胃癌靶向治療新進(jìn)展

胃癌靶向治療進(jìn)展

王斌當(dāng)前1頁，總共62頁。腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.當(dāng)前2頁，總共62頁。胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物WorldJGastroenterol2014;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司當(dāng)前3頁，總共62頁。晚期胃癌患者的中位生存期(月)NEnglJMed2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.靶向治療的出現(xiàn)

使晚期胃癌患者的生存期大幅提升1年當(dāng)前4頁，總共62頁。由于靶向治療的普及，2015年NCCN指南

在描述中將“化療”變更為“全身治療”靶向治療的不斷進(jìn)步使胃癌全身治療不再是單純的化療2015年NCCN指南更是廢棄“化療”或“全身化療”的說法全部替代為“全身治療”，以兼顧化療和靶向治療當(dāng)前5頁，總共62頁。2009年ToGA研究的成功

宣告胃癌治療進(jìn)入分子靶向時(shí)代BangYJ,etal.Lancet.2010;376(9742):687-97.

時(shí)間（月）生存概率ToGA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、國際多中心Ⅲ期臨床研究，共納入3807例進(jìn)展期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者進(jìn)行HER2檢測(cè)。其中584例HER2陽性患者被隨機(jī)分為單純化療組[卡培他濱或5-氟尿嘧啶+順鉑（XP/FP）]和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組（曲妥珠單抗+XP/FP）。目前NCCN指南對(duì)于HER2檢測(cè)和抗HER2治療的推薦均是基于ToGA研究當(dāng)前6頁，總共62頁。Ramucirumab在2014年

成為納入NCCN指南的第二種靶向治療藥物CharlesS,etal.Lancet2014;383:31–39.WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.藥物研究名稱結(jié)果ramucirumab晚期二線REGARD1陽性晚期二線RAINBOW2陽性抗VEGF血管靶向藥物Ramucirumab

在晚期胃癌二線治療中獲得陽性結(jié)果2014年開始NCCN指南將ramucirumab±紫杉醇作為晚期胃癌2線治療的1類優(yōu)選方案當(dāng)前7頁，總共62頁。REGARD研究

RAM單藥顯著延長OS達(dá)1.4個(gè)月CharlesS,etal.Lancet2014;383:31–39.從隨機(jī)開始時(shí)間（月）41.8%31.6%17.6%11.8%mOS：RAMvs.安慰劑5.2個(gè)月vs.3.8個(gè)月OS顯著延長1.4個(gè)月一項(xiàng)國際多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，3期臨床研究，在北美，中美，南美，歐洲，亞洲，澳大利亞和非洲的29個(gè)國家，119個(gè)中心進(jìn)行，時(shí)間2009年10月6日至2012年1月26日，納入355名一線含鉑類或含F(xiàn)U方案化療后進(jìn)展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1隨機(jī)接受RAM或安慰劑治療，治療直至影像學(xué)確認(rèn)疾病進(jìn)展，毒性不耐受或死亡。研究主要終點(diǎn)OS當(dāng)前8頁，總共62頁。RAINBOW研究

