細(xì)胞分化干細(xì)胞(細(xì)胞生物學(xué))

Humancells：Number：1014cells,>200celltypes細(xì)胞分化當(dāng)前1頁(yè)，總共54頁(yè)。Question1：受精卵是如何發(fā)育成一個(gè)人的？受精卵是如何發(fā)育成具有不同功能的組織器官的？當(dāng)前2頁(yè)，總共54頁(yè)。增殖增殖如果只有細(xì)胞增殖，沒(méi)有細(xì)胞分化，就只能形成一細(xì)胞團(tuán)，而不能形成人體。當(dāng)前3頁(yè)，總共54頁(yè)。在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，后代細(xì)胞間在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上發(fā)生穩(wěn)定性差異的過(guò)程。細(xì)胞分化是多細(xì)胞有機(jī)體發(fā)育的基礎(chǔ)與核心。組織、器官、系統(tǒng)個(gè)體細(xì)胞分化(celldifferentiation)當(dāng)前4頁(yè)，總共54頁(yè)。（一）細(xì)胞分化表現(xiàn)為細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生穩(wěn)定性差異。----穩(wěn)定，與功能相適應(yīng)一、細(xì)胞分化的基本特征骨骼肌細(xì)胞紅細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞當(dāng)前5頁(yè)，總共54頁(yè)。細(xì)胞決定(celldetermination)細(xì)胞決定是指細(xì)胞在發(fā)生可識(shí)別的形態(tài)變化之前,就已受到約束而確定了分化方向,這時(shí)細(xì)胞內(nèi)部已發(fā)生了穩(wěn)定的變化,基因活動(dòng)模式已經(jīng)開(kāi)始改變，確定了未來(lái)的發(fā)育命運(yùn)。（二）細(xì)胞分化的時(shí)空性。*遺傳穩(wěn)定性：果蠅成蟲(chóng)盤(pán)細(xì)胞的移植實(shí)驗(yàn)

*決定制約著細(xì)胞分化的方向當(dāng)前6頁(yè)，總共54頁(yè)。當(dāng)前7頁(yè)，總共54頁(yè)。果蠅成蟲(chóng)盤(pán)細(xì)胞的移植實(shí)驗(yàn)

當(dāng)前8頁(yè)，總共54頁(yè)。細(xì)胞決定實(shí)驗(yàn)示意圖當(dāng)前9頁(yè)，總共54頁(yè)。細(xì)胞分化的有序性單細(xì)胞生物：時(shí)間性多細(xì)胞生物：時(shí)間性＋空間性當(dāng)前10頁(yè)，總共54頁(yè)。（三）細(xì)胞分化的可逆性——去分化與轉(zhuǎn)分化去分化(dedifferentiation)在特定條件的誘導(dǎo)下，高度分化的細(xì)胞可以失去特有的結(jié)構(gòu)和功能，變?yōu)榫哂形捶只?xì)胞的特性。這種現(xiàn)象叫做去分化。正常分化的細(xì)胞癌細(xì)胞射線、藥物、毒物...轉(zhuǎn)分化(transdifferentiation)從一種特化細(xì)胞類(lèi)型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N類(lèi)型的分化細(xì)胞的現(xiàn)象。培養(yǎng)基中缺乏維生素A培養(yǎng)基中富含維生素A人皮膚基底層細(xì)胞角化細(xì)胞粘膜上皮細(xì)胞或具有纖毛的上皮細(xì)胞當(dāng)前11頁(yè)，總共54頁(yè)。當(dāng)前12頁(yè)，總共54頁(yè)。（四）個(gè)體發(fā)育中細(xì)胞分化的潛能性1、細(xì)胞發(fā)育潛能在發(fā)育過(guò)程中逐漸變窄

桑葚胚囊胚原腸胚當(dāng)前13頁(yè)，總共54頁(yè)。當(dāng)前14頁(yè)，總共54頁(yè)。單個(gè)細(xì)胞在一定條件下具有分化發(fā)育成完整個(gè)體的能力。全能細(xì)胞（totipotentcell)多能細(xì)胞（pluripotentcell)分化潛能受限，失去發(fā)育成完整個(gè)體的能力，但仍具有發(fā)育成多種表型的能力。

