高甘油三酯血癥的治療目標(biāo)與措施

從4S到ASTEROID:他汀重要研究的12年歷程他汀研究的第二次浪潮針對(duì)高?；颊呷?/p>

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照

–與常規(guī)治療對(duì)照(ALLIANCE,ALL-HAT) –與活性藥物對(duì)照(PROVEIT,AtoZ)早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALL-HATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL2006ASTEROID在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定性冠心病患者，更積極的他汀治療能否進(jìn)一步獲益？當(dāng)前1頁(yè)，總共39頁(yè)。OverallRiskReductionforMajorCoronaryEventsbyAge:AMeta-analysisLaRosaJC,etal.JAMA.1999;282:2340-2346.

No.ofEvents RRR,% ARR/1000

NNT

P

365y

740 539 32(23to39)

44(30to58) <0.0014S 168 122 38(19to53) 98(43to154)

23

<0.001CARE 111 69 42(20to57) 65(27to103)

(17-33)

<0.001LIPID 349 270 25(11to37) 42(17to67) 0.001AFCAPS 112 78 32(8to49) 21(5to38) 0.01<65y 1302 951 31(24to36) 32(24to40) <0.0014S 454 309 38(27to47) 83(55to110) <0.001CARE 163 143 14(-9to32) 14(-8to37)

31

0.21LIPID 366 287 25(12to37) 31(13to48)

(25-41)

<0.001WOSCOPS 248 174 31(16to44) 23(11to34) <0.001AFCAPS 71 38 47(22to63) 19(8to31) 0.001

PI

Statin

(95%CI)

(95%CI)

(95%CI)Value當(dāng)前2頁(yè)，總共39頁(yè)。他汀類藥物顯著降低心血管死亡率與全因死亡率LaRosaJC,etal.JAMA.1999;282:2340-2346.當(dāng)前3頁(yè)，總共39頁(yè)。血脂不是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病唯一的危險(xiǎn)因素膽固醇不是血脂譜中唯一的有害成分他汀不是唯一的調(diào)脂藥物為全面控制心血管危險(xiǎn)，僅僅他汀降膽固醇是不夠的當(dāng)前4頁(yè)，總共39頁(yè)。0.00.51.01.52.02.53.050100150200250300350400MenWomenRRTG(mg/dL)CastelliWP.CanJCardiol.1988;4:5A-10A.ImpactofTGLevelsonRelativeRisk

ofCHD:FraminghamHeartStudy

當(dāng)前5頁(yè)，總共39頁(yè)。SHEEP:RiskFactorsforNonfatalMI

inMenandWomenSHEEP=StockholmHeartEpidemiologyProgram.ReuterwallCetal.JInternMed.1999;246:161-174.RiskFactor

Diabetes

HighTC(6.5mmol/L)

HighTG(6.3mmol/L)

HTN(170/95mmHg)

Overweight(BMI30kg/m2)

WHR(0.85)

Physicalinactivity

Smoking

JobstrainMenWomen012345678OddsRatio當(dāng)前6頁(yè)，總共39頁(yè)。Events/1,000in8yrAssmannGetal.AmJCardiol.1992;70:733-737.TG(mg/dL)449313281050100150<200

(157/3,593)200-399

(84/903)400-799

(14/106)800

(3/37)Hypertriglyceridemia—AnIndependentRiskFactorforCHD:PROCAMStudy當(dāng)前7頁(yè)，總共39頁(yè)。0246MeanannualCHDmortalityrate/1,000AdaptedfromFontbonneAetal.Diabetologia.1989;32:300-304.Cholesterol(mg/dL)220>220220>220

