《藥理學(xué)》第44章 人工合成抗菌藥

第44章人工合成抗菌藥

喹諾酮類藥物

磺胺類藥

其他合成抗菌藥

1抗菌譜廣，高效，組織濃度高、口服吸收好，價(jià)廉，無(wú)交叉耐藥性、不良反應(yīng)少?gòu)V譜殺菌藥一、喹諾酮類（quinolones）2（一）發(fā)展簡(jiǎn)史第一代（1960年代）萘啶酸nalidixicacid抗菌譜及臨床應(yīng)用范圍較窄，現(xiàn)少用大多數(shù)腸桿菌有抗菌作用3第二代（1970年代）吡哌酸pipemidicacid抗菌譜有所擴(kuò)大，對(duì)抗G-菌，尤其是腸桿菌科有強(qiáng)大作用，對(duì)不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單孢菌的作用較弱，對(duì)G＋菌作用差僅用于治療泌尿道和腸道感染療效差、耐藥性多，目前已少用4第三代（1980年代）氟喹諾酮類（fluoroquinolones）諾氟沙星（norfloxacin）環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）培氟沙星（pefloxacin）司帕沙星（sparfloxacin）左氧氟沙星（levofloxacin）等5氟喹諾酮類的共同特性構(gòu)效關(guān)系1.4-喹諾酮母核的3位均有羧基2.增強(qiáng)抗菌活性C6-氟3.擴(kuò)大抗菌譜N1-環(huán)丙基，C7-哌嗪環(huán)4.提高藥物脂溶性C7-甲基哌嗪環(huán)5.光敏反應(yīng)C8–Cl/F6

第三代Fluoroquinolones優(yōu)點(diǎn)口服有效，體內(nèi)分布廣、組織滲透性好廣譜、抗菌活性強(qiáng)對(duì)G－菌作用進(jìn)一步增強(qiáng)，包括銅綠假單孢菌有強(qiáng)大殺菌作用可對(duì)抗金黃色葡萄球菌、產(chǎn)酶金葡菌、肺炎球菌、腸球菌、溶血性鏈球菌等G＋球菌和結(jié)核桿菌副作用少、耐藥性較少7第四代（1990年代）新氟喹諾酮類洛美沙星（lomefloxacin）優(yōu)點(diǎn)保持三代抗菌作用特點(diǎn)抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大到衣原體、支原體、軍團(tuán)菌等病原體對(duì)G＋菌和厭氧菌和活性強(qiáng)于三代8各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢(shì)

分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)9（二）Quinolones作用機(jī)制1.主要機(jī)制：抑制細(xì)菌DNA回旋酶(對(duì)G-菌)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(對(duì)G+菌),干擾細(xì)菌DNA復(fù)制，殺滅細(xì)菌。（1）DNA回旋酶(gyrase)

（2）拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)IV

102.其他可能機(jī)制:（1）抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成；（2）誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制；（3）抗菌后效應(yīng)（PAE）。（4）新近研究發(fā)現(xiàn)：新型氟喹諾酮類可能同時(shí)作用于gyrA和gyrB11DNA回旋酶的作用DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為負(fù)超螺旋狀在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí),正超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋，導(dǎo)致負(fù)超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復(fù)負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。細(xì)菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋：

A亞基——切斷后側(cè)雙鏈(開(kāi)口活性,nickingactivity)B亞基——介導(dǎo)ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移

A亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)最終使正超螺旋變?yōu)樨?fù)超螺旋。12DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點(diǎn)DNA回旋酶切斷后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA負(fù)超螺旋DNA喹諾酮類抑制

DNA回旋酶切口活性與封口活性。13?喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制

哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對(duì)細(xì)菌的選擇性高，而對(duì)人體的不良反應(yīng)少。142.與拓?fù)洚悩?gòu)酶IVG+

拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在DNA復(fù)制時(shí)將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連解環(huán)連拓?fù)洚悩?gòu)酶IV15喹諾酮類藥物的作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連Quinolones喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制→細(xì)菌死亡。(—)×16獲得性耐藥發(fā)展快①編碼DNA回旋酶的基因突變，引起DNA回旋酶A亞基變異，藥物親和力降低②細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變③主動(dòng)泵蛋白表達(dá)增加與其他抗菌藥間無(wú)交叉耐藥性（三）細(xì)菌耐藥機(jī)制17（四）體內(nèi)過(guò)程1.吸收：口服好，可螯合二價(jià)、三價(jià)陽(yáng)離子，不能同服含陽(yáng)離子的食物或藥物2.分布：廣，可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺，卵巢等

培氟、氧氟和環(huán)丙沙星：腦脊液左氧氟沙星：細(xì)胞內(nèi)3.代謝與排泄：原形腎排泄（多）181.泌尿生殖道細(xì)菌感染：尿路感染、前列腺炎，尿道炎、宮頸炎環(huán)丙沙星：銅綠假單孢菌尿道炎首選2.呼吸道感染：支氣管炎和鼻竇炎、肺炎等左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星+萬(wàn)古霉素

耐青霉素的肺炎鏈球菌替代大環(huán)內(nèi)酯類治療軍團(tuán)菌及胞內(nèi)分枝桿菌感染洛美沙星可治療支原體肺炎（五）臨床應(yīng)用－第三、四代193.胃腸感染：志賀菌引起的菌痢，沙門菌引起的胃腸炎、傷寒等