RAM+P較P單藥OS顯著延長2.27個(gè)月WilkeH,etal.JClinOncol2014;32(3_suppl):AbstractLBA7.ORRp=0.0001月HR：0.807（）p=0.0169HR：0.635（）p＜0.0001p＜0.0001延長超過2個(gè)月一項(xiàng)全球性，安慰劑對(duì)照，雙盲，III期研究，研究時(shí)間：2010年12月~2012年9月，納入665名一線含鉑類或含F(xiàn)U方案化療后4個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或EGJ腺癌，隨機(jī)接受RAM+P或安慰劑+P治療，治療直至疾病進(jìn)展，毒性不耐受或死亡。主要終點(diǎn)：OS當(dāng)前9頁，總共62頁。胃癌靶向治療的III期臨床研究分子靶向藥物分子靶點(diǎn)研究聯(lián)合基礎(chǔ)治療病例數(shù)終點(diǎn)狀態(tài)HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS陽性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS陰性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS陽性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS陰性LapatinibHER2EGFRLOGICXELOX454PFS陰性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS陰性LapatinibHER2EGFRTYTANP261OS陰性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最佳支持治療)633OS陰性ApatinibVEGFRBSC277OS陽性*HER2陽性:IHC3+或FISH+當(dāng)前10頁，總共62頁。內(nèi)容當(dāng)前11頁，總共62頁。內(nèi)容當(dāng)前12頁，總共62頁。RAINBOW：國際、III期、雙盲臨床研究，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇對(duì)比安慰劑聯(lián)合紫杉醇在一線含氟尿嘧啶和鉑類化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的療效——年齡亞組分析RAINBOW:Aglobal,phase3,double-blindstudyoframucirumab(RAM)pluspaclitaxel(PTX)versusplacebo(PL)plusPTXinthetreatmentofadvancedgastricandgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinomafollowingdiseaseprogressiononfirst-lineplatinum-andfluoropyrimidine-containingcombinationtherapy—Anage-groupanalysis.KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11當(dāng)前13頁，總共62頁。胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物WorldJGastroenterol2014;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司當(dāng)前14頁，總共62頁。以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib當(dāng)前15頁，總共62頁。研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR和安全性KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11晚期胃癌和胃食管交界處腺癌患者接受鉑類和氟尿嘧啶聯(lián)合化療后疾病進(jìn)展ECOGPS≤1N=665RAM8mg/kgd1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=330安慰劑d1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=335R1:1當(dāng)前16頁，總共62頁。研究結(jié)果（按不同年齡組進(jìn)行比較）＜65歲≥65歲中位年齡(范圍)56(25-64)歲70(65-84)歲治療組RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTXN(665)204212126123結(jié)果中位OS(月)8.7HR(95%Cl)0.753(0.604-0.939)0.861(0.636-1.165)中位PFS(月)2.9HR(95%Cl)0.572(0.460-0.711)0.673(0.506-0.894)治療與年齡的交互檢驗(yàn)結(jié)果顯示，OS(P=0.3712)與PFS(P=0.1776)無顯著性差異ORR28%14%27%20%KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11當(dāng)前17頁，總共62頁。安全性：≥3級(jí)不良事件KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11兩個(gè)年齡亞組中，RAM+PTX組的≥3級(jí)AE發(fā)生率均較高但從整體來看兩個(gè)年齡亞組≥3級(jí)AE發(fā)生率相似年齡組＜65歲≥65歲≥3級(jí)不良事件RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTX總體不良事件(%)79648560中性粒細(xì)胞減少36164924白細(xì)胞減少156227高血壓12*2*19*4*中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱2.0*僅3級(jí)當(dāng)前18頁，總共62頁。研究結(jié)論RAM+PTX組較之PL+PTX組在兩個(gè)年齡亞組中OS、PFS和ORR的改善均相似兩個(gè)年齡亞組中，安全性相似，盡管≥65歲亞組中，≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少的發(fā)生率相對(duì)較高KeiMuro,etal.2015ASCOGIAbs11當(dāng)前19頁，總共62頁。阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究—來自中國的突破性研究

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)；安全性RASCO2014.Abstract#4003當(dāng)前20頁，總共62頁。胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物WorldJGastroenterol2014;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司當(dāng)前21頁，總共62頁。以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib當(dāng)前22頁，總共62頁。在FAS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者總生存時(shí)間6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

阿帕替尼

----安慰劑存活率總生存期（月）FAS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長1.8個(gè)月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4)ASCO2014.Abstract#4003當(dāng)前23頁，總共62頁。在PPS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者總生存時(shí)間7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰劑+CensoredLogrankP=0.0027存活率總生存期（月）PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長2.6個(gè)月（P=0.0027）分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003當(dāng)前24頁，總共62頁。在FAS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間2.6m1.8m——

安慰劑——

阿帕替尼存活率無疾病進(jìn)展期（月）分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.8個(gè)月（P<0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003當(dāng)前25頁，總共62頁。在PPS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間2.8m1.9m——

安慰劑——

阿帕替尼分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)存活率無疾病進(jìn)展期（月）PPS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.9個(gè)月（P<0.0001）PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003當(dāng)前26頁，總共62頁。阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展

