wèn)題最終都可以在分子層次上加以研究。這種觀點(diǎn)并不否定其他組織層次（如細(xì)胞、器官、個(gè)體和群體層次）的研究?jī)r(jià)值。事實(shí)上，在這些較高組織層次上的研究具有同樣的重要性，還原論早在20世紀(jì)70年代就已經(jīng)被許多生物學(xué)家拋棄了，機(jī)械論更早就陷入了危機(jī)，但是此前分子生物學(xué)的革命鼓勵(lì)了分子生物學(xué)家去探討范圍更廣、層次更高的相互作用之前應(yīng)該先理解生物學(xué)現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)。另外一個(gè)特征是高度重視實(shí)驗(yàn)。20世紀(jì)，生物學(xué)家一直在努力使嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)分析在他們的研究領(lǐng)域中占據(jù)主導(dǎo)地位。這意味著要采用一種嚴(yán)格的方法來(lái)形成假說(shuō)，進(jìn)而可以預(yù)測(cè)某些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，此時(shí)實(shí)驗(yàn)就不再僅僅是強(qiáng)調(diào)操作，而是一種思考方法。重視實(shí)驗(yàn)和生化分析使現(xiàn)代生物學(xué)家漸漸放棄了過(guò)去博物學(xué)家的“單純的觀察”和“就式的描述方法”，但實(shí)際上，現(xiàn)代的研究者不僅必須象過(guò)去細(xì)致的顯微鏡學(xué)家或野外博物學(xué)家一樣地觀察和描述細(xì)節(jié)和異常的情況，而且現(xiàn)在的生物學(xué)家要做到的遠(yuǎn)不止是觀察和描述生物體或生命過(guò)程，還要求有恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)分析方法和在各個(gè)層次上研究生物學(xué)過(guò)程的意圖，尤其是在分子相互作用水平上的研究。實(shí)際上，也只有如此，生物學(xué)才成為了一門(mén)嚴(yán)格意義上的科學(xué)，象物理和化學(xué)一樣。而顯然達(dá)爾文學(xué)說(shuō)在開(kāi)始和后來(lái)的發(fā)展中都不同程度的遇到了一些本質(zhì)和方法上的問(wèn)題：本質(zhì)的問(wèn)題主要在于達(dá)爾文斷言有小的、可遺傳的變異發(fā)生，并保留在群體中，但是這并沒(méi)有直接的證據(jù)。然而通過(guò)自然選擇而進(jìn)化的整個(gè)機(jī)制都依賴(lài)于這種觀點(diǎn)。在方法上，自然選擇的機(jī)制在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有用實(shí)驗(yàn)來(lái)加以檢驗(yàn)，達(dá)爾文僅僅是把人工選擇試驗(yàn)（由動(dòng)植物馴養(yǎng)者所進(jìn)行的）看成是自然選擇的一種模式，并不能證明自然選擇都是這樣進(jìn)行的。如果達(dá)爾文知道孟德?tīng)柕膶?shí)驗(yàn)，就不會(huì)在遺傳問(wèn)題上陷入絕境了。事實(shí)上，在達(dá)爾文逝世（1882年）前后，生物學(xué)界普遍接受拉馬克主義，而懷疑自然選擇學(xué)說(shuō)。荷蘭植物育種學(xué)家德弗里斯(DeVries)則運(yùn)用雜交繁殖形成變種的方法，為進(jìn)化論的研究引入了全新的研究方法——實(shí)驗(yàn)法，以及凡事都必須用實(shí)驗(yàn)加以證明的思想。這一點(diǎn)恰恰是達(dá)爾文的缺點(diǎn)。實(shí)際上，不僅僅只是思辯和觀察，只有實(shí)驗(yàn)被廣泛的應(yīng)用于進(jìn)化的研究之中，進(jìn)化理論才成為了進(jìn)化生物學(xué)，一門(mén)嚴(yán)格意義上的學(xué)科?；蛘摗肿由飳W(xué)的進(jìn)入1909年，丹麥生物學(xué)家W．Johsnnsen根據(jù)希臘文“給予生命”之義，創(chuàng)造了基因(gene)一詞，并用這個(gè)術(shù)語(yǔ)代替孟德?tīng)柕摹斑z傳因子”。美國(guó)遺傳學(xué)家摩爾根對(duì)基因?qū)W說(shuō)的建立作出了卓越的貢獻(xiàn)。他以果蠅為材料進(jìn)行遺傳學(xué)研究。