抗腫瘤新藥行業(yè)專題系列1：實體瘤靶點篇：百舟競流何以爭鋒

行業(yè)醫(yī)藥行業(yè)專題報告實體瘤靶點篇：百舟競流，何以爭鋒研――抗腫瘤新藥行業(yè)專題系列1究分析師：陳晨SACNO：S11501180800072021年3月16日證券分析師概述行業(yè)評級證醫(yī)藥生物中性重點品種推薦券恒瑞醫(yī)藥增持研復(fù)星醫(yī)藥增持君實生物增持澤璟制藥增持究貝達藥業(yè)增持艾力斯增持報告

本文從指南推薦、臨床療效、競爭格局、用藥費用、適用人群、在研適應(yīng)癥、已有藥物市場表現(xiàn)等方面，從EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、BRCA、VEGF(R)等主要實體瘤相關(guān)靶點以及抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）出發(fā)，探究目前主要應(yīng)用于實體瘤的新型抗癌藥物市場的投資機會。投資策略在癌癥病患人數(shù)走高、效優(yōu)新藥亟需、審評審批提速、醫(yī)保對接加碼以及一級市場追捧、注冊制改革等多方因素助推下，我國新型抗腫瘤藥物無論是從企業(yè)在研管線布局還是已上市新藥市場表現(xiàn)方面，均展現(xiàn)出蓬勃向上的動力，我們認為創(chuàng)新藥市場整體呈現(xiàn)優(yōu)于大市的投資機會，但醫(yī)保談判加速創(chuàng)新藥物放量的同時也為潛在在研產(chǎn)品設(shè)定了價格天花板，同一賽道下的激烈競爭可能會導(dǎo)致踩踏效應(yīng)出現(xiàn)，未來能否突出重圍，要考慮“靶點選擇+臨床療效+研發(fā)進度+在研管線+適應(yīng)癥拓展+醫(yī)保對接+商業(yè)網(wǎng)絡(luò)”等的綜合力量，是否在設(shè)計起點具有差異化且可行的靶點布局，產(chǎn)品是否具有確切的頭對頭臨床試驗數(shù)據(jù)支撐，能否在大癌種、空白細分領(lǐng)域、優(yōu)先療法方面占據(jù)先發(fā)市場，醫(yī)保納入、慈善援助下是否具備藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢以及管線厚度能否發(fā)揮規(guī)模經(jīng)濟優(yōu)勢、終端推廣能力等方面都至關(guān)重要，綜上我們認為應(yīng)該關(guān)注：1)研發(fā)管線豐富、具有強大銷售網(wǎng)絡(luò)的平臺型創(chuàng)新藥龍頭企業(yè)，如恒瑞醫(yī)藥(600276)、復(fù)星醫(yī)藥(600196)；2)差異化布局，具有技術(shù)優(yōu)勢的Biotech類企業(yè)，如澤璟制藥(688266)、君實生物(688180)、貝達藥業(yè)(300558)、艾力斯(688578)等。風險提示：藥物研發(fā)失敗風險，集采降價超預(yù)期，賽道踩踏風險，產(chǎn)品推廣不達預(yù)期專題報告1of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告目錄1.新型抗腫瘤藥物大放異彩...........................................................................................................................................61.1癌癥患者持續(xù)增加.............................................................................................................................................61.2全球新型抗腫瘤藥物大放異彩.........................................................................................................................81.3群策群力，我國抗腫瘤新藥市場蓬勃發(fā)展.....................................................................................................92.EGFR：紅海靶點，新一代TKI待出......................................................................................................................162.1小分子：一二代EGR-TKI呈紅海，三四代紛至沓來.................................................................................172.2大分子：在研豐富，西妥昔單抗類似藥即將噴涌.......................................................................................213.ALK/ROS1：阿來替尼療效顯著，潛在品種壓力較大..........................................................................................234.BRAFV600/MEK：達拉非尼+曲美替尼聯(lián)用于黑色素瘤療效顯著....................................................................255.HER2：高表達于多種惡性腫瘤中，在研熱門靶點...............................................................................................285.1大分子：曲妥珠單抗類似物競爭激烈，羅氏全系列覆蓋...........................................................................305.2小分子：吡咯替尼療效優(yōu)于拉帕替尼，適應(yīng)癥快速拓展中.......................................................................336.Parp抑制劑：BRCA突變下的有效治療機制........................................................................................................357.VEGF：貝伐珠單抗類似物競爭激烈，面臨集采壓力...........................................................................................398.VEGFR：多靶點抑制劑，多點開花.......................................................................................................................428.1概覽..................................................................................................................................................................428.2阿帕替尼：獲批于三線CA，多種適應(yīng)癥拓展進行中................................................................................458.3呋喹替尼：mCRC3L療法，2020銷售規(guī)模約2.2億..................................................................................478.4安羅替尼：填補國內(nèi)肺癌患者兩種系統(tǒng)化療后無標準治療市場...............................................................488.5神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：索凡替尼率填補國內(nèi)nPnet治療，Pnet適應(yīng)癥審批中....................................................498.6肝癌：我國肝癌mOS僅約1年，亟需突破性新藥.....................................................................................508.7腎癌：一二線靶向藥均已醫(yī)保談判成功.......................................................................................................539.ADCs：在研管線以靶向HER2為主，行業(yè)熱情高漲，潛在空間廣闊...............................................................5510.