胰島素及口服降血糖藥(Insulinandoralhypoglycemicagents)

糖尿?。╠iabetesmellitus）發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM):B細胞破壞，胰島素分泌缺乏。2型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM):B細胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR);占患者總數(shù)的95%以上。糖尿病有二種類型:當前1頁，總共37頁。liver-gallbladder-and-pancreas當前2頁，總共37頁。糖尿病治療方法1型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結構改造(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術合成胰島素胰島細胞移植，重建患者的胰島素分泌功能2型糖尿病控制飲食藥物治療胰島素磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑當前3頁，總共37頁。第一節(jié)胰島素（Insulin）當前4頁，總共37頁。胰島素（insulin）是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，由兩條多肽鏈（A、B鏈）組成，A、B鏈通過兩個二硫鏈以共價相聯(lián)。藥用胰島素一般多從豬、牛胰腺提取，可引起過敏反應。目前通過DNA重組技術利用大腸桿菌人工合成胰島素。還可將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人胰島素。

當前5頁，總共37頁。胰島素的結構分子量為5808Da的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。胰島素結構示意圖當前6頁，總共37頁?？诜o效，因易被消化酶破壞，須注射給藥，皮下注射吸收快。代謝快，t1/2為9～10分鐘，但作用可維持數(shù)小時。主要在肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。一、體內(nèi)過程為延長胰島素的作用時間，可制成中效及長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結合，使等電點提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經(jīng)皮下及肌內(nèi)注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長效制劑均為混懸劑，不可靜注。當前7頁，總共37頁。二、藥理作用糖代謝：促進糖原合成貯存；增加葡萄糖轉(zhuǎn)運并加速其氧化和酵解；抑制糖原分解和異生。加快心率，增加心肌收縮力，減少腎血流量。鉀離子轉(zhuǎn)運：激活Na

+

，K

+

-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。蛋白質(zhì)代謝：胰島素可增加氨基酸的轉(zhuǎn)運和蛋白質(zhì)的合成（包括mRNA的轉(zhuǎn)錄及翻譯），同時又抑制蛋白質(zhì)的分解。

脂肪代謝：增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運，促進脂肪合成并減少脂肪分解，減少FFA和酮體的生成。當前8頁，總共37頁。Insulincausesthecellsintheliver,muscle,andfattissuetotakeupglucosefrombloodandconvertittoglycogenthatcanbestoredintheliverandmuscles.胰島素主要促進肝臟、脂肪、肌肉等靶組織糖原和脂肪的儲存primarilyinresponsetoelevatedbloodconcentrationsofglucose

當前9頁，總共37頁。三、作用機制①胰島素受體糖蛋白，是由兩個13kD的α-亞單位及兩個90kD的β-亞單位組成的大分子蛋白復合物；②α-亞單位在胞外，含胰島素結合部位，β-亞單位為跨膜蛋白,其胞內(nèi)部分含有酪氨酸蛋白激酶；胰島素受體的基本結構③胰島素與α-亞單位結合后引起β亞基的自身磷酸化，進而激活β亞基上的酪氨酸蛋白激酶，繼而導致對胞內(nèi)其他蛋白的連續(xù)磷酸化反應，進而產(chǎn)生降血糖等生物效應。當前10頁，總共37頁。胰島素受體結構及信號轉(zhuǎn)導示意圖當前11頁，總共37頁。四、臨床應用（一）胰島素注射劑1型糖尿病(IDDM）

2型糖尿病(NIDDM)，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥

①重度感染

②消耗性疾病

③高熱、妊娠、創(chuàng)傷

④手術的各型糖尿病

細胞內(nèi)缺鉀當前12頁，總共37頁。根據(jù)起效快慢、活性達峰時間及作用時間的持續(xù)長短，將胰島素注射制劑分為以下四種：(1)速效胰島素(2)中效胰島素(3)長效胰島素(4)單組分胰島素當前13頁，總共37頁。胰島素吸入劑

極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心律失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰(二)胰島素吸入劑及其它含胰島素的制劑當前14頁，總共37頁。五、不良反應低血糖反應：①血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死②須及早發(fā)現(xiàn)，嚴重者立即注射50%葡萄糖③注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應：胰島素抵抗：局部反應：脂肪萎縮當前15頁，總共37頁。胰島素抵抗–胰島素耐受性

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應明顯降低

當前16頁，總共37頁。急性抵抗：①血中拮抗胰島素的物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結合率下降；或血中有大量FFA和酮體時，妨礙葡萄糖的攝取、利用，使胰島素作用銳減②誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術等應激狀態(tài)③措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素劑量慢性抵抗：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥①受體前異常②受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）③受體后異常靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常當前17頁，總共37頁。第二節(jié)口服降糖藥