摩爾根和他的助手們第一次將代表某一特定性狀的基因，同某一特定的染色體了解了起來(lái)，創(chuàng)立了遺傳的染色體理論。隨后遺傳學(xué)家們又應(yīng)用當(dāng)時(shí)發(fā)展的基因作圖技術(shù)，構(gòu)建了基因的連鎖圖，進(jìn)一步揭示了在染色體載體上基因是按線(xiàn)性順序排列的，從而使得科學(xué)界普遍地接受了孟德?tīng)柕倪z傳原理。摩爾根指出：“種質(zhì)必須由某種獨(dú)立的要素組成，正是這些要素我們叫做遺傳因子，或者更簡(jiǎn)單地叫做基因”。盡管由于摩爾根學(xué)派的出色工作，使得基因?qū)W說(shuō)得到了廣泛的承認(rèn)，但是直到1953年Waston-CrickNDA雙螺旋模型提出之前，人們對(duì)基因的理解依然缺乏準(zhǔn)確的物質(zhì)內(nèi)容。此后分子生物學(xué)的輝煌就出現(xiàn)了。1900年，孟德?tīng)栠z傳定律被重新發(fā)現(xiàn)。人們對(duì)物種的遺傳與變異有了更深入的了解。頗出乎人意料的是，在這一次遺傳學(xué)革命中，達(dá)爾文成了被拋棄者。因?yàn)槿藗兪苄掠^念的影響，認(rèn)為物種可以通過(guò)突變產(chǎn)生。因此達(dá)爾文被否定了，其實(shí)主要是他的漸變論觀點(diǎn)被否定。而且，他的自然選擇學(xué)說(shuō)仍然受到極大忽視。更多人接受的是拉馬克進(jìn)化觀，或一些與達(dá)爾文的自然選擇觀相背的觀念。這一時(shí)期持續(xù)到20世紀(jì)30年代。

直到20世紀(jì)30－40年代，才出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)折，進(jìn)入了進(jìn)化論的綜合時(shí)期。這一時(shí)期達(dá)爾文的眾多觀點(diǎn)受到了肯定，包括漸變論，尤其是自然選擇學(xué)說(shuō)。這一時(shí)期的達(dá)爾文主義者認(rèn)為生物的進(jìn)化是逐漸的，自然選擇是生物進(jìn)化中的重要機(jī)制。50年代后，隨著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，生物學(xué)進(jìn)入分子生物學(xué)階段。隨著這一新學(xué)科的出現(xiàn)與迅猛發(fā)展，一些分子生物學(xué)家對(duì)達(dá)爾文的觀點(diǎn)提出了新的置疑。如分子生物學(xué)家雖然接受達(dá)爾文的自然選擇說(shuō)，但卻認(rèn)為選擇的靶子不是個(gè)體，而是基因。這一派的觀點(diǎn)在道金斯的《自私的基因》中有集中表述。再如，日本遺傳學(xué)家Kimura提出中性學(xué)說(shuō)，認(rèn)為在分子水平上，生物進(jìn)化不受自然選擇的作用，而是按一定的速率隨機(jī)地突變，對(duì)生物的生存沒(méi)有好處也沒(méi)有壞處。這都導(dǎo)致對(duì)達(dá)爾文理論的新的置疑與否定。中性學(xué)說(shuō)——高度的數(shù)量化1968—1971年間,日本遺傳學(xué)家Kimura與美國(guó)King和Jukes等人幾乎同時(shí)提出了一種新觀點(diǎn),即“中性突變漂變假說(shuō)”,簡(jiǎn)稱(chēng)“分子進(jìn)化的中性學(xué)說(shuō)”，即認(rèn)為達(dá)爾文理論的核心部分適應(yīng)性自然選擇不是分子水平進(jìn)化的主要?jiǎng)恿?，是中性突變基因的隨機(jī)固定造成了分子水平上物種間和物種內(nèi)的變異。這場(chǎng)進(jìn)化理論的變革，始于哈佛大學(xué)RichardLewontin和JackHuby于1966年在芝加哥大學(xué)開(kāi)創(chuàng)的分子進(jìn)化的電泳研究。他們運(yùn)用自己創(chuàng)造的分子技術(shù)，觀察到以前的進(jìn)化科學(xué)家從來(lái)沒(méi)有想象過(guò)的現(xiàn)象：果蠅的任一個(gè)體的多于10%的基因編碼的蛋白質(zhì)分子是不一樣的。運(yùn)用遺傳載荷理論計(jì)算由于對(duì)差異的選擇，每一雌果蠅為保持物種的不至滅絕必須產(chǎn)生十億個(gè)以上的后代，而這在現(xiàn)實(shí)中是絕對(duì)不可能的。因此，Lewontin和Huby指出自然選擇理論不能解釋產(chǎn)生分子差異的原因。