人工合成結(jié)晶牛胰島素

關(guān)于人工合成結(jié)晶牛胰島素第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日結(jié)晶牛胰島素

結(jié)晶牛胰島素（crystallizedbovineinsulin）是牛的胰島素結(jié)晶。牛胰島素是牛胰臟中胰島β-細(xì)胞所分泌的一種調(diào)節(jié)糖代謝的蛋白質(zhì)激素。胰島素主要是降糖作用,也可以用于精神病人的興奮期

。其一級結(jié)構(gòu)1955年由英國桑格（S.Sanger）首先確定牛胰島素中氨基酸的組成和排列順序。

第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日結(jié)晶牛胰島素發(fā)現(xiàn)歷程1948年，英國生物化學(xué)家桑格就選擇了一種分子量小，但具有蛋白質(zhì)全部結(jié)構(gòu)特征的牛胰島素作為實驗的典型材料進(jìn)行研究。于1952年搞清了牛胰島素的Ｇ鏈和Ｐ鏈上所有氨基酸的排列次序以及這兩個鏈的結(jié)合方式。次年，他宣布破譯出由17種51個氨基酸組成的兩條多肽鏈牛胰島素的全部結(jié)構(gòu)。這是人類第一次搞清一種重要蛋白質(zhì)分子的全部結(jié)構(gòu)。桑格也因此榮獲1958年諾貝爾化學(xué)獎。

第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日中國研究成果從1958年開始，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所、中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所和北京大學(xué)生物系三個單位聯(lián)合，以鈕經(jīng)義為首，由龔岳亭、鄒承魯、杜雨花、季愛雪、邢其毅、汪猷、徐杰誠等人共同組成一個協(xié)作組，在前人對胰島素結(jié)構(gòu)和肽鏈合成方法研究的基礎(chǔ)上，開始探索用化學(xué)方法合成胰島素。經(jīng)過周密研究，他們確立了合成牛胰島素的程序。第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日合成工作是分三步完成的：第一步，先把天然胰島素拆成兩條鏈，再把它們重新合成為胰島素，并于1959年突破了這一難題，重新合成的胰島素是同原來活力相同、形狀一樣的結(jié)晶。第二步，在合成了胰島素的兩條鏈后，用人工合成的B鏈同天然的A鏈相連接。這種牛胰島素的半合成在1964年獲得成功。第三步，把經(jīng)過考驗的半合成的A鏈與B鏈相結(jié)合。第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日在1965年9月17日完成了結(jié)晶牛胰島素的全合成。經(jīng)過嚴(yán)格鑒定，它的結(jié)構(gòu)、生物活力、物理化學(xué)性質(zhì)、結(jié)晶形狀都和天然的牛胰島素完全一樣。這是世界上第一個人工合成的蛋白質(zhì)，為人類認(rèn)識生命、揭開生命奧秘邁出了可喜的一大步。這項成果獲1982年中國自然科學(xué)一等獎。

第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日我國中科院生化研究所、北大化學(xué)系及中科院有機化學(xué)研究所通力合作，于1959年開始工作、1965年9月獲得了用人工方法合成的、有生物活性的結(jié)晶牛胰島素，這是第一個在實驗室中用人工方法合成的蛋白質(zhì),

實現(xiàn)了世界上首次人工合成蛋白質(zhì)的壯舉。這是當(dāng)時人工合成的具有生物活力的最大的天然有機化合物，實驗的成功使中國成為第一個合成蛋白質(zhì)的國家。第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日我國科學(xué)工作者在進(jìn)行牛胰島素的合成實驗