投資策略...................................................................................................................................................................6110.1恒瑞醫(yī)藥........................................................................................................................................................6110.2君實生物........................................................................................................................................................6310.3復(fù)宏漢霖........................................................................................................................................................6410.4貝達藥業(yè)........................................................................................................................................................6510.5艾力斯............................................................................................................................................................6510.6麗珠單抗........................................................................................................................................................6610.7奧賽康............................................................................................................................................................6610.8澤璟制藥........................................................................................................................................................6710.9科倫藥業(yè)........................................................................................................................................................68請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明2of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告圖目錄圖1：2020年癌癥新發(fā)病例數(shù)top10 6圖2：2020年癌癥死亡病例數(shù)top10 6圖3：我國癌癥新發(fā)病例約為全球23.7% 7圖4：我國癌癥死亡病例約為全球30.2% 7圖5：我國癌癥發(fā)病率處于全球中等水平 7圖6：2020年我國癌癥新發(fā)病例top10 8圖7：2020年中國癌癥死亡top10 8圖8：2015-2020年1類新藥申報走勢 12圖9：抗腫瘤藥物占1類化藥IND申請半數(shù)以上(2019) 12圖10：抗腫瘤藥物占1類生物制品IND申請半數(shù)以上(2019) 12圖11：抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)劑占城市公立醫(yī)院用藥第一大類 13圖12：2020H1我國城市公立醫(yī)院抗腫瘤藥物類別 13圖13：腫瘤治療細分領(lǐng)域增速分化加劇 13圖14：2015-2020H1單抗抗癌藥城市公立醫(yī)院規(guī)模及增速 15圖15：2020H1單抗抗癌藥城市公立醫(yī)院用藥格局 15圖16：2015-2020H1蛋白激酶抑制劑城市公立醫(yī)院市場規(guī)模及增速 15圖17：2020H1蛋白激酶抑制劑城市公立醫(yī)院用藥格局 15圖18：EGFR調(diào)控信號通路 16圖19：默克西妥昔單抗臨床療效顯著 21圖20：西妥昔單抗在城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模 22圖21：轉(zhuǎn)移性乳腺癌各基因突變/擴增表達率 29圖22：轉(zhuǎn)移性CA各基因突變/擴增表達率 29圖23：PARP作用機制 35圖24：尼拉帕利針對鉑敏感性復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、額輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的mPFS 37圖25：抗VEGF/VEGFR藥物的作用機制 39圖26：貝伐珠單抗城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模 42圖27：2020H1貝伐珠單抗城市公立醫(yī)院競爭格局 42圖28：阿帕替尼城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模 46圖29：和黃醫(yī)藥呋喹替尼2020年業(yè)績公告 48圖30：安羅替尼城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模 49圖31：我國晚期HC一線小分子靶向藥物市場 53圖32：ADCs結(jié)構(gòu)、組成部分及作用機制 55圖33：已發(fā)展至第三代定點偶聯(lián)ADC 56圖34：國外企業(yè)采取的ADC技術(shù) 57圖35：我國用于HER2陽性乳腺癌的ADCs市場規(guī)模預(yù)測 61表目錄表1：不同抗腫瘤藥物特征比對 8表2：2019年全球抗腫瘤藥物top20 9表3：2016-2020年醫(yī)保談判的新型抗癌藥物 10請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明 3of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告表4：新1類獲批上市的國產(chǎn)抗腫瘤靶向藥 11表5：我國已獲批上市的抗腫瘤單抗類藥物 13表6：我國已獲批上市的抗腫瘤單抗類藥物 16表7：國內(nèi)已獲批上市的EGFR-TKI 17表8：一二代EGFR-TKI臨床試驗療效比對 17表9：奧希替尼臨床療效顯著 18表10：國內(nèi)上市EGFR-TKI銷售規(guī)模及單價 19表11：已上市EGFR-TKI仿制藥及競爭格局 19表12：國內(nèi)在研小分子EGFR-TKI 20表13：國內(nèi)以獲批EGFR單抗藥物 21表14：國內(nèi)在研EGFR單抗類藥物 22表15：國內(nèi)已獲批上市的ALK小分子靶向藥 23表16：部分ALK小分子靶向藥臨床療效 24表17：主要ALK小分子靶向藥銷售規(guī)模 24表18：國內(nèi)在研ALK小分子靶向藥物 25表19：國內(nèi)已獲批上市針對黑色素瘤瘤靶向藥物(BRAF/MEK) 25表20：維莫非尼針對黑色素瘤患者的治療具有顯著臨床獲益 26表21：達拉非尼聯(lián)合曲美替尼針對黑色素瘤患者的治療具有顯著臨床獲益 26表22：國內(nèi)已獲批上市BRAF/MEK靶向藥銷售規(guī)模及價格 27表23：我國在研BRAF/MEK靶向藥物 27表24：主要癌癥類型的HER2高表達發(fā)病率 28表25：國內(nèi)獲批的靶向HER2單抗類抗癌藥 30表26：羅氏曲妥珠單抗臨床試驗療效 30表27：國內(nèi)已獲批上市HER單抗銷售規(guī)模及價格 31表28：伊尼妥單抗同步/序貫聯(lián)合長春瑞濱治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期研究結(jié)果 32表29：我國在研HER2單抗類抗癌藥 32表30：國內(nèi)獲批的HER2類靶向藥物 33表31：吡咯替尼臨床試驗療效(研究者評估) 33表32：吡咯替尼及阿帕替尼城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模(萬元) 34表33：我國在研HER2小分子靶向抗癌藥 34表34：國內(nèi)已獲批PARP抑制劑 36表35：奧拉帕利臨床實驗療效 36表36：氟唑帕利在研適應(yīng)癥 38表37：國內(nèi)上市PARP銷售規(guī)模及單價 38表38：我國在研PARP抑制劑 38表39：國內(nèi)已獲批VEGF配體類藥物 40表40：羅氏貝伐珠單抗臨床試驗療效 40表41：貝伐珠單抗以獲批上市及處于上市申請中 41表42：國內(nèi)除貝伐珠單抗類似物外針對VEGF類靶向藥物 42表43：國內(nèi)已獲批VEGFR藥物 43表44：國內(nèi)在研VEGFR類藥物 44表45：阿帕替尼治療CA的III期臨床試驗的主要有效期性結(jié)果 45表46：阿帕替尼在研臨床試驗 