顯著優(yōu)于安慰劑組*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評(píng)價(jià)ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)價(jià)ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003當(dāng)前27頁，總共62頁。1-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率非血液學(xué)試驗(yàn)組(n=176)對(duì)照組(n=91)P值蛋白尿47.73%16.48%<0.0001高血壓35.23%5.49%<0.0001手足綜合癥27.84%2.20%<0.0001腹瀉11.36%3.30%0.0361膽紅素升高24.43%14.29%0.0582食欲減退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459轉(zhuǎn)氨酶升高27.84%21.98%0.3763堿性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血癥13.07%8.79%0.4202乳酸脫氫酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潛血13.64%14.29%0.8544γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高16.48%16.48%1.0000ASCO2014.Abstract#4003不良事件試驗(yàn)組(n=176)對(duì)照組(n=91)P值白細(xì)胞減少40.34%8.79%<0.0001中性粒細(xì)胞減少37.50%9.89%<0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血紅蛋白降低25.00%24.18%1.0000當(dāng)前28頁，總共62頁。3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)試驗(yàn)組(n=176)對(duì)照組(n=91)P值非血液學(xué)不良反應(yīng)手足綜合征8.52%0.00%0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高7.95%4.40%0.3155高血壓4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028總膽紅素升高7.39%6.59%1.0000血液學(xué)不良反應(yīng)粒細(xì)胞減少5.68%1.10%0.1045血紅蛋白降低6.25%4.40%0.7799ASCO2014.Abstract#4003當(dāng)前29頁，總共62頁。小結(jié)艾坦（阿帕替尼）--精準(zhǔn)強(qiáng)效，全球首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成藥物艾坦對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性，強(qiáng)效抗血管生成二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總生存時(shí)間仍有7.6個(gè)月，較對(duì)照組延長2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近40%阿帕替尼的不良反應(yīng)可預(yù)期、可耐受，可控制。當(dāng)前30頁，總共62頁。內(nèi)容當(dāng)前31頁，總共62頁。曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥治療晚期胃癌老年患者，多中心、II期臨床研究（JACCROGC-06）MulticenterphaseIIstudyoftrastuzumabwithS-1aloneinelderlypatientswithHER-2positiveadvancedgastriccancer(JACCROGC-06).ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106當(dāng)前32頁，總共62頁。胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物WorldJGastroenterol2014;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司當(dāng)前33頁，總共62頁。研究設(shè)計(jì)S-1劑量根據(jù)BSA調(diào)整，D1-28：BSA<1.25m2：80mg1.25m2

≤BSA<1.5m2：100mg1.5m2

≤BSA：120mg曲妥珠單抗：6mg/kgD1D22（初始8mg/kg）主要終點(diǎn)：ORR（統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)期望的ORR為35％）次要終點(diǎn)：OS、PFS、TTP、安全性ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106曲妥珠單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗D1D22D28D43D64D70D84第一療程第二療程第二療程D1S-1休息S-1休息N=50當(dāng)前34頁，總共62頁?；€特征N=50N%性別男性/女性37/1374/26年齡（歲）中位（范圍）71（65-85）ECOGPS0/1/233/14/366/28/6組織類型pap/tub1/tub2/tubpor1/por2/por/sig/muc5/9/24/04/2/3/1/210/18/48/08/4/6/2/4既往胃切除術(shù)否/是37/1374/26不可切/復(fù)發(fā)不可切復(fù)發(fā)，未行輔助化療復(fù)發(fā)，且行輔助化療425384106原發(fā)灶NA胃胃食管1335226704轉(zhuǎn)移部位淋巴結(jié)肝肺腹水胸膜腹膜3922782778441418415HER2狀態(tài)IHC3+ICH2+及FISH陽性36147228ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106當(dāng)前35頁，總共62頁。研究結(jié)果ORRN=50N%CR36PR1734SD2346PD714NE00ORR（95％CI）20/5040（26.4-53.6）DCR（95％CI）43/5086（76.4-95.6）ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106安全性N=50所有級(jí)別≥3級(jí)N%N%白細(xì)胞下降2448612中性粒下降1734510血小板下降204012貧血30601224AST上升183600ALT上升102000血膽紅素上升112212肌酐上升51000低白蛋白血癥224436安全性N=50所有級(jí)別≥3級(jí)N%N%口腔粘膜炎183636厭食3264612惡心224400嘔吐153000腹瀉2550510斑丘疹102012皮膚色素沉著163200疲勞153012乏力275400當(dāng)前36頁，總共62頁。研究結(jié)論研究達(dá)到主要重點(diǎn)，ORR為40％，曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥有望為HER2陽性晚期胃癌老年患者帶來生存獲益研究方案的安全性可管理，對(duì)于HER2陽性晚期胃癌老年患者或許是較好的方案后續(xù)結(jié)果（OS、PFS、TTP）將于2016年公布ToshikiMasuishi,etal.2015ASCOGIAbs106當(dāng)前37頁，總共62頁。TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼聯(lián)合CapeOx用于HER2陽性晚期胃腺癌，基于人群和年齡的Post-hoc分析Post-hocanalysesofoverallsurvival(OS)andprogression-freesurvival(PFS)intheTRIO-013/LOGiCtrialoflapatinib(L)incombinationwithcapecitabineplusoxaliplatin(CapeOx).Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs133當(dāng)前38頁，總共62頁。胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物WorldJGastroenterol2014;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司當(dāng)前39頁，總共62頁。研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、安全性分層因素：既往是否接受輔助/新輔助化療區(qū)域（亞洲、北美、其他）OS結(jié)果：LAPvs.PBO=12.2vs.10.5個(gè)月

