不對(duì)稱合成及拆分

關(guān)于不對(duì)稱合成及拆分第一頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六內(nèi)容簡(jiǎn)介：

*第一部分：不對(duì)稱合成

Morrison和Mosher提出了一個(gè)廣義的定義，將不對(duì)稱合成定義為“一個(gè)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對(duì)稱合成是這樣一個(gè)過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物”。*第二部分：外消旋體的拆分外消旋體的“拆分”是指將一個(gè)外消旋體的兩個(gè)對(duì)映體分開，使之成為純凈的狀態(tài)。第二頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六第一部分：不對(duì)稱合成

*一個(gè)成功的不對(duì)稱合成的標(biāo)準(zhǔn):(1)高的對(duì)映體過量（e.e.）;對(duì)映體過量：在二個(gè)對(duì)映體的混合物中，一個(gè)對(duì)映體過量的百分?jǐn)?shù)。

e.e.=[(－)/(＋)]×100％

(2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；(3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型；(4)最好是催化性的合成。*迄今，能完成最好的不對(duì)稱合成的，無疑應(yīng)首推自然界中的酶。發(fā)展像酶催化體系一樣有效的化學(xué)體系是對(duì)人類智慧的挑戰(zhàn)。第三頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六第四頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六不對(duì)稱合成的幾個(gè)主要反應(yīng)：不對(duì)稱催化氫化及其他還原反應(yīng)不對(duì)稱烷基化醛醇縮合不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)不對(duì)稱環(huán)氧化下面對(duì)以上各個(gè)方面加以介紹：第五頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六（一）不對(duì)稱催化氫化及其他還原反應(yīng)*1.C=C雙鍵的不對(duì)稱催化氫化例：烯酰胺的不對(duì)稱氫化手性銠催化劑第六頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六

(1)用BINAL-H（一種聯(lián)萘酚修飾的氫化鋁試劑）型還原

（S）R’是不飽和基團(tuán)（R）*2.羰基化合物的不對(duì)稱還原第七頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六(2)過渡金屬絡(luò)合物催化的

羰基化合物的氫化

酮的不對(duì)稱氫化是制備手性醇的一個(gè)有效方法，BINAP-Ru(II)催化劑對(duì)于官能化酮的不對(duì)稱氫化是極為有效的:R=(CH3)2CHCH2－蘇式(主要產(chǎn)物)赤式

第八頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六

(1)(2)(3)

環(huán)狀烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM與碘化鉍(III)催化氫化以96%產(chǎn)率得到(2)。從(2)很容易經(jīng)六步反應(yīng)制備到(3)左氟砂星。

*3.亞胺的不對(duì)稱還原第九頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六*4.不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)帶2－氮雜降冰片基甲醇手性配體的釕絡(luò)合物是芳族酮對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)氫化的有效催化劑：第十頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六

手性氟化季胺催化的羰基化合物的不對(duì)稱三氟甲基化反應(yīng)*5.通過不對(duì)稱還原制備氟代化合物第十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六（二）不對(duì)稱烷基化反應(yīng)

利用手性烯胺、腙、亞胺和酰胺進(jìn)行烷化，其產(chǎn)物的e.e.值較高，是制備光學(xué)活性化合物較好的方法。第十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六*1.烯胺烷基化第十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六*2.腙烷基化

R=Me,Et,iPr,n-heXR’X=PhCH2Br,MeI,Me2SO4第十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六（三）醛醇縮合

醛醇反應(yīng)，即親核試劑與親電的羰基基團(tuán)(及類似基團(tuán))的縮合反應(yīng)，是構(gòu)建不對(duì)稱C－C鍵的最簡(jiǎn)單的，同時(shí)能滿足不對(duì)稱有機(jī)合成方法學(xué)的最嚴(yán)格要求的一類化學(xué)轉(zhuǎn)化。在有機(jī)合成和天然產(chǎn)物化學(xué)中醛醇縮合是最重要的反應(yīng)之一。特別適用于環(huán)化反應(yīng)。