諾氟沙星4.骨骼系統(tǒng)感染：G－桿菌骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染5.皮膚軟組織感染：G－桿菌6.其他：培氟沙星化膿性腦膜炎和敗血癥20一般輕微，發(fā)生率僅為5％1.胃腸道反應(yīng)：常見(jiàn)2.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：頭昏、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等。癲癇或其他CNS疾病史慎用3.皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)（司氟、氟羅、洛美沙星）4.軟骨組織損害關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)水腫。兒童、孕婦和哺乳婦女慎用5.肝腎損害大劑量長(zhǎng)期（六）不良反應(yīng)21

藥物上市時(shí)間上市國(guó)家撤市原因替馬沙星1992美國(guó)溶血性貧血、低血糖、腎衰格帕沙星1997德國(guó)Q-T間期延長(zhǎng)曲伐沙星1998美國(guó)肝臟毒性阿拉沙星1998美國(guó)肝臟毒性加替沙星1999美國(guó)血糖紊亂全球近20年撤出市場(chǎng)的喹諾酮類藥物22（七）常用喹諾酮類藥物特點(diǎn)及應(yīng)用23

廣譜抗菌，在腎臟和前列腺中的藥物濃度高，主要用于敏感菌的腸道、泌尿生殖道感染和淋病，外用可治療皮膚及眼部感染；效果較好第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類藥；對(duì)衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌無(wú)效。1.諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）242.氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）口服吸收好，血藥濃度高而持久，可通過(guò)炎癥進(jìn)入腦脊液，尿中濃度高G+菌、G-菌包括銅綠假單孢菌厭氧菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體敏感菌致的泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部感染二線抗結(jié)核藥左氧氟沙星：不良反應(yīng)低25體外抗菌活性為喹諾酮類中最強(qiáng)其他抗菌藥（氨基苷類、三代頭孢）耐藥的G－各種感染3.環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,環(huán)丙氟哌酸)26洛美沙星：光敏反應(yīng)氟羅沙星（多氟沙星）：體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)司氟沙星：體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)27最早用于全身性細(xì)菌感染治療的有效的人工合成抗菌藥優(yōu)點(diǎn)：使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廣譜抑菌劑甲氧芐啶(TMP)：易產(chǎn)生耐藥性二、磺胺類藥和磺胺增效藥28基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺4-NH2是活性必須集團(tuán)（R2為-H）；被酰胺化，失去抗菌作用R1取代后，抗菌活性增強(qiáng)，毒性低，具有長(zhǎng)效作用（一）構(gòu)效關(guān)系

29對(duì)G+菌和G－菌均較好的抗菌活性抑制沙眼衣原體、瘧原蟲(chóng)、放線菌、卡氏肺孢子蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)滋養(yǎng)體對(duì)支原體、螺旋體、立克次氏體、病毒無(wú)效TMP抗菌譜=磺胺類對(duì)銅綠假單孢菌無(wú)效（二）抗菌譜

30與對(duì)氨基苯甲酸（PABA）競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖TMP抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸合成，干擾細(xì)菌核酸合成

（三）作用機(jī)制

31二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABA磺胺類砜類二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶（—）（—）活化前體嘌呤嘧啶TMP乙胺嘧啶甲氨蝶啶32（四）耐藥性細(xì)菌二氫葉酸合成酶突變，對(duì)藥物親和力降低藥物通透性降低細(xì)菌產(chǎn)生更多的PABA，與藥物競(jìng)爭(zhēng)33（五）體內(nèi)過(guò)程吸收：口服易吸收，吸收率>90%分布：廣泛分布于全身各組織和體液中可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，也可透過(guò)血腦屏障，分布于腦脊液中，以磺胺嘧啶（SD）最高代謝：肝中氨基乙?；x失活排泄：以原形和代謝物從腎臟排泄，難吸收藥物經(jīng)腸道排出341.全身感染流行性腦脊髓膜炎、諾卡菌屬引起的肺、腦感染首選SDSMZ+TMP：5:1泌尿系統(tǒng)感染、上呼吸道、支氣管、霍亂、傷寒、腸道、肺孢子肺炎、諾卡菌病2.腸道感染

SMZ菌痢，柳氮磺胺吡啶（SASP）潰瘍性結(jié)腸炎3.局部感染SD-Ag用于燒傷（六）臨床應(yīng)用35各種磺胺類藥物的特點(diǎn)及應(yīng)用361.全身性感染的磺胺藥口服易吸收短效類<10h：磺胺異噁唑（SIZ），磺胺二甲嘧啶中效類10-24h：磺胺嘧啶（SD），磺胺甲噁唑（SMZ）長(zhǎng)效類>24h：磺胺間甲氧嘧啶（SMM）、磺胺多辛（SMD）2.腸道感染的磺胺藥口服難吸收柳氮磺胺吡啶（SASP）3.外用磺胺藥

磺胺米?。⊿ML）磺胺嘧啶銀（SD-Ag）等371.泌尿系統(tǒng):結(jié)晶尿、血尿、管型尿2.過(guò)敏反應(yīng):皮疹、發(fā)熱3.造血系統(tǒng)反應(yīng):溶血性貧血，粒細(xì)胞減少4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛頭暈、全身乏力5.其他：.惡心、嘔吐，肝損害；TMP孕婦禁用，TMP長(zhǎng)期造成葉酸缺乏（五）不良反應(yīng)38三、其他合成抗菌藥物39

硝基呋喃類作用特點(diǎn)：抗菌譜廣，不易引起耐藥性40呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）口服吸收快而完全，消除也快，不適合全身感染抗菌譜廣，對(duì)銅綠假單孢菌無(wú)效40％以原形經(jīng)尿排泄，特別是酸性尿中抗菌活性增強(qiáng)，適合治療泌尿道系統(tǒng)感染：急性腎炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)，偶見(jiàn)過(guò)敏。大劑量可見(jiàn)周圍神經(jīng)炎41呋喃唑酮