隨著細(xì)胞分化，細(xì)胞的分化潛能進(jìn)一步受到限制，只有分化形成某一類(lèi)型細(xì)胞的能力。穩(wěn)定型單能(unipotency)因此，就其分化潛能來(lái)講，動(dòng)物細(xì)胞的全能性隨著細(xì)胞分化程度提高，而逐漸“變窄”，此為細(xì)胞分化的普遍規(guī)律。當(dāng)前15頁(yè)，總共54頁(yè)。外胚層中胚層內(nèi)胚層生殖細(xì)胞全能細(xì)胞多能細(xì)胞單能細(xì)胞在胚胎發(fā)育過(guò)程中，由全能多能單能的發(fā)育趨向，是細(xì)胞分化的一個(gè)普遍規(guī)律當(dāng)前16頁(yè)，總共54頁(yè)。2、細(xì)胞生理狀態(tài)隨分化水平而變化細(xì)胞的分裂能力細(xì)胞對(duì)環(huán)境因子的反應(yīng)性當(dāng)前17頁(yè)，總共54頁(yè)。高度分化的植物細(xì)胞仍具有全能性，在適宜的條件下可培育成正常的植株。證據(jù)一：3、分化細(xì)胞細(xì)胞核的全能性當(dāng)前18頁(yè)，總共54頁(yè)。1958年有人用野生胡蘿卜游離的韌皮部細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，觀察到已經(jīng)高度分化的細(xì)胞可以重新分裂而回得到胚性細(xì)胞狀態(tài)，這種現(xiàn)象叫做去分化或稱脫分化，然后通過(guò)再分化形成根莖，最終發(fā)育成完整的新植株。當(dāng)前19頁(yè)，總共54頁(yè)。證據(jù)二：動(dòng)物細(xì)胞核移植實(shí)驗(yàn)爪蟾核移植實(shí)驗(yàn)當(dāng)前20頁(yè)，總共54頁(yè)。哺乳動(dòng)物核移植實(shí)驗(yàn)—“多莉”（Dolly）羊的誕生當(dāng)前21頁(yè)，總共54頁(yè)。紅細(xì)胞和肌細(xì)胞等體細(xì)胞的遺傳信息相同嗎？紅細(xì)胞血紅蛋白基因開(kāi)啟合成血紅蛋白肌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白基因開(kāi)啟合成肌動(dòng)蛋白細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)是細(xì)胞按照一定程序發(fā)生的差別基因表達(dá)二、細(xì)胞分化的調(diào)控當(dāng)前22頁(yè)，總共54頁(yè)。分子雜交技術(shù)檢測(cè)基因及其表達(dá)

不同類(lèi)型的細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中表達(dá)一套特異的基因，其產(chǎn)物不僅決定細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)，而且執(zhí)行各自的生理功能。細(xì)胞總DNA細(xì)胞總RNA輸卵管細(xì)胞成紅細(xì)胞胰島細(xì)胞輸卵管細(xì)胞成紅細(xì)胞胰島細(xì)胞卵清蛋白基因++++--β-珠蛋白基因+++-+-胰島素基因+++--+實(shí)驗(yàn)方法Southern雜交Northern雜交當(dāng)前23頁(yè)，總共54頁(yè)。又稱組織特異性基因(tissue-specificgenes)指不同的細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行特異性表達(dá)的基因，其產(chǎn)物賦予各種類(lèi)型細(xì)胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征與特異的功能；如紅細(xì)胞的血紅蛋白基因，皮膚的角蛋白基因。管家基因(house-keepinggene)：是指所有細(xì)胞中均要表達(dá)的一類(lèi)基因，其產(chǎn)物是對(duì)維持細(xì)胞基本生命活動(dòng)所必需的；如核糖體蛋白，線粒體蛋白，膜蛋白、組蛋白。奢侈基因(luxurygene)（一）細(xì)胞分化與差異基因表達(dá)當(dāng)前24頁(yè)，總共54頁(yè)。

細(xì)胞分化的基因表達(dá)調(diào)控可以發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯以及蛋白質(zhì)形成后活性修飾等不同水平，其中轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控最為重要。--順式作用元件（包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、沉默子），促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)基因的組織專(zhuān)一性表達(dá)。

--反式作用因子（又叫轉(zhuǎn)錄因子或調(diào)節(jié)蛋白），結(jié)合特異的順式作用元件而激活基因的轉(zhuǎn)錄。

--包括轉(zhuǎn)錄激活和轉(zhuǎn)錄抑制兩方面。

--DNA甲基化--組蛋白的共價(jià)修飾（二）差別基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控當(dāng)前25頁(yè)，總共54頁(yè)。DNA甲基化修飾主要與基因抑制有關(guān)