第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日１９６５年９月１７日，中國首次人工合成了結(jié)晶牛胰島素。這是當(dāng)時人工合成的具有生物活力的最大的天然有機化合物，實驗的成功使中國成為第一個合成蛋白質(zhì)的國家。這是科學(xué)工作者將人工合成的產(chǎn)物注入小白鼠體內(nèi)，測驗它的生物活力。小白鼠因體內(nèi)胰島素增多而發(fā)生了驚厥反應(yīng)，證明這種人工合成的產(chǎn)物就是具有生物活力的人工合成胰島素。第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日人工合成牛胰島素的幾個謎團謎團一：合成的是不是蛋白質(zhì)？曾參與合成牛胰島素工作的中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院研究員施溥濤在接受訪談時曾提到這樣一個問題：“（人工合成牛胰島素）作為最小的蛋白質(zhì)，它比第一代有機分子要神秘一些。但是，現(xiàn)在，我們在一些地方承認(rèn)它是蛋白質(zhì)，在另一些地方又根本不承認(rèn)它是蛋白質(zhì)?！f它是多肽激素，因為它介于多肽激素和蛋白質(zhì)二者之間。不管怎么樣，它是一種相當(dāng)復(fù)雜的大分子，在當(dāng)時情況下，人工用化學(xué)方法把它合成，這對人們的思想觀念還是有相當(dāng)大的促進(jìn)。這個還是可以說的?！钡谑?，共四十三頁，編輯于2023年，星期日謎團二：是不是人工合成的第一個蛋白質(zhì)？在不考慮謎團一的前提下，另一個疑問仍然懸在這項取之不易的成果頭頂，影響著它在國際科學(xué)界的地位。那就是：人工合成牛胰島素，究竟是不是人工合成的第一個蛋白質(zhì)。情況似乎有些復(fù)雜。蛋白質(zhì)和多肽之間其實并沒有絕對的區(qū)別，把催產(chǎn)素列為多肽，而把胰島素(其分子量為5733道爾頓)列為蛋白質(zhì)，主要是一個人為的規(guī)定——我們把分子量超過5000道爾頓的多肽稱為蛋白質(zhì)。催產(chǎn)素的合成曾經(jīng)被授予了諾貝爾獎，胰島素主要只是比催產(chǎn)素長點，比催產(chǎn)素分子量大點，它的合成只是一個與催產(chǎn)素的合成類似的工作。第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日謎團三：我們與國外，誰先合成？在我們報道合成胰島素之前，美國和聯(lián)邦德國都曾報道他們已完成了胰島素的合成；在我們之后不久，他們又報道了自己新的合成成果。雖然他們的文章中的數(shù)據(jù)沒我們的扎實，他們得到的產(chǎn)物也不及我們純，活性沒我們高，而且從來都沒得到過結(jié)晶，但要說是我們最早完成了胰島素的合成，這還是有些勉強的。事實上，各國幾乎是在相同的時間完成了合成工作，雖然工作完成的好壞是有區(qū)別的，但在完成時間上確實難說誰先誰后。第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日謎團四：因何未得諾貝爾獎？A、廣泛流傳的幾種解釋都站不住腳人工合成牛胰島素錯失諾貝爾獎的原因，一直流傳著多種解釋。歸納起來有這么幾種：1、特殊時期，西方世界對中國的歧視。2、申報時間太晚。3、我們推薦的獲獎?wù)呙麊纬鲋Z貝爾獎的名額限制。第一種解釋屬于臆測，很難證實或者證偽，姑且不論；第二種解釋屬于不了解諾貝爾科學(xué)獎的篩選過程——成果的完成與獲獎大多要間隔12年左右。中國的申報時間上并不算晚。第三種解釋則是不了解歷史——最后我們只推薦了鈕經(jīng)義一人代表中國參加人工全合成研究工作的全體人員去申請諾貝爾獎。第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日B、與同類諾獎項目相比，我們是遜色的為什么最終沒有能夠獲獎？我們不妨考察一下與牛胰島素合成工作相關(guān)的那些獲得了諾貝爾獎的項目：第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日1923年，班丁(F．G．Banting)和麥克勞德(J．J．R．Mac．1eod)因為發(fā)現(xiàn)胰島素和使用胰島素治療糖尿病而榮獲了醫(yī)學(xué)和生理學(xué)諾貝爾獎；諾貝爾科學(xué)獎所針對的，主要是理論和實踐上的那些重大突破。班丁和麥克勞德的研究導(dǎo)致了糖尿病治療的革命性進(jìn)步，它的實用價值是如此之大，以至于在完成后只經(jīng)過一年就榮獲了諾貝爾獎，成為特例。在實用價值上我們的牛胰島素合成工作無法與班丁、麥克勞德的工作相提并論：我們成本太貴，在當(dāng)時根本不具實用性，當(dāng)時國際上給予的評價是：“中國人的成就沒有經(jīng)濟上的重要意義。”70年代我們的方法曾短暫地在基因科學(xué)里被采用，但又迅速被其他更廉價和便利的方法取代。第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日1955年，維格納奧德因為合成多肽激素催產(chǎn)素而獲得諾貝爾化學(xué)獎；維格納奧德毫無爭議地在世界上第一次合成了多肽激素，他所采用的多肽合成方法一度成為多肽合成的傳統(tǒng)方法；而我們“第一次合成蛋白質(zhì)”本身是存在爭議的，合成時主要也是沿用了維格納奧德的方法，雖有創(chuàng)新，卻并不關(guān)鍵。第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日1958年，桑格因為分離和確定胰島素的氨基酸組分的構(gòu)成而榮獲諾貝爾化學(xué)獎；桑格的蛋白質(zhì)測序方法是整個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究的基礎(chǔ)，想知道蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，就必須用上它。其理論價值之大，是我們所望塵莫及的。