46表47：呋喹替尼針對二線及以上化療失敗的轉(zhuǎn)移性CRC患者的臨床療效 47請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明 4of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告表48：安羅替尼臨床試驗療效 48表49：安羅替尼在研臨床試驗 49表50：部分針對Net的靶向藥物的臨床療效對比 50表51：我國已上市HC靶向藥物臨床試驗結(jié)果 51表52：我國已上市HC靶向藥物城市公立醫(yī)院銷售情況及用藥情況 52表53：轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細胞型RCC 53表54：我國批準上市的用于轉(zhuǎn)移性RC的靶向藥物的臨床試驗療效 54表55：我國已上市RC靶向藥物城市公立醫(yī)院銷售情況及用藥情況 55表56：FDA已獲批上市的ADCs 56表57：國內(nèi)已獲批上市及上市申請中的ADCs 58表58：國內(nèi)處于臨床階段的ADCs 59表59：恒瑞醫(yī)藥已上市自主研發(fā)的抗腫瘤新藥 62表60：恒瑞醫(yī)藥在研抗腫瘤新型藥物 62表61：君實生物在研抗腫瘤新型藥物 64表62：復(fù)宏漢霖在研抗腫瘤新型藥物 64表63：貝達藥業(yè)在研抗腫瘤新型藥物 65表64：艾力斯在研抗腫瘤新型藥物 66表65：麗珠單抗在研抗腫瘤新型藥物 66表66：奧賽康在研抗腫瘤新型藥物 66表67：澤璟制藥在研抗腫瘤新型藥物 68表68：科倫藥業(yè)在研抗腫瘤新型藥物 68請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明5of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告1.新型抗腫瘤藥物大放異彩1.1癌癥患者持續(xù)增加全球人口老齡化加劇，癌癥患者急劇增加。據(jù)世衛(wèi)組織國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，癌癥死亡病例996萬例，預(yù)計2040年的全球新發(fā)癌癥病例數(shù)將達到近3000萬，癌癥負擔將比2020年增加50%。新發(fā)癌種方面，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例(226萬)超過肺癌(220萬)成為全球第一大癌，其次是結(jié)直腸癌(CRC，193萬)、前列腺癌(141萬)、CA(109萬)、HC(91萬)、宮頸癌(60萬)，前十大癌種占據(jù)新發(fā)癌癥的63%；死亡癌種方面，肺癌依舊為第一大致死癌癥，為180萬例，其次是CRC(94萬)、HC(83萬)、CA(77萬)、乳腺癌(68萬)，前十大癌癥占據(jù)癌癥死亡總數(shù)的71%。圖1：2020年癌癥新發(fā)病例數(shù)top10 圖2：2020年癌癥死亡病例數(shù)top10資料來源：病理柳葉刀，渤海證券研究所 資料來源：病理柳葉刀，渤海證券研究所我國新發(fā)/死亡癌癥病例遠超其他國家，癌癥發(fā)病率處于全球中等水平。2020年我國新發(fā)癌癥病例457萬例，約為全球的23.7%，癌癥死亡病例約300萬例，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)30.2%，均遠超全球其他國家，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，近10多年我國惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測，預(yù)計2030年我國癌癥新發(fā)病例數(shù)預(yù)計將達到570萬例。國際腫瘤研究中心對全球20個地區(qū)的腫瘤發(fā)病分析數(shù)據(jù)，我國腫瘤世標發(fā)病率分別為男性223/10萬人，女性183/10萬人，死亡率分別為男性167/10萬人，女性95/10萬人，處于全球各地區(qū)中部位置。請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明6of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告圖3：我國癌癥新發(fā)病例約為全球23.7% 圖4：我國癌癥死亡病例約為全球30.2%資料來源：病理柳葉刀，渤海證券研究所 資料來源：渤海證券研究所圖5：我國癌癥發(fā)病率處于全球中等水平資料來源：國際腫瘤研究中心，米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所IARC數(shù)據(jù)，2020年我國肺癌新發(fā)病例最高，其次是CRC(56萬)、CA(48萬)、乳腺癌(42萬)、HC(41萬)，前十大癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的78%；肺癌死亡人數(shù)遙遙領(lǐng)先，約71萬，占癌癥死亡總數(shù)的23.8%，其次是HC(39萬)、CA(37萬)、食管癌(30萬)、CRC(29萬)，前十大癌癥約占癌癥死亡總數(shù)的83%。由于我國人種、生活方式及經(jīng)濟發(fā)展等和發(fā)達國家不同，癌譜存在明顯差異，HC、CA、食管癌等預(yù)后較差的消化系統(tǒng)腫瘤高發(fā)，而歐美國家則是以甲狀腺癌、乳腺癌和前列腺癌等雨后較好的腫瘤為主，此外由于我國癌癥早篩率低、臨床診治不規(guī)范、新藥可及性低等因素，預(yù)后較好的腫瘤如乳腺癌(82.0%)、甲狀腺癌(84.3%)、前列腺癌(66.4%)的5年生存率仍遠低于美國等發(fā)達國家(90.9%、98%、99.5%)。請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明7of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告圖6：2020年我國癌癥新發(fā)病例top10 圖7：2020年中國癌癥死亡top10資料來源：病理柳葉刀，渤海證券研究所 資料來源：渤海證券研究所1.2全球新型抗腫瘤藥物大放異彩癌癥治療包括手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療、腫瘤免疫療法、細胞療法等，手術(shù)治療適用于部分惡性實體瘤，但無法應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，放化療為更多癌癥適應(yīng)癥帶來可及的療法，但伴隨著不可避免的副作用。靶向治療藥物能夠抑制癌癥特定基因、蛋白質(zhì)、或有助于癌癥生長或生存的微環(huán)境等，從而抑制或阻斷腫瘤進展，較傳統(tǒng)化療藥物安全性更高、副作用更少，癌癥治療已逐步由化療藥物演變至分子靶向藥物再至免疫治療。表1：不同抗腫瘤藥物特征比對常規(guī)化療藥小分子靶向藥單抗雙抗ADC特異性低高高高高副作用高較低低低較高耐藥性高較高低低較高研發(fā)難度低高較高高高資料來源：渤海證券研究所(注：ADC為抗體偶聯(lián)物)全球新型抗腫瘤藥物大放異彩。靶向治療通常分為抗體類藥物以及小分子靶向藥，可作用于腫瘤細胞生長信號、腫瘤血管生成、腫瘤免疫逃逸等不同類別，免疫治療則是通過提高腫瘤細胞的免疫原性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，進而抑制腫瘤的生長，毒副作用小、療效明顯。2019年全球top20抗腫瘤用藥方面，十余種為針對特定基因突變的靶向藥物，默克的帕博利珠單抗以110.8億美元的銷售規(guī)模位列首位。請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明8of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告2：2019年全球抗腫瘤藥物top20排名藥物企業(yè)適應(yīng)癥銷售規(guī)模(億美元)1Keytruda(帕博利珠單抗)美國默克多種腫瘤110.82Revlimid(來那度胺)百時美施貴寶MM等108.23Imbruvica(依布替尼)強生/艾伯維慢性淋巴細胞白血病、80.8套細胞淋巴瘤4Avastin(貝伐珠單抗)羅氏結(jié)腸癌等多種癌癥74.95Opdivo(納武單抗)百時美施貴寶多種腫瘤726Rituxan(利妥昔單抗)羅氏白血病等68.67Herceptin(曲妥珠單抗)羅氏乳腺癌等多種癌癥648Ibrance(帕博西尼)輝瑞乳腺癌49.69Xtandi(恩扎魯胺)輝瑞前列腺癌等4310Perjeta(帕妥珠單抗)羅氏乳腺癌37.311Tagrisso(奧希替尼)阿斯利康非小細胞肺癌(NSCLC)31.912Darzalex(達拉他濱)強生骨髓瘤3013Zytiga(阿比特龍)強生前列腺癌等2814Alimta(培美曲塞)禮來間皮瘤21.215Sprycel(達沙替尼)百健白血病等21.116Tecentriq(阿特朱單抗)羅氏膀胱癌、NSCLC2017Tasigna(尼洛替尼)諾華白血病18.818Velcade(硼替佐米)強生MM18.119Afinitor/Votubia(依維莫諾華腎癌(RC)等15.4司)20Yervoy(伊匹單抗)百時美施貴寶黑色素瘤14.9資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所1.3群策群力，我國抗腫瘤新藥市場蓬勃發(fā)展醫(yī)保對接，加速提升抗腫瘤新藥可及性。醫(yī)保談判品種多為新上市且臨床價值較高、價格相對較高的創(chuàng)新藥或獨家品種。2016年醫(yī)保談判僅納入吉非替尼、?？颂婺醿煽畎邢蛩幬铮撕竺磕暌惠喺勁?，在2020年醫(yī)保談判中，2017年的談判抗癌藥物除舒尼替尼、阿法替尼直接納入乙類醫(yī)保，其余續(xù)談，并新增17種抗癌藥，均為治療血液腫瘤和實體腫瘤所必需的臨床價值高、創(chuàng)新性高、病人獲益高的藥品。