人類(lèi)胚胎紅細(xì)胞中珠蛋白基因的甲基化當(dāng)前26頁(yè)，總共54頁(yè)?；蚧罨鞍滓龑?dǎo)的染色質(zhì)局部結(jié)構(gòu)改變當(dāng)前27頁(yè)，總共54頁(yè)?！褶D(zhuǎn)錄后的加工調(diào)節(jié)●非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用●基因重排和基因調(diào)控

當(dāng)前28頁(yè)，總共54頁(yè)。在卵裂期間，不同的細(xì)胞質(zhì)組分被分配到不同類(lèi)型的細(xì)胞內(nèi)，這些特殊的組分被稱為形態(tài)發(fā)生的決定子，它們支配細(xì)胞分化的途徑。（一）細(xì)胞核對(duì)細(xì)胞分化的影響（二）細(xì)胞質(zhì)對(duì)細(xì)胞分化的影響?細(xì)胞核內(nèi)基因選擇性表達(dá)三、細(xì)胞分化的影響因素當(dāng)前29頁(yè)，總共54頁(yè)。指一部分細(xì)胞對(duì)其鄰近細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生影響，并決定其分化方向。胚胎誘導(dǎo)是胚胎形成中有序分化的重要因素如眼的形成。（三）細(xì)胞相互作用對(duì)分化的影響在細(xì)胞生物中，細(xì)胞間相互作用對(duì)細(xì)胞分化有較大影響。1.細(xì)胞誘導(dǎo)（induction）多級(jí)誘導(dǎo)：初級(jí)誘導(dǎo)：如脊索中胚層誘導(dǎo)其表面的外胚層發(fā)育神經(jīng)板；次級(jí)誘導(dǎo)：如神經(jīng)板卷成神經(jīng)管后，前端膨大成原腦，其兩側(cè)突出的視杯再誘導(dǎo)其上方的外胚層形成晶狀體，為次級(jí)誘導(dǎo)；三級(jí)誘導(dǎo)：晶狀體再誘導(dǎo)其表面的外胚層形成角膜，為三級(jí)誘導(dǎo)。當(dāng)前30頁(yè)，總共54頁(yè)。脊索中胚層外胚層神經(jīng)板前腦-視杯神經(jīng)管外胚層晶狀體外胚層

角膜當(dāng)前31頁(yè)，總共54頁(yè)。在胚胎發(fā)育中，分化的細(xì)胞受到鄰近細(xì)胞產(chǎn)生的抑制物影響，其作用與誘導(dǎo)相對(duì)。如含有成蛙心組織的培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚，則蛙胚不能發(fā)育出正常的心臟。用含成體蛙腦組織碎片的培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚，也不產(chǎn)生正常的腦，說(shuō)明，已分化的細(xì)胞可以產(chǎn)生抑制鄰近細(xì)胞進(jìn)行同樣的分化的物質(zhì)，使發(fā)育的器官之間相互區(qū)別而避免重復(fù)發(fā)生。2.細(xì)胞抑制當(dāng)前32頁(yè)，總共54頁(yè)。3.細(xì)胞粘附分子對(duì)細(xì)胞分化的作用