第十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六例如：用催化量的(S)－(－)－脯氨酸可以使對(duì)稱二酮化合物（1）產(chǎn)生醇醛縮合，化學(xué)產(chǎn)率100％，光學(xué)產(chǎn)率93％：第十六頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六(四)不對(duì)稱Diels－Alder反應(yīng)

手性親二烯體構(gòu)成不對(duì)稱Diels－Alder反應(yīng)的例子的大部分。作為最常用的手性親二烯體,由三種類型:I型是手性丙烯酸酯,異簡(jiǎn)單直接的方式與手性基團(tuán)結(jié)合；II型與I型比較，其手性基團(tuán)與雙鍵更靠近一個(gè)原子，合成較難，且手性基團(tuán)的循環(huán)使用也麻煩；III型是丙烯酰胺，活性高。第十七頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六

例如：在Lewis酸催化劑存在下，手性親二烯體1－4發(fā)生Diels－Alder反應(yīng)，立體選擇性有的高達(dá)100:1以上。第十八頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六

（五）不對(duì)稱環(huán)氧化

烯丙醇的不對(duì)稱環(huán)氧化在有機(jī)合成化學(xué)中曾經(jīng)是一個(gè)前導(dǎo)領(lǐng)域。這里也只以它為基礎(chǔ)。在環(huán)氧化中存在開環(huán)，而開環(huán)要求立體和區(qū)域的選擇性。下面是手性2，3－環(huán)氧醇的立體和區(qū)域選擇性開環(huán)的方法：第十九頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六*(1)鄰近基團(tuán)參與的開環(huán)反應(yīng)：第二十頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六*(2)堿性催化重排的反應(yīng)：第二十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六*(3)有機(jī)金屬化合物的開環(huán)：——生成相應(yīng)的1，3－二醇：第二十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六第二部分：外消旋體的拆分

外消旋體可以分為三類：——按照分子間的親和力差異1.外消旋化合物：相反的對(duì)映體之間>同種類分子之間，相反的對(duì)映體即將在晶體的晶胞中配對(duì)，從而形成外消旋化合物。

2.外消旋混合物：當(dāng)同類分子之間在晶體中有較大的親和力時(shí)，它們可分別結(jié)晶成－（＋）－或－（－）－對(duì)映體的晶體。3.外消旋固體溶液:當(dāng)一個(gè)外消旋體的相同構(gòu)型分子和相反構(gòu)型分子之間的親和力差別不大時(shí)，其分子排列是混亂的。第二十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六*區(qū)別三者的簡(jiǎn)便方法：利用它們的熔點(diǎn)圖或溶解度圖,在三者中分別加一些純的對(duì)映體：*外消旋化合物：混和熔點(diǎn)下降*外消旋混合物：混和熔點(diǎn)上升*外消旋固體溶液:熔點(diǎn)不起明顯的變化第二十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六*常用的拆分方法：晶體機(jī)械分離法形成和分離非對(duì)映立體異構(gòu)體微生物或酶作用拆分法色譜分離法等等第二十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六（一）晶體機(jī)械分離法原理:某些外消旋混合物中的（＋）－和（－）－對(duì)映體自發(fā)的一宏觀晶體分別析出。當(dāng)這些晶體鍵的去便可被看出來時(shí)，那么在放大鏡的幫助下借助鑷子之類的工具來分離。適用范圍：外消旋混合物，且兩對(duì)映體晶體的區(qū)別可被看出來優(yōu)缺點(diǎn)：過于繁瑣，且不能應(yīng)用于外消旋化合物和外消旋固體溶液第二十六頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六(改良后)接種結(jié)晶拆分法：原理：在外消旋混合物飽和溶液中，用兩對(duì)映體之一的晶體或其他旋光性化合物晶體小心接種并適當(dāng)冷卻，則其中一種對(duì)映體的晶體便會(huì)結(jié)晶析出適用范圍：外消旋混合物優(yōu)點(diǎn)：將該法與重結(jié)晶等其他方法合用可獲得較好的分離效果第二十七頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六例：DL－氯霉素的母體氨基醇的拆分10gDL－氨基醇和1gD－氨基醇溶解于100ml80’C水中，冷卻至20度后析出D－氨基醇1.9g，然后，將母液在加熱至80’C，并加少量水讓體積保持100ml，再溶解2gDL－氨基醇于其中，冷卻至20‘C，析出氨基醇2.1g，分批連續(xù)地溶解DL－氨基醇，可交替地分離出D－氨基醇和L－氨基醇。第二十八頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六（二）形成和分離對(duì)映立體異構(gòu)體的拆分原理：當(dāng)對(duì)映體的酸或堿（＋）－A和（－）－A分別和旋光性的堿或酸（－）－B作用后，形成非對(duì)映體的兩種鹽（＋）－A（－）－B和（－）－A（－）－B。由于兩種非對(duì)映體的鹽的溶解呈現(xiàn)出頗為明顯的差別，于是可以用結(jié)晶－重結(jié)晶的方法來分離，然后將得到的晶體分解從而得到所需的物質(zhì)適用范圍：外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固體溶液第二十九頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六**拆分劑所必須具備的幾個(gè)條件