Oralhypoglycemicagents當前18頁，總共37頁。胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑口服降糖藥當前19頁，總共37頁。一、胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）為一類具有2，4-二酮噻唑烷結構的化合物，是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮等當前20頁，總共37頁。1．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂。3．對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4．改善胰島B細胞功能。(一)藥理作用當前21頁，總共37頁。該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應性基因的轉(zhuǎn)錄有關。（二）作用機制當前22頁，總共37頁。PPARγ激活后通過下列途徑改善胰島素抵抗：增強胰島素信號傳遞；活化的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體復合物，導致脂肪細胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細胞，增加脂肪細胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；降低脂肪細胞瘦素和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，因為TNF-α通過干擾胰島素受體酪氨酸磷酸化和增加對抗絲氨酸磷酸化的作用，能引起對體內(nèi)、外胰島素的抵抗；改善胰島B細胞功能；增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體1及葡萄糖轉(zhuǎn)運體4等的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，增加基礎葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運。當前23頁，總共37頁。（三）臨床應用：（四）不良反應該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。當前24頁，總共37頁。二、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖寧，D860)是在磺胺類基礎上發(fā)展而來，與氯磺丙脲(chlorpropamide)同屬第一代磺酰脲類降糖藥。

若在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(glyburide,優(yōu)降糖，glibenclamide)及格列吡嗪(glipizide，吡磺環(huán)已脲)，作用可加強數(shù)十至上百倍。

若在磺酰脲的尿素部分加一個二環(huán)雜環(huán)，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(gliclazide，達美康)。當前25頁，總共37頁。甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齊特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)磺酰脲類當前26頁，總共37頁。(一)藥理作用及機制降血糖作用刺激胰島B細胞釋放內(nèi)源性胰島素提高靶細胞對胰島素的敏感性，降低胰島素代謝，抑制胰高血糖素分泌，增強靶細胞上胰島素受體的數(shù)目和親和力等降低血清糖原水平對水排泄的影響氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復纖溶酶原的活力當前27頁，總共37頁。(二)體內(nèi)過程口服易吸收血漿蛋白結合率很高t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出當前28頁，總共37頁。(三)臨床應用糖尿病①胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病且單用飲食控制無效者②對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量尿崩癥：氯磺丙脲促進ADH分泌，治療尿崩癥

當前29頁，總共37頁。(四)不良反應低血糖反應發(fā)生率較高。常見不良反應為皮膚過敏、胃腸不適、嗜睡、眩暈及神經(jīng)痛；也可致黃疽和肝損害，氯磺丙脲尤較多見；少數(shù)病人有白細胞和血小板減少及溶血性貧血。當前30頁，總共37頁。血漿蛋白結合率高，與其它藥物競爭結合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥合用，作用減弱。乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖口服避孕藥使胰島素分泌功能下降(五)藥物相互作用當前31頁，總共37頁。

藥理作用促進脂肪組織對葡萄糖的攝取降低葡萄糖在腸道的吸收減少肝細胞糖異生抑制胰高血糖素釋放使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加三、雙胍類國內(nèi)常用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)當前32頁，總共37頁。臨床應用輕癥糖尿病，尤適用于肥胖者，及單用飲食控制無效者不良反應乳酸性酸血癥及酮血癥宜嚴格控制其應用當前33頁，總共37頁。四、α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(acarbose）：新型口服降糖藥降血糖的機制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少并延緩葡萄糖的吸收服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量當前34頁，總共37頁。1、作用機制：

與胰島B細胞膜上的特異性受體結合來促進胰島細胞膜上ATP敏感性K+通道關閉，抑制K+從B細胞外流，使細胞膜去極化，開放電壓依賴的Ca2+通道，使細胞外Ca2+進入胞內(nèi)，促進儲存的胰島素分泌。五、餐時血糖調(diào)節(jié)劑：瑞格列奈(Repaglinide)2、臨床應用：主要用于2型糖尿病，老年人糖尿病也可使用，且適用于糖尿病腎病者。當前35頁，總共37頁。第三節(jié)其他新型降血糖藥一、以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點的藥物GLP-1的主要藥理作用：作用于胰島B細胞，促進胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，使胰島素的合成和分泌增加；刺激胰島B細胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰島B細胞數(shù)量；抑制胰島A細胞對胰高血糖素的分泌；促進胰島D細胞生長抑素分泌，