細(xì)胞粘合是由于同類(lèi)細(xì)胞可以通過(guò)表面細(xì)胞粘附因子，進(jìn)行相互識(shí)別、黏著、聚集并相互作用，這有利于形態(tài)發(fā)生以及正常結(jié)構(gòu)的構(gòu)建和維持。如：將蠑螈的原腸胚三個(gè)胚層的游離細(xì)胞體外混合培養(yǎng)，各胚層細(xì)胞又將自我挑選，相互黏著，依然形成外胚層在外，內(nèi)胚層在內(nèi)，中胚層介于二者之間的胚胎。當(dāng)前33頁(yè)，總共54頁(yè)。2.遠(yuǎn)距離調(diào)節(jié)激素是遠(yuǎn)距離調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的信息分子。特點(diǎn)：靶細(xì)胞的特異性；激素作用的高效性；如：蝌蚪變態(tài)過(guò)程中，尾部退化及前肢形成是由于甲狀腺分泌的甲狀腺素和三碘甲狀腺氨基酸的分泌增加所致。如：卵巢產(chǎn)生雌激素，促進(jìn)雌性第二性征的發(fā)育分化。（四）信號(hào)分子對(duì)分化的影響（五）環(huán)境因素對(duì)分化的影響1.相鄰細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞旁分泌產(chǎn)生的信號(hào)分子來(lái)實(shí)現(xiàn)的。如，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，Wnt家族等。當(dāng)前34頁(yè)，總共54頁(yè)。腫瘤細(xì)胞是生物體內(nèi)的正常細(xì)胞演變而來(lái)的。從細(xì)胞分化的觀點(diǎn)分析腫瘤，可認(rèn)為，細(xì)胞癌變是細(xì)胞分化領(lǐng)域中的一個(gè)特殊問(wèn)題,腫瘤細(xì)胞是正常細(xì)胞分化機(jī)制失控造成的。細(xì)胞癌變是細(xì)胞去分化的結(jié)果。癌細(xì)胞和胚胎細(xì)胞具有很多相似的特性。例：甲胎蛋白四、細(xì)胞分化與腫瘤當(dāng)前35頁(yè)，總共54頁(yè)。傳統(tǒng)的治療方法，外科手術(shù)切除／化學(xué)療法和放射性治療都是殺傷性治療。研究表明腫瘤細(xì)胞可以在高濃度的分化信號(hào)作用下，被誘導(dǎo)分化為正常細(xì)胞。如，應(yīng)用維甲酸治療早幼粒細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)分化治療取得了大批病例的成功.提示了腫瘤治療的一個(gè)新方向。腫瘤細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)分化后可以“改邪歸正”當(dāng)前36頁(yè)，總共54頁(yè)。思考題管家基因、奢侈基因什麼是細(xì)胞分化？有那些具體特征？細(xì)胞分化的影響因素有那些？為什么說(shuō)在發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的潛能逐漸變窄？當(dāng)前37頁(yè)，總共54頁(yè)。在個(gè)體成熟之后，機(jī)體的組織仍然保持著一種特有的自穩(wěn)性。即在特定組織中細(xì)胞的死亡和細(xì)胞的增生的速度會(huì)維持著一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡。各種組織還保持著程度不同的損傷后再生的能力，如兩棲類(lèi)動(dòng)物、哺乳動(dòng)物的造血系統(tǒng)，小腸，毛發(fā)及皮膚等。干細(xì)胞當(dāng)前38頁(yè)，總共54頁(yè)。是一類(lèi)具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，它存在于人體或者動(dòng)物個(gè)體發(fā)育各個(gè)階段的組織器官中，是各種分化細(xì)胞或特化細(xì)胞的初始來(lái)源。干細(xì)胞當(dāng)前39頁(yè)，總共54頁(yè)。按來(lái)源分類(lèi)干細(xì)胞是指存在于早期胚胎、骨髓、臍帶、胎盤(pán)和成年人部分組織或器官中的尚未分化的細(xì)胞，它能夠發(fā)育成肌肉、血液、肝臟、骨骼和神經(jīng)等多種人體組織和器官。

胚胎干細(xì)胞成體干細(xì)胞按分化潛能分類(lèi)

多能干細(xì)胞

全能干細(xì)胞

專(zhuān)能干細(xì)胞

一、干細(xì)胞的分類(lèi)當(dāng)前40頁(yè)，總共54頁(yè)。處于8細(xì)胞之前的每一個(gè)胚胎細(xì)胞都具有全能性，將任意細(xì)胞移入子宮，都可以發(fā)育為一個(gè)完整個(gè)體。稱為全能干細(xì)胞。全能干細(xì)胞當(dāng)前41頁(yè)，總共54頁(yè)。

隨著發(fā)育的進(jìn)行，形成胚泡，胚泡一側(cè)的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)具有分化為成熟個(gè)體中所有細(xì)胞類(lèi)型的潛能，但沒(méi)有形成完整個(gè)體的能力，稱為多能干細(xì)胞，也稱為胚胎干細(xì)胞。隨著胚胎繼續(xù)發(fā)育，多能干細(xì)胞進(jìn)一步分化，其后代的分化潛能將進(jìn)一步變窄。只能向一種類(lèi)型或密切相關(guān)的兩種類(lèi)型的細(xì)胞分化。如神經(jīng)干細(xì)胞只具有分化為神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的潛能。多能干細(xì)胞專(zhuān)能干細(xì)胞當(dāng)前42頁(yè)，總共54頁(yè)。干細(xì)胞是具有強(qiáng)大增殖潛能的原始細(xì)胞。細(xì)胞通常呈圓形或橢圓形，體積較小。核質(zhì)比相對(duì)較大。細(xì)胞中各種細(xì)胞器不夠發(fā)達(dá)等。有比較高的端粒酶活性。二、干細(xì)胞的形態(tài)和生化特點(diǎn)不同的干細(xì)胞具有各異的生化標(biāo)志，對(duì)于確定干細(xì)胞的位置，尋找和分離干細(xì)胞有重要意義。如：角蛋白15是確定毛囊中表皮干細(xì)胞的標(biāo)志分子，巢素蛋白是神經(jīng)干細(xì)胞的標(biāo)志分子。本質(zhì)特點(diǎn)：具有增殖和自我更新能力，在適當(dāng)條件下表現(xiàn)出分化潛能。當(dāng)前43頁(yè)，總共54頁(yè)。對(duì)稱分裂：干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的兩個(gè)子細(xì)胞都是干細(xì)胞（增殖，自我更新）或都是分化細(xì)胞（分化）。不對(duì)稱分裂：干細(xì)胞分裂產(chǎn)生一個(gè)子代干細(xì)胞（自我更新）和一個(gè)子代分化細(xì)胞（分化）。A：干細(xì)胞的不對(duì)稱分裂