第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日1972年，安芬森(C.B．Anfinsen)等人因為發(fā)現(xiàn)氧化被還原的核糖核酸酶肽鏈能恢復(fù)活力而獲得諾貝爾化學(xué)獎；唯有相對于安芬森的工作，我們似乎有超出之處。安芬森的貢獻(xiàn)主要在于發(fā)現(xiàn)氧化被還原的肽鏈可能使其活力恢復(fù)，而我們通過對胰島素的拆、合，早已從實踐上得到了那個結(jié)論。而且我們的工作比安芬森的要困難，所得到的效果比他的要好。但問題是，我們前期對成果嚴(yán)格保密，最后發(fā)表成果時，自己又沒有能夠充分意識到在這方面發(fā)現(xiàn)的重要意義。

第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日1984年，梅里菲爾德(R．B．Merrifleld)因為發(fā)明固相合成方法而獲得諾貝爾化學(xué)獎。梅里菲爾德在1963年首創(chuàng)的固相合成法，是化學(xué)合成史上的一個里程碑，用他的方法，“我們……(只需在)合成儀中加進(jìn)所需的氨基酸和其他試劑，按下按鈕，機器就自動工作，幾天之后我們就能收到所要的肽段?！蔽覀冊诙嚯暮铣煞椒ǚ矫娴呢暙I(xiàn)顯然沒法與之相比。第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日但是，人工合成牛胰島素，畢竟是新中國在極端困難的情形下，獨立完成的一項世界級難度的科學(xué)項目，仍然是值得肯定的。第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日袁騰飛袁騰飛，現(xiàn)任北京海淀教師進(jìn)修學(xué)校高級教師，北京市歷史高級教師，海淀區(qū)歷史學(xué)科帶頭人，新課標(biāo)歷史教材編寫者之一，曾參與北京市高考?xì)v史命題工作。2008年7月13日—8月11日，他登上《百家講壇》主講《兩宋風(fēng)云》。被譽為網(wǎng)上“最牛歷史老師”。出版圖書《歷史是個什么玩意》、《兩宋風(fēng)云》、《塞北三朝》。先后被中國教育電視臺《教育人生》和中央電視臺《小崔說事》應(yīng)邀，錄制訪談節(jié)目。第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日結(jié)晶牛胰島素為何未獲諾貝爾獎——袁騰飛“真話”剖析“這個結(jié)晶牛胰島素，是咱們中國唯一一次獲得諾貝爾獎的機會，結(jié)果諾貝爾獎委員會給咱們發(fā)來邀請函，讓咱們往上報，你有幾個人能夠獲獎啊，應(yīng)該有幾個啊，報幾個啊。單項獎，至多三個，我們報了二百多人，我們把研究所掃地的，做飯的，刷廁所的全報上去了。我們是社會主義，我們只有集體主義，沒有個人主義，沒有工人給你掃地，做飯，刷廁所，你臭知識分子你結(jié)晶什么牛啊你，結(jié)晶耗子去吧，就報上去了。那報上去了，那你想人家能批準(zhǔn)嗎？瑞典國王跟掃地的刷廁所的握手？你侮辱的是瑞典民族！對吧！那咱這事就吹了。”