HR0.91（）

p=0.3492雖然未達(dá)到主要終點(diǎn)，但發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中療效似乎更佳，本研究旨在通過年齡及人群分析，尋找適合人群組織學(xué)確認(rèn)的晚期胃腺癌經(jīng)FISH確認(rèn)的HER2+（本地或中心實(shí)驗(yàn)室）N=487LAP+CapeOxN=249PBO+CapeOxN=335R1:1Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs133當(dāng)前40頁，總共62頁?；€特征亞洲其他地區(qū)<60歲N=107≥60歲N=86<60歲N=125≥60歲N=152ECOGPS0:1:227:69:428:65:733:58:926:62:13幽門完好70737882胃切除術(shù)131468原發(fā)灶部位E:G:GEJ0:97:31:97:210:79:113:85:12中位TfD（從診斷起時(shí)間），月12.1組織分級(jí)（中分化:低分化:未分化）31:53:049:36:031:41:642:28:2Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs133當(dāng)前41頁，總共62頁。研究結(jié)果無論哪個(gè)年齡組，亞洲人群接受LAP治療的PFS及OS均有改善，其中小于60歲的患者改善最明顯Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs133OSPFS亞洲其他亞洲其他當(dāng)前42頁，總共62頁。不良事件3/4級(jí)不良事件N（％）亞洲其他<60≥60<60≥60LN=59PN=60LN=52PN=48LN=63PN=77LN=88PN=74腹瀉2（3）1（2）7（13）07（11）012（14）7（9）嘔吐5（8）2（3）1（2）6（13）3（5）2（3）7（8）2（3）乏力1（2）3（5）1（2）1（2）1（2）4（5）4（5）8（11）疲勞01（2）1（2）1（2）03（4）11（13）6（8）惡心1（2）02（4）3（6）3（5）1（1）6（7）2（3）食欲下降2（3）1（2）03（6）1（2）1（1）6（7）2（3）貧血2（3）1（2）1（2）1（2）3（5）3（4）2（2）0中性粒減少3（5）04（8）1（2）002（2）0Yung-JueBang,etal.2015ASCOGIAbs133當(dāng)前43頁，總共62頁。研究結(jié)論對(duì)于亞洲患者，在不同的年齡亞組中，OS及PFS均有改善；對(duì)于其他地區(qū)患者，<60歲人群存在OS及PFS的改善由于其他地區(qū)老年患者（≥60歲）的OS及PFS較低，影響了全組數(shù)據(jù)3/4級(jí)不良事件發(fā)生率在各組間并未出現(xiàn)顯著改變可以考慮對(duì)于亞洲患者進(jìn)行CapeOx聯(lián)合LAP的相關(guān)研究當(dāng)前44頁，總共62頁。雖然拉帕替尼的研究為陰性結(jié)果

但其他抗HER-2藥物的研究仍然在進(jìn)行中藥物研究名稱結(jié)果拉帕替尼晚期一線LOGIC1陰性晚期二線TYTAN2陰性JClinOncol31,2013(suppl;abstrLBA4001)JClinOncol32:2039-2049.AnnalsofOncology2013;4(4):iv38–iv121.當(dāng)前45頁，總共62頁。內(nèi)容當(dāng)前46頁，總共62頁。FOLFOX±MET抑制劑Onartuzumab