2020上半年盡管在疫情的沖擊下，公立醫(yī)療機構(gòu)藥品銷售額為5752億元，同比下降13.9%，但醫(yī)保談判品種銷售額同比增長47.11%，逆勢上漲，比重由去年同期的2.8%上升至4.8%，以價換量患者用藥滲透率快速提升。請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明9of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告表3：2016-2020年醫(yī)保談判的新型抗癌藥物20162017201820192020吉非替尼√?？颂婺帷趟骼悄帷獭糖字閱慰埂獭棠嵬字閱慰埂獭汤孜魡慰埂提t(yī)保乙類拉帕替尼√厄洛替尼√√貝伐珠單抗√√依維莫司√阿帕替尼√√伊布替尼√√西妥昔單抗√√維莫非尼√√舒尼替尼√醫(yī)保乙類塞瑞替尼√√瑞戈非尼√√培唑帕尼√√尼洛替尼√√克唑替尼√√阿法替尼√醫(yī)保乙類奧希替尼√√安羅替尼√√阿昔替尼√√英夫利西單抗√信迪利單抗√帕妥珠單抗√蘆可替尼√呋喹替尼√吡咯替尼√奧拉帕利√阿來替尼√阿達木單抗√托法替布√奧馬珠單抗√澤布替尼√依那西普√伊尼妥單抗√替雷利珠單抗√特瑞普利單抗√司庫奇尤單抗√曲美替尼√請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明10of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告尼拉帕利√侖伐替尼√卡瑞利珠單抗√氟馬替尼√度普利尤單抗√地舒單抗√達拉非尼√貝利尤單抗√巴瑞替尼√阿美替尼√資料來源：國家網(wǎng)站，渤海證券研究所國產(chǎn)靶向創(chuàng)新藥物加速獲批。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，截止1月20日，我國按照新1類獲批生產(chǎn)且已上市的抗腫瘤新藥有16個，除4個PD-1單抗外其余均為小分子藥物，近三年來靶向抗腫瘤藥物加速獲批。表4：新1類獲批上市的國產(chǎn)抗腫瘤靶向藥通用名商品名企業(yè)時間氟唑帕利艾瑞頤恒瑞醫(yī)藥2020阿美替尼阿美樂豪森藥業(yè)2020恩沙替尼貝美納貝達藥業(yè)2020澤布替尼百悅澤百濟神州2020尼拉帕利則樂再鼎醫(yī)藥2019替雷利珠單抗注射液百澤安百濟神州2019氟馬替尼豪森昕福豪森藥業(yè)2019注射用卡瑞利珠單抗艾瑞卡恒瑞醫(yī)藥2019信迪利單抗注射液達伯舒信達生物2018特瑞普利單抗注射液拓益君實生物2018吡咯替尼艾瑞妮恒瑞醫(yī)藥2018呋喹替尼愛優(yōu)特和記黃埔2018安羅替尼?？删S正大天晴2018埃克替尼凱美納貝達藥業(yè)2016西達本胺愛譜沙微芯藥業(yè)2014阿帕替尼艾坦恒瑞醫(yī)藥2014資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所疊加一級市場資本追捧及IPO注冊制推行，企業(yè)新藥研發(fā)動力持續(xù)激活。據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年CDE共受理1類創(chuàng)新藥受理號1240個(其中報臨床1149個，報生產(chǎn)48個)，獲批準的1096個，創(chuàng)歷史新高。2019年IND新藥數(shù)據(jù)顯示，抗腫瘤新藥在化學創(chuàng)新藥、生物創(chuàng)新藥均占據(jù)絕對數(shù)量，我們認為這一趨勢請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明11of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告延續(xù)。8：2015-2020年1類新藥申報走勢資料來源：藥智網(wǎng)，渤海證券研究所圖9：抗腫瘤藥物占1類化藥IND申請半數(shù)以上(2019) 圖10：抗腫瘤藥物占1類生物制品IND申請半數(shù)以上(2019)資料來源：CDE，渤海證券研究所 資料來源：CDE，渤海證券研究所我國靶向抗腫瘤藥物市場快速擴容。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2019年，抗腫瘤藥物在城市公立醫(yī)院腫瘤藥物銷售規(guī)模為957億元(以下涉及單品或單類銷售規(guī)模來源均為城市公立醫(yī)院)，同比增長20.9%，2020年上半年銷售規(guī)模為519億元，其中以靶向藥為主的蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體藥物占據(jù)市場近50%份額。請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明12of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告圖11：抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)劑占城市公立醫(yī)院用藥第一大類 圖12：2020H1我國城市公立醫(yī)院抗腫瘤藥物類別資料來源：渤海證券研究所 資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所靶向抗腫瘤藥物自2014年以來復(fù)合增速高達33%，以替尼為代表的蛋白激酶抑制劑在抗腫瘤化學藥市場中的份額從2017年的13.62%上漲至2019年的21.22%，以單抗為代表的單克隆抗體也從2017年的12.87%上漲至2019年的18.93%，上漲勢頭明顯。圖13：腫瘤治療細分領(lǐng)域增速分化加劇70%蛋白激酶抑制劑60%單克隆抗體50%抗代謝藥40%植物生物堿和其30%它天然藥其它20%細胞毒素類抗生10% 素和相關(guān)物質(zhì)鉑化合物類0%2016年2017年2018年2019年2020年H1烷化劑類-10%抗腫瘤治療用解-20%毒劑資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所截止2月24日，共計23個用于腫瘤治療的單抗藥物在國內(nèi)上市(含類似物)，包10個進口單抗，以靶向PD-1/L1、HER2、CD20、VEGF為主。5：我國已獲批上市的抗腫瘤單抗類藥物藥物靶點企業(yè)審評通道時間貝伐珠單抗-IBI305VEGFA，VEGF信達生物優(yōu)先審評審批2020-06-17貝伐珠單抗VEGFA，VEGF羅氏優(yōu)先審評審批2010-02-26請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明13of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告貝伐珠單抗-QL1101VEGF，VEGFA齊魯優(yōu)先審評審批2019-12-06度伐利尤單抗PD-L1阿斯利康2019-12-06阿替利珠單抗PD-L1羅氏優(yōu)先審評審批2020-02-11特殊審批，優(yōu)先審信迪利單抗PD-1信達生物評審批2018-12-24特殊審批，優(yōu)先審替雷利珠單抗PD-1百濟神州評審批2019-12-26重大專項，優(yōu)先審特瑞普利單抗PD-1君實科技評審批2018-12-17帕博利珠單抗PD-1默沙東優(yōu)先審評審批2018-07-20納武利尤單抗PD-1施貴寶優(yōu)先審評審批2018-06-15重大專項，突破性治療，特殊審批，卡瑞利珠單抗PD-1蘇州盛迪亞優(yōu)先審評審批2019-05-29伊尼妥單抗HER2三生國健優(yōu)先審評審批2020-06-17曲妥珠單抗-HLX02HER2復(fù)宏漢霖優(yōu)先審評審批2020-08-12曲妥珠單抗HER2羅氏2002-01-01帕妥珠單抗HER2羅氏優(yōu)先審評審批2018-12-17西妥昔單抗EGFR默克優(yōu)先審評審批2005-12-30尼妥珠單抗EGFR百泰生物2008-01-07特殊審批，優(yōu)先審達雷妥尤單抗CD38比利時楊森評審批2019-07-04利妥昔單抗-IBI301CD20信達生物優(yōu)先審評審批2020-09-30利妥昔單抗-HLX01CD20復(fù)宏漢霖優(yōu)先審評審批2019-02-22利妥昔單抗CD20羅氏2000-01-01美妥昔單抗Basigin(CD147)華神生物2006-01-01碘[131I]腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體美恩生物2006-08-31資料來源：Insight，渤海證券研究所2019年，單抗類抗腫瘤藥物銷售規(guī)模為171.83億元，自2015年以來復(fù)合增速高達32.95%，增速居抗癌藥首位，2020年上半年在疫情沖擊下仍保持48.68%的增速水平，top20靶向藥物幾乎占據(jù)市場100%份額，其中前三大曲妥珠單抗、利妥昔單抗以及貝伐珠單抗超過市場一半份額，集中度高。請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明14of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告圖14：2015-2020H1單抗抗癌藥城市公立醫(yī)院規(guī)模及增速圖15：2020H1單抗抗癌藥城市公立醫(yī)院用藥格局2006080%48.68%50%14040%11638.55%1201111008430%806722.17%24.87%5520%604010%2000%2015年2016年2017年2018年2019年2020年H1#REF!YOY資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所小分子靶向藥物方面，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，截至2021年1月20日，我國已獲批生產(chǎn)的蛋白激酶抑制劑共計四十余個，其中按1類申報生產(chǎn)獲批的國產(chǎn)蛋白激酶抑制劑共計14個，靶點覆蓋方面以EGFR、ALK、BCR-ABL等居多。