1.拆分劑和被拆分的物質(zhì)的化合物必須容易形成，且又容易被分解成原來的組分2.所形成的非對(duì)映立體異構(gòu)體，至少二者之一必須能形成好的晶體，并且兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體在溶解度上有可觀的差別。

3.拆分劑應(yīng)盡量達(dá)到旋光純態(tài)4.拆分劑必須是廉價(jià)的或容易制備的，或在拆分完成之后，能夠容易地和接近于定量地回收第三十頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六*實(shí)例分析：外消旋乳酸的拆分：DL－乳酸＋嗎啡堿（摩爾比1：1）H2O加熱，溶解，冷卻嗎啡堿D（－）－乳酸鹽嗎啡堿L（＋）－乳酸鹽［α］D－91.8度，Yd95％［α］D－92.7度（晶體，濾出）（母液）1.重結(jié)晶2.氨水氨水嗎啡堿D－乳酸胺嗎啡堿L－乳酸胺（回收）1.脫色2.CaCl2

（回收）D－乳酸鈣草酸L（－）-乳酸鋅D（－）－乳酸［α］D－6.83度m.p.25.8’C,［α］Ｄ－2.67度Yd50%

第三十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六(三)微生物或酶作用下的拆分原理:利用酶是專一性的手性催化劑來使其中一個(gè)對(duì)映體分解從而只剩消另一個(gè)異構(gòu)體達(dá)到分離的目的。一般采用的酶使豬腎酰化酶I,它可催化除天門冬氨酸外的所有普通氨基酸的N-乙?；苌锏牟粚?duì)稱水解;而對(duì)于天門冬氨酸必須用豬腎酰化酶II才能奏效。這些酶的缺點(diǎn)之一是很不穩(wěn)定，在使用時(shí)要制備新鮮的制劑才能起作用。第三十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六例：（N－乙酰－DL－丙氨酸）

豬腎酰化酶I

（在母液中，用離子交換法分離提純）1.乙酸乙酯提取2.非酶促的酸水解第三十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六（四）色譜分離法的拆分A.柱色譜拆分法：吸附劑：用手性的化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等。非對(duì)稱的吸附劑與一個(gè)被拆分的外消旋體中的－（＋）－分子和－（－）－分子，分別地形成存在穩(wěn)定性差別的、具有非對(duì)映立體異構(gòu)關(guān)系的兩種吸附物，其中之一被吸附得比較牢固，而另一個(gè)比較松弛，因此在洗提得過程中，后者比較容易通過吸附劑柱而先被洗脫，于是可以達(dá)到拆分外消旋體的目的。第三十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期六B.配位競(jìng)爭(zhēng)拆分法:使含旋光性氨基酸殘基的非對(duì)稱離子交換樹脂（固定的配位體）與