TG123mg/dLTG123mg/dLFastingTGandRiskforCHDDeath:ParisProspectiveStudy當(dāng)前8頁(yè)，總共39頁(yè)。最新薈萃分析表明……當(dāng)前9頁(yè)，總共39頁(yè)。冠脈事件危險(xiǎn)性隨甘油三酯水平增高而增高當(dāng)前10頁(yè)，總共39頁(yè)。甘油三酯水平是冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素在重點(diǎn)關(guān)注膽固醇的同時(shí)亦應(yīng)關(guān)注甘油三酯當(dāng)前11頁(yè)，總共39頁(yè)。當(dāng)前12頁(yè)，總共39頁(yè)。甘油三酯水平的分類甘油三酯分類ATPIII標(biāo)準(zhǔn)正常<150mg/dL(1.7mmol/L)邊緣升高150–199mg/dL（1.7-2.25mmol/L)升高200–499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)極高500mg/dL(5.64mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.當(dāng)前13頁(yè)，總共39頁(yè)。高甘油三酯血癥的治療原則邊緣升高(1.70~2.25mmol/L)：指導(dǎo)其積極改善生活方式，如控制飲食、限制飲酒、適量運(yùn)動(dòng)、減輕體重等。輕中度升高():應(yīng)給予藥物干預(yù)。根據(jù)其血脂譜情況可單用或聯(lián)合使用他汀類、貝特類、或煙酸類藥物。嚴(yán)重升高(>5.65mmol/L)：其主要治療目的是盡快降低甘油三酯水平，預(yù)防發(fā)生急性胰腺炎。可首選貝特類或煙酸類調(diào)脂藥物。當(dāng)前14頁(yè)，總共39頁(yè)。如何選用合適的降脂藥物？他汀類貝特類煙酸類膽酸螯合劑膽固醇吸收抑制劑當(dāng)前15頁(yè)，總共39頁(yè)。調(diào)脂藥物治療的療效比較分類↓TC↓LDL－C↓TG↑HDL－C（%）他汀類20-4020-607-305-10貝特類5-205-2020-5010-20煙酸類樹(shù)脂類5-25

5-2515-3020-50→↑20-303-5當(dāng)前16頁(yè)，總共39頁(yè)。貝特類的作用機(jī)理貝特類膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)LDL顆粒大小

HDL合成

炎癥甘油三酯PPARa當(dāng)前17頁(yè)，總共39頁(yè)。p-值一級(jí)預(yù)防總?cè)巳?總?cè)巳?總?cè)巳?0.269.413.615.03,090BIP2<0.023427.341.44,081嚴(yán)重CVD事件率(%)0.00621.7對(duì)照2217.32,531VA-HIT3二級(jí)預(yù)防HHS1RRR(%)藥物n試驗(yàn)1.FrickMHetal.NEnglJMed1987;317:1237–452.TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:21–73.RubinsHBetal.NEnglJMed1999;341:410–8BIP=

苯扎貝特梗死預(yù)防研究；

HHS=赫爾辛基心臟研究；RRR=相對(duì)危險(xiǎn)降低；VA-HIT=美國(guó)退伍軍人高密度脂蛋白膽固醇干預(yù)研究。貝特類試驗(yàn)結(jié)果當(dāng)前18頁(yè)，總共39頁(yè)。ManninenVetal.Circulation1992;85:37–45LDL/HDL>5LDL/HDL≤5甘油三酯值以mg/dl為單位（204mg/dl2.3mmol/L）HHS:TG和LDL／HDL比率高的患者CHD事件率下降顯著減少71%p<0.005當(dāng)前19頁(yè)，總共39頁(yè)。嚴(yán)重CVD事件率(%)p-值對(duì)照RRR(%)藥物n試驗(yàn)一級(jí)預(yù)防總?cè)巳?總?cè)巳?總?cè)巳?0.269.413.615.03,090BIP2<0.023427.341.44,0810.00621.72217.32,531VA-HIT3二級(jí)預(yù)防HHS11.FrickMHetal.NEnglJMed1987;317:1237–452.TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:21–73.RubinsHBetal.NEnglJMed1999;341:410–8貝特類試驗(yàn)結(jié)果BIP=

苯扎貝特梗死預(yù)防研究；

HHS=赫爾辛基心臟研究；RRR=相對(duì)危險(xiǎn)降低；VA-HIT=美國(guó)退伍軍人高密度脂蛋白膽固醇干預(yù)研究。當(dāng)前20頁(yè)，總共39頁(yè)。0123456201612840率(%)甘油三酯<200mg/dl甘油三酯≥

200mg/dl安慰劑苯扎貝特p=0.02基線LDL-膽固醇:安慰劑148mg/dl(3.8mmol/L);苯扎貝特149mg/dl降低39.5%BIP:在甘油三酯基線≥200mg/dl患者中事件率的下降顯著TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:21–70123456201612840安慰劑苯扎貝特p=0.86時(shí)間(年)率(%)時(shí)間(年)當(dāng)前21頁(yè)，總共39頁(yè)。FIELD研究Totalcholesterol：11%reductionLDLcholesterol:12%reductionTriglyceride:29%reductionHDLcholesterol:NS當(dāng)前22頁(yè)，總共39頁(yè)。FIELD研究結(jié)果結(jié)果相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降*(95%CI)p-值主要終點(diǎn)(CHD事件)未調(diào)整