2019年在城市公立醫(yī)院市場規(guī)模為185.48億元，自2015年以來復(fù)合增速高達32.66%，居抗癌藥第一大類(21.50%)，2020年上半年在疫情沖擊下仍保持44.97%的增速水平，適應(yīng)癥以肺癌、CRC、血液癌、乳腺癌等大癌種為主，top20靶向藥物占據(jù)市場的93.65%。據(jù)Frost&Sullivan的預(yù)測，2023年我國小分子靶向藥市場將達到264.5億元。圖16：2015-2020H1蛋白激酶抑制劑城市公立醫(yī)院市場規(guī)模及圖17：2020H1蛋白激酶抑制劑城市公立醫(yī)院用藥格局增速20018570%18060%16057.33%14050%11811944.97%12040%36.95%10086806930%606024.92%20%15.05%2010%00%2015年2016年2017年2018年2019年2020年H1蛋白激酶抑制劑（億元）YOY資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所此外，我國已有1款雙抗體藥物、2款A(yù)DC藥物均通過優(yōu)先審評審批通道獲批上市，新型抗癌藥物體系持續(xù)豐富中。請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明15of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告表6：我國已獲批上市的抗腫瘤單抗類藥物類別藥物靶點企業(yè)審評通道時間維布妥昔單抗TNFRSF8，Tubulin武田藥品優(yōu)先審評審2020-05-12批ADC恩美曲妥優(yōu)先審評2020-01-21HER2，Tubulin羅氏珠單抗審批雙抗貝林妥歐單抗CD3，CD19安進優(yōu)先審評審2020-12-02批資料來源：Insight，渤海證券研究所2.EGFR：紅海靶點，新一代TKI待出表皮生長因子受體(EGFR)是表皮生長因子受體家族中的一員，位于第7號染色體短臂上，EGFR基因共計28個外顯子，其中19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變約占EGFR基因突變的90%，激活后的EGFR可以磷酸化下游蛋白，調(diào)控細胞存活的 PI3K-AKT-mTOR 信號通路和細胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信號通路，EGFR在許多上皮來源的腫瘤中過表達，如NSCLC、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、頭頸癌、宮頸癌、膀胱癌、CA等，其中肺癌最為常見。圖18：EGFR調(diào)控信號通路資料來源：渤海證券研究所請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明16of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告2.1小分子：一二代EGR-TKI呈紅海，三四代紛至沓來NSCLC約占85%，包括鱗癌、腺癌、大細胞癌，我國大部分NSCLC患者的外顯子19或21常發(fā)生突變(分別占45％和40％)，高于美國和歐洲肺癌EGFR突變率(10%-15%)。國內(nèi)已經(jīng)批準上市三代EGFR-TKI，均被NMPA批準用于一線EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的治療，二代TKI(阿法替尼、達克替尼)相比于一代(吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?能不可逆的與EGFR突變蛋白結(jié)合，理論上抑制效果更好、更持久，但一二代TKI最終會在9-14個月產(chǎn)生耐藥，其中約50%患者產(chǎn)T790M位點突變，三代奧希替尼能夠有效作用于EGFRm/EGFRT790M突變陽性形式的EGFR，且對野生型EGFR的活性很低，2020年3月，豪森藥業(yè)三代阿美替尼獲批上市，作為T790M突變經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC二線治療藥物，近日艾力斯三代伏美替尼已獲批上市，貝達藥業(yè)三代貝福替尼上市申請獲受理。7：國內(nèi)已獲批上市的EGFR-TKI藥品靶點企業(yè)已獲批適應(yīng)癥吉非替尼EGFR阿斯利康EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC厄洛替尼EGFR，NR1I2羅氏EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC(1L)?？颂婺酔GFR貝達藥業(yè)EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC(1L)HER4，HER2，EGFR19號外顯子缺失、EGFRL858R突變的NSCLC(1L)達可替尼EGFR，HER3輝瑞EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC(未接受過HER4，HER2，勃林格殷EGFR-TKI治療)；含鉑化療期間/后疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)阿法替尼EGFR格翰移性鱗狀NSCLCEGFR，HER2，EGFRT790M突變晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC；EGFR19號外顯子HER4，HER3，缺失、EGFRL858R突變的成人NSCLC(1L)EGFRT790M，奧希替尼ACK-1，Blk阿斯利康EGFR，EGFREGFR-TKI經(jīng)治且EGFRT790M的NSCLC阿美替尼T790M江蘇豪森EGFR，EGFREGFR-TKI經(jīng)治且EGFRT790M的NSCLC伏美替尼T790M艾力斯資料來源：Insight，渤海證券研究所表8：一二代EGFR-TKI臨床試驗療效比對ORRDORPFSOSDCR吉非替尼EGFR外顯子19缺失或吉非替尼50%-70%請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明17of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告L858R突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC(1L)局部晚期或轉(zhuǎn)移性吉非替尼23.6%4.818.771.60%NSCLC(2L；中國)安慰劑0.7%2.616.950.70%1)吉非替尼43.0%5.718.6卡鉑/紫杉醇32.2%5.817.3其中：EGFR突變陽性晚期腺NSCLC(1L，亞1)吉非替尼71.2%9.5NR洲)卡鉑/紫杉醇47.3%6.319.5其中：EGFR突變陰性1)吉非替尼1.1%1.512.1卡鉑/紫杉醇23.5%5.512.6?？颂婺峒韧换騼蓚€化療的局?？颂婺?7.6%4.613.375.40%部晚期/轉(zhuǎn)移NSCLC吉非替尼27.2%3.413.974.90%EGFR外顯子19缺失或達克替尼75.0%14.814.734.1達克替尼L858R突變的局部晚期吉非替尼72.0%8.39.226.8/轉(zhuǎn)移性NSCLC(1L)EGFR局部晚期/轉(zhuǎn)移性阿法替尼56.5%11.228.2NSCLC(1L)培美曲塞/順鉑22.6%6.928.2阿法替尼二線治療用于晚期鱗狀阿法替尼5.5%7.292.637.92NSCLC患者(2L，至少接受4個周期鉑類一線厄洛替尼2.8%3.711.946.77化療)資料來源：Insight，渤海證券研究所阿斯利康的甲磺酸奧希替尼于2015年11月獲FDA批準，2017年國內(nèi)上市，2019年8月獲批準用于EGFR陽性晚期NSCLC的一線治療，在一項與其他EGFR-TKI對照的針對首治EGFR-NSCLC的全球?qū)嶒炛?，奧希替尼組與對照組的中位無進展生存期(mPFS，主要療效終點)分別為18.9、10.2個月，其中中國隊列mPFS分別是17.8、9.8個月，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者(CNS)療效更佳。表9：奧希替尼臨床療效顯著實驗組及對照組ORRDOR(月)mPFS(事件OS率；月)1)奧希替尼80%17.218.9既往未接受過治療的EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)76%8.510.2EGFR突變陽性局部晚其中：發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者期或轉(zhuǎn)移性NSCLC1)奧希替尼18%；NCEGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)30%；NC既往未接受過治療的1)奧希替尼83%16.456%；17.828%；NCEGFR陽性局部晚期或吉非替尼75%10.979%；9.839%；NC請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明18of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告轉(zhuǎn)移性NSCLC(中國)其中：發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者1)奧希替尼77.30%27%；NC吉非替尼33.30%48%；13.81)奧希替尼71%9.750%；10.124.7%；NC既往接受過治療的培美曲塞、順鉑/卡鉑31%4.179%；4.428.6：ncT790M陽性NSCLC其中：發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者患者1)奧希替尼70%8.925%；11.7培美曲塞、順鉑/卡鉑31%5.739%；5.6資料來源：Insight，渤海證券研究所除達克替尼外，其余6大EGFR-TKI均已納入醫(yī)保，其中吉非替尼(250mg)為首批集采品種，阿斯利康(4+7及擴圍中標價格為54.7元)、齊魯制藥(擴圍25.7元)、正大天晴(擴圍45元)中標，2020年上半年城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模(為17.15億元，同比下降26.27，奧希替尼為我國第一大靶向抗癌藥，2020年上半年銷售規(guī)模為16.42億元，同比增長98.62%。