治療晚期胃食管腺癌，隨機(jī)、II期臨床研究RandomizedphaseIIstudyofFOLFOX±METinhibitor,onartuzumab(O),inadvancedgastroesophagealadenocarcinoma(GEC).ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2當(dāng)前47頁，總共62頁。胃癌治療靶點(diǎn)與靶向藥物WorldJGastroenterol2014;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB持續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司當(dāng)前48頁，總共62頁。研究背景胃食管腫瘤（GEC）是常見疾病，每年約一百萬新發(fā)病例，死亡率高1胃癌的MET過表達(dá)率約13~22%2，3Onartuzumab是全人源化、單價(jià)抗MET抗體，可拮抗HGF的結(jié)合及受體的激活在前期的I期和II期研究中顯示對(duì)GEC患者抗MET治療有效5,6胃癌患者中MET高表達(dá)VS低表達(dá)的總生存41.Bray.etal.IntJCancer2013;132:1133-45 2.Gavine,etal.MolOncol2015;9:323-333.Ha,etal.ModPathol2013;26:1632-41 4.Toiyama,etal.IntJCancer2012;130:2912-215.Moss,etal.ESMO20106.Catenacci,etal.CancerDiscovery2011;1:573-9時(shí)間(月)P=0.0001總生存率(%)1.00.20020406080100120140MET低表達(dá)組MET高表達(dá)組ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2當(dāng)前49頁，總共62頁。研究方法根據(jù)Lauren分型、是否進(jìn)行過胃切除術(shù)進(jìn)行分層主要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽性亞組（≥50%腫瘤IHC染色較強(qiáng)）的PFS次要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽性亞組的OS、ORR，安全性入組120名患者，觀察到84個(gè)PFS事件，ITT人群HR0.70，MET陽性亞組HR0.60在澳大利亞，韓國，新加坡，臺(tái)灣，泰國，美國的30多個(gè)地區(qū)進(jìn)行*奧沙利鉑85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv入組標(biāo)準(zhǔn)：＞18歲轉(zhuǎn)移性GECHER2陰性ECOG0-1之前未針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行治療可提供組織標(biāo)本N=123mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰劑q2wN=61Onartuzumab安慰劑PDPDR1：112個(gè)周期ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2當(dāng)前50頁，總共62頁。MET的IHC評(píng)分（以50%為截點(diǎn)）MET-IHC狀態(tài)METIHC評(píng)分描述陽性3≥50%腫瘤細(xì)胞膜和/或細(xì)胞質(zhì)強(qiáng)染色2≥50%腫瘤細(xì)胞膜和/或細(xì)胞質(zhì)中度染色或＜50%為強(qiáng)染色陰性1≥50%腫瘤細(xì)胞膜和/或細(xì)胞質(zhì)輕度染色或＜50%為中度到強(qiáng)染色0無染色，或＜50%腫瘤細(xì)胞膜和/或細(xì)胞質(zhì)染色（可合并任何染色強(qiáng)度）01+2+3+同時(shí)進(jìn)行了以90%為截點(diǎn)的探索性分析ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2當(dāng)前51頁，總共62頁。MET表達(dá)*MET的IHC評(píng)分50%染色為陽性，探索性的分析為90%染色*IHC的測(cè)定使用VentanaCONFIRManti-totalc-MET(SP44)n(%)Onartuzumab+mFOLFOX6(N=58)安慰劑+mFOLFOX6(N=57)50%截點(diǎn)MET2+/3+16（28）19（33）MET0/1+42（72）38（67）MET1+/2+/3+57（98）55（96）MET01（2）2（4）90%截點(diǎn)MET2+/3+6（10）8（14）MET0/1+52（90）49（86）MET1+/2+/3+53（91）49（86）MET05（9）8（14）ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2當(dāng)前52頁，總共62頁。主要終點(diǎn)——PFS*IHC以50%為截點(diǎn)在MET陰性亞組中，PFS的HR為0.99(95%CI

0.59-1.68)中位PFS5.95vs6.8分層HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514安慰劑+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416時(shí)間(月)PFS

(%)中位PFS6.77vs6.97分層HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416時(shí)間(月)PFS

(%)安慰劑+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-陽性人群*ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs2當(dāng)前53頁，總共62頁。次要終點(diǎn)——OS*截止到，OS最終分析顯示Onartuzumab組有34名患者(占54.8%)，對(duì)照組有30名患者(占49.2%)死亡。在MET陰性亞組中，OS的HR為1.09(95%CI

0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab組ORR為60.5%(26/43，4例CR)，安慰劑組為57.1%，(24/42，1例CR)。時(shí)間(月)中位OS10.61vs11.27分層HR1.06(95%Cl0.64-1.75)P=0.8341002040608010021