11%(-5到25)0.16調(diào)整他汀類使用**

19%(4到32)0.01次要終點(diǎn)(總CVD事件)未調(diào)整11%(1到20)

0.035調(diào)整他汀類使用**15%(5到24)

0.004* 非諾貝特與安慰劑比較** 非隨機(jī)比較調(diào)整研究中的他汀類使用FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61當(dāng)前23頁(yè)，總共39頁(yè)。需要激光治療視網(wǎng)膜病變“在非諾貝特組這一作用無(wú)法用HbA1c的變化或合并用藥或血壓的輕度降低解釋”P(pán)=0.0003-30%FIELD研究結(jié)果：微血管疾病視網(wǎng)膜病變FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61當(dāng)前24頁(yè)，總共39頁(yè)。FIELD研究結(jié)果：微量蛋白尿的進(jìn)展(基線到研究結(jié)束)緩解無(wú)變化進(jìn)展安慰劑(n=4900)400(8.2%)3654(74.6%)539(11.0%)非諾貝特(n=4895)462(9.4%)3583(73.2%)466(9.5%)Mann-Whitney檢驗(yàn):P=0.002蛋白尿情況分類:正常:<3.5mg/mmol;微量蛋白尿:3.5-<35mg/mmol;大量蛋白尿:>35mg/mol“非諾貝特組的這一結(jié)果無(wú)法用HbA1c變化或合并用藥或用血壓輕度降低解釋”FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61當(dāng)前25頁(yè)，總共39頁(yè)。劑量及用法吉非貝齊每日0.9~1.2g,分2~3次服用非諾貝特一般0.1g/次,3/d,有效后0.1g/次,2次/d微?；侵Z貝特0.2/次,1次/d苯扎貝特0.2g/次，2-3次/d常用調(diào)脂藥物—貝特類當(dāng)前26頁(yè)，總共39頁(yè)。常用調(diào)脂藥物—貝特類不良反應(yīng)-胃部不適、惡心、食欲不振-血清轉(zhuǎn)氨酶升高-伴血清CK增高的肌炎樣疼痛（偶有）當(dāng)前27頁(yè)，總共39頁(yè)。煙酸的作用機(jī)制肝臟循環(huán)HDL血清VLDL使LDL分解減少

血清LDL-CVLDL肝臟產(chǎn)生VLDL和apoB減少VLDL分泌ApoB肝細(xì)胞全身循環(huán)動(dòng)員FFATG合成VLDLLDL當(dāng)前28頁(yè)，總共39頁(yè)。CDP研究結(jié)果

當(dāng)前29頁(yè)，總共39頁(yè)。ARBITER-2研究

當(dāng)前30頁(yè)，總共39頁(yè)。ARBITER-2研究

Circulation，Volume110(23),

7December2004,

pp3512-3517當(dāng)前31頁(yè)，總共39頁(yè)。常用調(diào)脂藥物—煙酸類劑量及用法

-緩釋煙酸開(kāi)始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚，以后根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量至1.5~2.0g/晚。

-阿西莫司0.25g/次，2~3次/d，飯后服用當(dāng)前32頁(yè)，總共39頁(yè)。

不良反應(yīng)常見(jiàn)副反應(yīng)：面部潮紅、皮膚血管擴(kuò)張消化不良、胃腸脹氣、腹痛和腹瀉等嚴(yán)重的副反應(yīng)：消化性潰瘍糖耐量降低糖尿病惡化增高血尿酸，甚至引起痛風(fēng)

阿西莫司無(wú)初效反應(yīng)，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代謝變化常用調(diào)脂藥物—煙酸類當(dāng)前33頁(yè)，總共39頁(yè)。食物膽固醇膽系排泄INTESTINE排泄VLDLLDLLDL-R膽固醇吸收抑制劑——依折麥布SynthesisIDL吸收膽固醇吸收抑制劑——依折麥布19%50%50%31%50%當(dāng)前34頁(yè)，總共39頁(yè)。依折麥布（Ezetimibe)唯一的膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d)LDL-C約降低18%與他汀類合用對(duì)LDL-C,HDL-C和TG的作用進(jìn)一步增強(qiáng)未見(jiàn)有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用安全、耐受性良好當(dāng)前35頁(yè)，總共