表10：國內(nèi)上市EGFR-TKI銷售規(guī)模及單價銷售額(億元)YOY推薦用量(日)規(guī)格單價(元，原研及仿制)20192020H120192020H1奧希替尼21.6416.42353.19%98.62%80mg80mg510?？颂婺?3.907.6417.38%21.05%125mg*3125mg64吉非替尼18.297.15-15.16%-26.27%250mg250mg25-54阿法替尼2.552.292146.74%141.71%40mg40mg200-180厄洛替尼3.801.204.51%-37.41%150mg150mg71-180達可替尼0.190.0745mg15mg189阿美替尼0.05110mg55mg176資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所截止2月19日，正大天晴、揚子江、創(chuàng)諾制藥等的吉非替尼仿制藥物已獲批上市，且有美大康華、重慶佳世騰、白云山等五家企業(yè)新分類注冊報產(chǎn)中，厄洛替尼、阿法替尼均已有品種以新注冊分類上市。表11：已上市EGFR-TKI仿制藥及競爭格局原研NMPA新注冊分類獲批報產(chǎn)(新分類2020H1格局正大天晴(2019.5)；揚子江阿斯利康(2020.5)；上海創(chuàng)諾制藥美大康華、重慶佳世騰、白云(73.2%)；齊魯制吉非替尼阿斯利康2004.12(2020.7)；天士力帝益(2020.12)；山、蘇州特瑞制藥、大連珍奧藥藥(海恒瑞(2020.6)；科倫(2019.12)；齊業(yè)、南)(15.1%)；正魯制藥(2016.12)大天晴(11.8%)厄洛替尼羅氏2018.7上海創(chuàng)諾(2019.9)湖南科倫、孔府制藥、信立泰、羅氏(98.3%)；上請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明19of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告豪森藥業(yè)、特瑞藥業(yè)、優(yōu)科制海創(chuàng)諾(1.7%)藥、阿法替尼BI齊魯(2020.9)；正大天晴神威藥業(yè)、石藥歐意、山香藥BI(100%)2017.2(2020.12)；豪森(2020.6)；業(yè)、揚子江、科倫資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所除以上市EGFR-TKI外，艾森生物的艾維替尼和貝達藥業(yè)的貝福替尼均處于上市申請中，其均為三代EGFR-TKI，作用于EGFRT790M，益方生物、潤新生物、倍而達藥業(yè)等適用于NSCLC的EGFR-TKI均處于臨床III期，預(yù)計未來市場競爭較為激烈。此外正大天晴的TQB3804尚處于I期，其為四代EGFR-TKI，用于三代耐藥后的進一步治療，約15%的EGFR突變NSCLC患者在接受第三代EGFR-TKI治療后發(fā)生C797S突變，療效需進一步驗證。12：國內(nèi)在研小分子EGFR-TKI靶點國內(nèi)進度最快企業(yè)適應(yīng)癥(最快進度)EGFRT790M突變晚期/轉(zhuǎn)移性艾維替尼EGFR，EGFRT790M艾森生物NSCLC上市EGFRT790M突變晚期/轉(zhuǎn)移性申請貝福替尼EGFR，EGFRT790M貝達藥業(yè)/益方生物NSCLCRX518EGFR，EGFRT790M蘇州潤新生物晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC奧瑞替尼EGFRT790M南京圣和藥業(yè)晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLCHER2，EGFR，EGFRAP32788exon-20武田藥品(中國)EGFR突變晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLCAZD3759EGFR阿斯利康制藥EGFR突變晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLCBPI-7711EGFR，EGFRT790M上海倍而達藥業(yè)晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC萊洛替尼EGFR廣東東陽光藥業(yè)食管鱗狀細胞癌依吡替尼EGFR和記黃埔醫(yī)藥NSCLCvarlitinibHER4，HER2，EGFR亞獅康晚期/轉(zhuǎn)移性膽道癌賽拉替尼EGFR，HER2齊魯制藥HER2陽性晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌PTK，HER4，HER2，波齊替尼EGFR，EGFRexon-20韓美藥品株式會社EGFR突變晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC，EGFRT790M突變晚期/轉(zhuǎn)移性XZP-5809-TT1EGFR，EGFRT790M山東軒竹NSCLC艾力替尼HER2，EGFR上海艾力斯NSCLCFHND9041EGFRT790M江蘇正大豐海EGFR突變NSCLC哆希替尼EGFRT790M河南美泰寶晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLCII期臨蘇特替尼EGFR江蘇蘇中藥業(yè)EGFR突變晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC床克耐替尼EGFRT790M江蘇邁度藥物晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLCI期臨床TQB3804EGFR，EGFRC797S正大天晴晚期/轉(zhuǎn)移性腫瘤資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明20of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告2.2大分子：在研豐富，西妥昔單抗類似藥即將噴涌國內(nèi)已獲批上市的EGFR類單抗藥物包括西妥昔單抗和尼妥珠單抗。表13：國內(nèi)以獲批EGFR單抗藥物藥品企業(yè)審評通道國內(nèi)獲批時間批準適應(yīng)癥在研適應(yīng)癥RAS陰性晚期/轉(zhuǎn)移性CRC(1L)，晚期/轉(zhuǎn)移西妥昔單抗默克優(yōu)先審評審批2005.5性頭頸部鱗狀細胞癌II期臨床：晚期/轉(zhuǎn)移性CRC(1L)，EGFR陽性晚期/轉(zhuǎn)移性CRCEGFR陽性晚期/轉(zhuǎn)移性III期臨床：晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺癌，晚期/轉(zhuǎn)尼妥珠單抗百泰生物-2008.1移性食管鱗狀細胞癌，晚期/轉(zhuǎn)移性子宮鼻咽癌頸鱗狀細胞癌；II期臨床：腦膠質(zhì)瘤資料來源：公司公告，渤海證券研究所默克的西妥昔單抗為嵌合型lgG1單抗，與EGFR結(jié)合的親和力約為其內(nèi)源性配體的5-10倍，還可以靶向誘導(dǎo)細胞毒免疫效應(yīng)細胞作用于表達EGFR的腫瘤細胞(即抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，ADCC)，臨床試驗中療效顯著。圖19：默克西妥昔單抗臨床療效顯著A：用于經(jīng)伊立替康治療失敗的EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性CRC患者：在歐洲和美國、亞太進行的三項西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合用藥的臨床試驗療效B：初治轉(zhuǎn)移性CRC患者：西妥昔單抗聯(lián)合FOLIFRI對照FOLIFRI的臨床療效資料來源：丁香園，渤海證券研究所請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明21of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告2018年西妥昔單抗納入醫(yī)保談判品種，報銷范圍為單用或與伊立替康聯(lián)用于EGFR過表達的對以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療，推薦起始劑量為400mg/m2，維持劑量為一周250mg/m2，最新公布中標價格為1295元/100mg，與伊立替康聯(lián)用初治轉(zhuǎn)移性CRC患者至病情進展期(約11.2月)，用藥金額約為24萬元，用于伊立替康耐藥后使用至病情進展期(約3.5月)，用藥金額約為7.56萬元(醫(yī)保報銷范圍)。