第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日歷史事實與真相：

1965年9月17日，中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所等單位，經(jīng)過六年多的艱苦工作，在世界上第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素。蛋白質(zhì)研究一直被喻為破解生命之謎的關(guān)節(jié)點，胰島素是蛋白質(zhì)的一種。它的人工合成成功，標(biāo)志著人類在揭開生命奧秘的道路上又邁出了一大步。第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日那么，為什么我國科學(xué)家的這一成果，當(dāng)年沒有獲得諾貝爾獎呢？是不是像袁騰飛所說的，是因為上報的獲獎人數(shù)太多呢？不，這完全是袁騰飛的蓄意造謠?。　?978年9月，楊振寧向鄧小平提出他準(zhǔn)備提名人工合成胰島素的中國科學(xué)家為諾貝爾獎候選人。與此同時，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所所長王應(yīng)睞收到瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾化學(xué)獎委員會主席B·烏爾姆斯特洛姆等6位教授的來信，要他在1979年1月31日前推薦1979年度諾貝爾化學(xué)獎候選人。

第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日接下來的難題是按諾貝爾獎的有關(guān)規(guī)定，從參與人工合成胰島素的眾多科學(xué)家中推選出代表，作為諾貝爾獎的候選人。我國人工合成胰島素研究成果，是3個不同單位人員共同合作的結(jié)晶，僅最后一兩年直接參加研究工作的人員就有30余人，其中：生物化學(xué)研究所20余人，負(fù)責(zé)胰島素A、B鏈的拆合和B鏈（30肽）的人工合成；北京大學(xué)化學(xué)系和有機化學(xué)研究所各六七人，共同負(fù)責(zé)A鏈（21肽）的人工合成。

第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日為此，1978年12月11日至13日，錢三強組織并主持召開了人工合成胰島素工作總結(jié)評選會議。評選委員會的任務(wù)是對會議最后推出的候選人進(jìn)行無記名投票。會議初步選出在合成工作中4名成績突出者：鈕經(jīng)義（生物化學(xué)研究所）、鄒承魯（原生物化學(xué)研究所，1970年調(diào)北京生物物理研究所）、季愛雪（北京大學(xué)化學(xué)系，女）和汪猷（有機化學(xué)研究所）。第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日評選委員會建議，以鈕經(jīng)義同志一人名義，代表我國參加人工合成胰島素研究工作的全體人員申請諾貝爾獎金，擬由楊振寧教授和王應(yīng)睞教授分別推薦。

我國人工合成胰島素研究集體的代表鈕經(jīng)義，被推薦為諾貝爾化學(xué)獎1979年度候選人的過程和事實就是如此。鈕經(jīng)義（1920-1995)生物化學(xué)家,江蘇興化人。1942年畢業(yè)于昆明西南聯(lián)合大學(xué)化學(xué)系。1953年獲美國德克薩斯大學(xué)哲學(xué)博士學(xué)位。中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所研究員。

第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日最后，1979年度諾貝爾化學(xué)獎的得主為美國人布朗和德國人維提希。我國鈕經(jīng)義未能獲選，自然令人惋惜。1982年，人工合成胰島素研究成果獲得國家自然科學(xué)一等獎，這是后話。1979年H.C.布朗（美國人）、G.維蒂希（德國人）研制了新的有機合成法。第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日中國沒有獲得諾貝爾獎淺析中國沒有因人工合