(asymmetrydivision)

B：干細(xì)胞群體的不對(duì)稱分裂(populationalasymmetrydivision)干細(xì)胞的增殖分化和自我更新方式：當(dāng)前44頁(yè)，總共54頁(yè)。1.干細(xì)胞增殖的緩慢性干細(xì)胞進(jìn)入分化程序前，要經(jīng)過(guò)一個(gè)短暫增殖期，產(chǎn)生過(guò)渡放大細(xì)胞。過(guò)渡放大細(xì)胞是界于干細(xì)胞和分化細(xì)胞之間的過(guò)渡細(xì)胞，經(jīng)若干次分裂后產(chǎn)生分化細(xì)胞，其作用是可以通過(guò)較少的干細(xì)胞產(chǎn)生較多的分化細(xì)胞。

干細(xì)胞過(guò)渡放大細(xì)胞分化細(xì)胞

(transitamplifyingcell)

緩慢增殖的生理意義可減少基因發(fā)生突變的危險(xiǎn)；有利于干細(xì)胞對(duì)環(huán)境信號(hào)作出反應(yīng)。三、干細(xì)胞的增殖特征2.干細(xì)胞增殖系統(tǒng)的自穩(wěn)定性自穩(wěn)定性是指干細(xì)胞可以在生物個(gè)體生命區(qū)間中自我更新并維持其自身數(shù)目的恒定。當(dāng)前45頁(yè)，總共54頁(yè)。干細(xì)胞的分化潛能（全能－多能－專(zhuān)能）胚胎干細(xì)胞的亞全能分化特性成體干細(xì)胞的多全能分化特性區(qū)別于前體細(xì)胞干細(xì)胞具有可塑性，在適當(dāng)條件下干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化和去分化。干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化：一種組織類(lèi)型的干細(xì)胞在適當(dāng)條件下分化為另一種組織類(lèi)型細(xì)胞的現(xiàn)象。如人的骨髓干細(xì)胞可以分化為肝臟細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。干細(xì)胞的去分化：一種干細(xì)胞向其前體細(xì)胞的逆向轉(zhuǎn)化。四、干細(xì)胞的分化特征當(dāng)前46頁(yè)，總共54頁(yè)。分泌因子：許多分泌因子對(duì)干細(xì)胞的生存、增殖和分化具有重要調(diào)控作用。受體介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用整合素和胞間基質(zhì)干細(xì)胞的增殖分化是受到嚴(yán)密調(diào)控的。五、干細(xì)胞增殖與分化的分子調(diào)控2.它在組織器官中所處是微環(huán)境。這種微環(huán)境稱為干細(xì)胞巢。內(nèi)源因素。

OCT4、Nanog、Sox2以及端粒酶。當(dāng)前47頁(yè)，總共54頁(yè)。胚胎干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞：來(lái)源于胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)(ICM)和原始生殖細(xì)胞,具有發(fā)育全能性(具有分化發(fā)育成三個(gè)胚層細(xì)胞的潛力)的細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞可以在體外無(wú)限擴(kuò)增并保持未分化狀態(tài)，具有分化為胎兒或成體動(dòng)物各種細(xì)胞類(lèi)型的潛能。在適當(dāng)條件下胚胎干細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為多種細(xì)胞。ES細(xì)胞（embryonic

stemcell）：來(lái)源于囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)EG細(xì)胞（embryonic

germcell）：來(lái)源于早期胎兒生殖嵴部位原始生殖干細(xì)胞EC細(xì)胞（embryonic

carcinoma）：來(lái)源于畸胎瘤胚胎干細(xì)胞分類(lèi)當(dāng)前48頁(yè)，總共54頁(yè)。(1)發(fā)育良好的囊胚，從中分離內(nèi)細(xì)胞群細(xì)胞ES細(xì)胞(2)從5-9周的胚胎生殖腺中分離出人的EG細(xì)胞