2019年城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模達11.99億元，同比增長68.78%，2020年醫(yī)保續(xù)談判成功，2020年上半年銷售規(guī)模約8.30億元，受疫情影響下降30.77%。圖20：西妥昔單抗在城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所西妥昔單抗在我國專利保護于2017年1月到期，截止2021年2月19日，處于臨床III期、II期的EGFR單抗類產(chǎn)品分別有6、4個，其中齊魯制藥、安進制藥、邁博太科、海正藥業(yè)、安普澤、科倫藥業(yè)進度領(lǐng)先，除海正藥業(yè)外，其余均用于轉(zhuǎn)移性CRC的治療，未來可能面臨集采壓力。表14：國內(nèi)在研EGFR單抗類藥物進度藥品靶點企業(yè)適應(yīng)癥帕尼單抗-QL1203EGFR齊魯制藥晚期/轉(zhuǎn)移性CRC，帕尼單抗EGFR安進KRAS野生型晚期/轉(zhuǎn)移性CRCIII期臨床西妥昔單抗-CMAB009EGFR邁博太科晚期/轉(zhuǎn)移性CRC帕尼單抗-HS627EGFR海正藥業(yè)HER2陽性乳腺癌西妥昔單抗-APZEGFR安普澤晚期/轉(zhuǎn)移性CRC西妥昔單抗-A140EGFR科倫藥物晚期/轉(zhuǎn)移性CRC，II期臨床西妥昔單抗-SSGJEGFR，Tubulin三生國健KRAS野生型晚期/轉(zhuǎn)移性CRC安美木單抗EGFR賽倫生物晚期/轉(zhuǎn)移性CRC，請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明22of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告帕尼單抗-HL07EGFR華蘭基因RAS陰性晚期/轉(zhuǎn)移性CRCSCT200EGFR神州細胞晚期/轉(zhuǎn)移性CRC，西妥昔單抗-LR004EGFR龍瑞藥業(yè)晚期/轉(zhuǎn)移性CRC，資料來源：Insight，渤海證券研究所3.ALK/ROS1：阿來替尼療效顯著，潛在品種壓力較大ALK是一種間變性淋巴瘤激酶，約5%NSCLC患者存在ALK基因重排陽性，在年輕、不吸煙且EGFR未突變的肺腺癌患者中表達率可達25%-30%，病理類型為含印戒細胞的粘液型或?qū)嵭韵侔┲校珹LK融合發(fā)生率達到46.2%。ALK靶向藥包括一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼以及三代勞拉替尼等，2020CSCO指南I級推薦阿來替尼(優(yōu)先推薦)、克唑替尼用于IV期ALK融合NSCLC的一線治療(1A類證據(jù))，阿來替尼、色瑞替尼可用于二線耐藥后療法，此外克唑替尼也被一級推薦用于IV期ROS1融合的NSCLC一線治療(1類證據(jù))。目前塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、阿來替尼、阿來替尼均已在國內(nèi)上市，且均已被納入醫(yī)保談判，三代勞拉替尼處于III期實驗中。表15：國內(nèi)已獲批上市的ALK小分子靶向藥藥品靶點企業(yè)進度適應(yīng)癥ALK陽性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC(1L)；接受過克唑替尼后進展、塞瑞替尼ALK，c-Ros諾華獲批或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC克唑替尼c-Met，ALK，c-Ros輝瑞獲批ROS1陽性或者ALK陽性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLCTrk-C，Trk-A，EPHA2，c-Met，接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK恩沙替尼ALK，c-Ros貝達藥業(yè)獲批陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC阿來替尼ALK，RET羅氏獲批ALK陽性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC勞拉替尼ALK，c-Ros輝瑞III期臨床NSCLC資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所阿來替尼的全球多中心三期臨床試驗ALEX研究顯示的PFS可達34.8個月，相比克唑替尼組(10.9個月)提高了3倍，降低57%疾病進展或死亡風險的同時具有更有的安全性；勞拉替尼可有效對抗各類ALK繼發(fā)的耐藥基因突變，并且有較強的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，保持腦組織中較高的血藥濃度；貝達藥業(yè)的恩沙替尼同時能覆蓋一、二代ALK抑制劑常見的耐藥位點，全球多中心一線研究初步結(jié)果顯示，經(jīng)BIRC評估恩沙替尼組mPFS(ITT)為25.8個月，相比克唑替尼12.7請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明23of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告?zhèn)€月顯著延長，同時具有較好的安全性。表16：部分ALK小分子靶向藥臨床療效實驗中/對照組ORRDORPFS(事件進展OS率；月)初治ALK-轉(zhuǎn)移性NSCLC克唑替尼74%11.358%；10.926%；NR化療45%5.380%；7.027%；NR經(jīng)治ALK-轉(zhuǎn)移性NSCLC克唑替尼65%7.458%；7.767%；21.7化療20%5.673%；3.072%；21.9克唑替尼72%18.3ROS1-轉(zhuǎn)移性NSCLC克唑替尼ROS1陽性ALK陰性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者(東克唑替尼69.30%NR亞)1)克唑替尼53.3%；10.9初治ALK-NSCLC(Ⅲ期阿來替尼80.8%；34.8其中有CNS的患者ALEX研究)1)克唑替尼7.4阿來替尼阿來替尼25.4克唑替尼經(jīng)治晚期阿來替尼50.80%15.271%；8.9ALK-NSCLC克唑替尼經(jīng)治局部晚期/1)賽瑞替尼39.10%6.972.2%；5.441.7%；18.1塞瑞替尼6.90%8.376.7%；1.643.1%；20.1轉(zhuǎn)移ALK-NSCLC化療資料來源：丁香園，渤海證券研究所阿來替尼憑借突出的臨床療效迅速放量，2020年上半年實現(xiàn)4.84億元的銷售業(yè)績，遠超去年全年1.39億元，克唑替尼、塞瑞替尼均快速放量。表17：主要ALK小分子靶向藥銷售規(guī)模原研NMPA在我國公立醫(yī)院市場規(guī)模(萬元)2018年2019年2020年H1克唑替尼輝瑞2013.130，40066，22953，605阿來替尼羅氏2018.888813，86848，368塞瑞替尼諾華2018.51，98018，82418，519資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所截止2021年2月19日，多家企業(yè)的ALK/ROS類藥物處于臨床III期、II期階段，其中齊魯制藥、正大天晴進度領(lǐng)先，均為與克唑替尼對照下治療ALK陽性晚期NSCLC的頭對頭研究，由于已上市ALK抑制劑已表現(xiàn)出良好的mPFS，后續(xù)上市品種將面臨較大的市場競爭壓力。請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明24of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告表18：國內(nèi)在研ALK小分子靶向藥物進度藥品靶點企業(yè)適應(yīng)癥WX-0593ALK齊魯制藥ALK陽性NSCLCTQ-B3139MSPR(CD136)，ALK正大天晴NSCLCIII期臨床IGF-1R，F(xiàn)AK-1，CT-707ALK，F(xiàn)AK-2首藥控股ALK陽性NSCLC復(fù)瑞替尼ALK，c-Ros重慶復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥ALK陽性癌癥Trk-C，Trk-B，Trk-A，恩曲替尼ALK，c-Ros，TRK羅氏制藥ROS1陽性晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤，ALK，c-Ros，EGFR奧卡替尼T790M蘇州澤璟生物制藥ALK陽性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLCTQ-B3101ALK，c-Met，c-Ros正大天晴藥業(yè)ROS1陽性NSCLCTrk-C，Trk-B，Trk-A，Taletrectinibc-Ros，TRK葆元生物(杭州)ROS1陽性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLCALK，c-Ros，TRK，PTK，JAK2，Src，Trk-C，Trk-A，II期臨床FAK-1，Trk-B，NTRK1/2/3突變NSCLC，ROS1陽性RepotrectinibTropomyosin再鼎醫(yī)藥(上海)NSCLC，資料來源：Insight，渤海證券研究所4.BRAFV600/MEK：達拉非尼+曲美替尼聯(lián)用于黑色素瘤療效顯著我國惡性黑色素瘤發(fā)病率約0.6-1/10萬(澳大利亞超50/10萬；美國約30/10萬)，除早期手術(shù)切除外，缺乏特效治療，預(yù)后差，目前應(yīng)用于晚期黑色素瘤的化療藥物主要包括達卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、順鉑/卡鉑、福莫司汀。