此后短短十年，世界上許多實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用電泳技術(shù)調(diào)查了一千多個(gè)生物物種，證明Lewontin－Huby的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是普遍成立的。面對(duì)Lewontin－Huby實(shí)驗(yàn)揭示的與原有正統(tǒng)理論不相容的自然現(xiàn)象，Kimura提出分子進(jìn)化的中性學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)的主要觀點(diǎn)如下:(1)基因突變是無(wú)所謂“好”與“壞”的“中性突變”。(2)這種突變不受自然選擇的作用,只是通過(guò)在群體中的“遺傳漂變”被固定和積累,使群體的基因頻率發(fā)生改變,從而導(dǎo)致種群分化,直至形成新的物種。(3)分子進(jìn)化的速率取決于蛋白質(zhì)或核酸大分子的種類(lèi),不同種類(lèi)的大分子,其氨基酸或核苷酸的替換速率不同,但相同種類(lèi)的大分子,其替換速率則相同。同生物學(xué)的其他理論相比，中性進(jìn)化理論的重要，不僅在于其基本觀念的變革，而且在于這一理論的獨(dú)有特征：高度的數(shù)量化。盡管中性進(jìn)化論賴(lài)以建立的遺傳載荷計(jì)算只適用于非常特殊的適合度模型，但這一理論所得出的一系列精確的數(shù)學(xué)預(yù)期，可以由觀察實(shí)驗(yàn)印證，從而對(duì)理論本身進(jìn)行精確的檢驗(yàn)。中性學(xué)說(shuō)并不否認(rèn)自然選擇在決定適應(yīng)性進(jìn)化過(guò)程中的作用，在考慮自然選擇時(shí)，必須區(qū)別兩種水平：表型水平和分子水平。自然選擇作用的是生物個(gè)體，而非單個(gè)基因或者蛋白質(zhì)，但是，盡管如此，分子生物學(xué)家還是在爭(zhēng)論之中?；蚝突蚪M的起源與進(jìn)化上個(gè)世紀(jì)90年代以前,人們忙于尋找基因的性質(zhì)?；蚴鞘裁矗繑嗔鸦虻陌l(fā)現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)的基因概念是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，為此WalterGilbert提出基因是一個(gè)轉(zhuǎn)錄單位，它由內(nèi)含子和外顯子交替組成；實(shí)際上基因是一個(gè)以不同來(lái)源的外顯子為構(gòu)件的嵌合體，處于沉默的DNA基質(zhì)（內(nèi)含子）之中。此后，又相繼發(fā)現(xiàn)了重復(fù)基因，基因家族，重疊基因，模糊基因等新概念。關(guān)于基因的調(diào)控表達(dá)有出現(xiàn)了操縱子,啟動(dòng)子,終止子,增強(qiáng)子,衰減子等模型。但是，無(wú)論基因的概念如何完善，我們依然沒(méi)有機(jī)會(huì)探究基因的起源——基因究竟從何而來(lái)？今天，人類(lèi)已經(jīng)知道許多有關(guān)自身存在的環(huán)境各個(gè)層次單位的起源過(guò)程。在宇宙水平上，StephenHawking的《時(shí)間簡(jiǎn)史》，描述了扣人心弦的宇宙起源圖景。對(duì)地球的起源及演化，從19世紀(jì)英國(guó)地質(zhì)學(xué)家耐依爾到今天的地球物理學(xué)家已對(duì)其40億年的演變過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)的描述。在生命的層次上，自19世紀(jì)中葉達(dá)爾文到現(xiàn)在，人類(lèi)已經(jīng)知道物種起源的許多奧秘。在特殊情況下，已能在實(shí)驗(yàn)室重現(xiàn)一個(gè)自然界已存在的物種起源的遺傳演變的全過(guò)程。然而，直到1990年，人類(lèi)卻一直沒(méi)有機(jī)會(huì)探究基因這一生命的最基本單位的起源之謎。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，以分子生物手段研究進(jìn)化問(wèn)題在80年代后才成為可能。真正的進(jìn)展在后面會(huì)詳細(xì)的介紹，正是這些進(jìn)展讓我