我國黑色素瘤患者的BRAF突變率為20%-25%、KIT突變率約為10%，目前我國上市的針對黑色素瘤靶向藥主要有達拉非尼、維羅非尼、曲美替尼。表19：國內(nèi)已獲批上市針對黑色素瘤瘤靶向藥物(BRAF/MEK)藥物靶點企業(yè)獲批適應(yīng)癥在研適應(yīng)癥BRAFV600突變黑色素瘤；II期臨床：BRAFV600突達拉非尼Braf，LIMK1，Raf，NEK11，SIK1諾華BRAFV600突變不可切除或變晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC轉(zhuǎn)移性黑色素瘤I期臨床：黑色素瘤維羅非尼Braf羅氏BRAFV600突變陽性的無法II期臨床：BRAFV600突手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤變癌癥聯(lián)合達拉非尼用于BRAFI期臨床：實體瘤曲美替尼MEK1，MEK2諾華V600突變陽性的III期黑色素批準臨床：BRAFV600突瘤患者完全切除后的輔助治變晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明25of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告療；聯(lián)合達拉非尼用于BRAFv600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤資料來源：Insight，渤海證券研究所2017年3月，維莫非尼在國內(nèi)上市，在一項針對初治BRAFV600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的III期臨床研究中，維莫非尼組相對于對照組(達卡巴嗪組)，在ORR(57%vs9%)、mOS(13.6vs9.7)、mPFS(6.9vs1.6)具有顯著的臨床獲益。表20：維莫非尼針對黑色素瘤患者的治療具有顯著臨床獲益實驗組/對DORPFSOS最佳總體緩解ORR照組率(CR+PR)初治BRAFV600變陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色維莫非尼6.913.657%素瘤患者達卡巴嗪1.69.79%既往至少有一次系統(tǒng)性治療失敗的黑色素瘤患維莫非尼6.115.952%者BRAFV600突變陽性既往未接受過針對腦維莫非尼4.63.78.9且腦轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性黑色轉(zhuǎn)移的治療素瘤成年患者既往接受過針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤系統(tǒng)性治維莫非尼6.63.79.6療BRAFV600突變陽性的不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色維莫非尼9.18.313.552%素瘤患者I期(中國)資料來源：丁香園，渤海證券研究所曲美替尼靶向作用于MEK1/2，通過對MEK蛋白的作用影響Ras/Raf/MEK/ERK信號通路進而抑制細胞增殖，2013年5月獲FDA批準上市，2019年12月我國批準BRAF抑制劑達拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼上市，聯(lián)合用藥有效率60%。2020CSCO指南中診療指南中將達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療轉(zhuǎn)移或不可切除III/IV期皮膚黑色素瘤方案由二級推薦升級為一級推薦，2020版NCCN指南推薦達拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗用于RAS野生/BRAFV600E突變的CRC二線及二線以后治療。表21：達拉非尼聯(lián)合曲美替尼針對黑色素瘤患者的治療具有顯著臨床獲益DORPFSOSORRBRAFV600E/K突變陽性的不能切1)曲美替尼+達拉非尼9.29.325.166%除(IIIc期)或安慰劑+達拉非尼10.28.818.751%轉(zhuǎn)移性(IV期)皮膚黑色素瘤患者的一2)達拉非尼+曲美替尼13.811.4NR64%線治療維莫非尼7.57.317.251%請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明26of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告BRAFV600E/K突變陽性轉(zhuǎn)移至腦的6.450%曲美替尼+達拉非尼黑色素瘤資料來源：丁香園，渤海證券研究所維莫非尼于2018年醫(yī)保談判成功，2019年業(yè)績飛速增長，2020年上半年銷售規(guī)模為1.44億元，同比增長69.19%，2020年醫(yī)保續(xù)談成功，有望再度加速放量；達拉非尼需聯(lián)合曲美替尼治療BRAFV600突變陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性反應(yīng)，高昂的用藥費用限制了該類療法的使用，2020年上半年達拉非尼在城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模僅約21萬元，達拉非尼與曲美替尼與2020年醫(yī)保談判成功，將加速該類療法適用。表22：國內(nèi)已獲批上市BRAF/MEK靶向藥銷售規(guī)模及價格城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模(萬元)推薦劑量規(guī)格最新披露中標(日)單價(元)201820192020H1維莫非尼15302085114437240mg*4240mg112達拉非尼21150mg*275mg345.6曲美替尼2mg2mg921.6資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，渤海證券研究所目前，我國臨床用于黑色素瘤的臨床試驗較少，其中百濟神州的Lifirafenib(BGB-283)是一款新型具有RAF單體和二聚體抑制活性的在研小分子激酶抑制劑，已在臨床前模型、攜帶V600E型BRAF突變及非V600E型BRAF突變癌癥患者、NSCLC患者和KRAS突變型子宮內(nèi)膜癌患者中都展現(xiàn)出抗腫瘤活性。23：我國在研BRAF/MEK靶向藥物藥物靶點企業(yè)進度適應(yīng)癥Raf，PTK，RET，VEGFR，多納非尼PDGFR澤璟生物上市申請中晚期/轉(zhuǎn)移性HCCVEGFR-2，PDGFRβ，PDGFRα，c-Kit，胃腸道間質(zhì)瘤，晚期/轉(zhuǎn)移性胃腸瑞普替尼Braf，TIE-2再鼎醫(yī)藥上市申請中道間質(zhì)瘤，MEK2，MEK1，RefametinibMEK拜耳II期臨床HCCHL-085MEK科州藥物II期臨床NRAS突變晚期/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤MAPK1(ERK2)，HH2710MAPKK3海和藥物II期臨床晚期/轉(zhuǎn)移性腫瘤請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明27of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告LifirafenibBraf百濟神州I期臨床晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤TQ-B3233Braf正大天晴I期臨床晚期/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤BPI-27336RAS，MEK，Raf貝達藥業(yè)I期臨床晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤資料來源：Insight，渤海證券研究所5.HER2：高表達于多種惡性腫瘤中，在研熱門靶點HER2蛋白過度表達在多種惡性腫瘤，包括乳腺癌、CA、膽囊癌、卵巢癌、CRC等，其中約15%-30%的乳腺癌及7%-34%的CA腫瘤會出現(xiàn)HER2蛋白過度表達，加速癌細胞的侵襲性擴散。表24：主要癌癥類型的HER2高表達發(fā)病率癌癥HER2高表達率食道癌15%-39%子宮內(nèi)膜癌11%-35%CA7%-34%乳腺癌15%-30%卵巢癌5%-30%胰腺癌2%-29%宮頸癌1%-21%膽囊癌9%-20%膀胱癌(含尿路上皮癌)5%-15%結(jié)腸癌2%-6%肺癌1%-5%其中EGFR陽性肺癌2%-10%黑色素瘤0%-5%資料來源：弗若斯特沙利文，渤海證券研究所乳腺癌：乳腺癌女性最常見的惡性腫瘤之一，2020年絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高，僅1-2%的乳腺患者是男性，現(xiàn)已知的乳腺癌易感基因包括BRCA-1/2、HER2、P53、PTEN等，除HER2陽性率較高外，三陰乳腺癌的TROP2突變頻率超90%。請務(wù)必閱讀正文之后的免責聲明28of71醫(yī)藥行業(yè)專題報告圖21：轉(zhuǎn)移性乳腺癌各基因突變/擴增表達率資料來源：環(huán)宇達康，渤海證券研究所2020CSCO推薦(I級)靶向HER2的抗體藥物作為HER2陽性晚期晚期乳腺癌首要治療方法，曲妥珠單抗治療失敗后可使用吡咯替尼或阿帕替尼聯(lián)合化療療法。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，2019年我國H