《藥理學(xué)》第41章 四環(huán)素類與氯霉素類

四環(huán)素類與氯霉素類1

廣譜抗生素

抗菌譜：G+，G-球菌和桿菌，支原體，

衣原體，立克次體，螺旋體

應(yīng)用現(xiàn)狀：

四環(huán)素類：不良反應(yīng)多，耐藥——少用

氯霉素類：造血系統(tǒng)毒性——慎用

2四環(huán)素類3共軛雙鍵四元稠和環(huán)4分

類天然：四環(huán)素——耐藥，少用

土霉素——基本不用

金霉素——外用

半合成：多西環(huán)素（常用），米諾環(huán)素

美他環(huán)素5理化特性

兩性物質(zhì)，可與酸、堿形成鹽，但在

堿性溶液中易降解，在酸性溶液中較

穩(wěn)定，故臨床常用其鹽酸鹽.6抗菌作用

G+菌：葡萄球菌、草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、

霍亂弧菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌

G-菌：大腸埃希細(xì)菌、弧菌屬、彎曲桿菌、布魯菌屬，某些嗜

血桿菌，淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌厭氧菌：放線菌、梭形桿菌，幽門(mén)螺桿菌

其他：立克次體、螺旋體、衣原體、支原體、放線菌、阿米巴原蟲(chóng)。

對(duì)銅綠假單胞菌，真菌及病毒無(wú)作用7抗菌機(jī)制——快速抑菌，高濃度殺菌抑制細(xì)菌體內(nèi)蛋白質(zhì)合成:

與細(xì)菌核糖體30S亞單位A位結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA與mRNA-核糖體復(fù)合物結(jié)合

抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成

改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性：使胞內(nèi)核酸和其他重要物質(zhì)外漏

抑制DNA復(fù)制8910耐藥性

耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性天然與半合成四環(huán)素有部分交叉

（如

四環(huán)素耐藥株對(duì)米諾仍敏感）11耐藥機(jī)制主動(dòng)泵蛋白增多

四環(huán)素與抑制因子結(jié)合并使之失活

泵蛋白表達(dá)增

多

藥物外排增多靶位改變

產(chǎn)生核糖體保護(hù)蛋白，或改變核糖體構(gòu)型產(chǎn)生滅活酶：12

臨床應(yīng)用

四體感染（多為首選）

立克次體：斑疹傷寒、立克次體痘、恙蟲(chóng)病衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼——療效非常好支原體：支原體引起的非典型性肺炎、溶脲脲原體引起的非特異性尿道炎螺旋體：慢性游走性紅斑、回歸熱，雅司病，梅毒，鉤端螺旋體腦膜炎13主要病原性立克次體

種類

傳染源

媒介昆蟲(chóng)

主要臨床表現(xiàn)

免疫力

普氏立克次體

人

人體虱

發(fā)熱、頭痛、皮疹

持久（流行性斑疹傷寒）

神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)損傷斑疹傷寒立克次體

鼠等

鼠蚤

發(fā)熱、頭痛、皮疹

持久（地方性斑疹傷寒）

鼠虱

恙蟲(chóng)病立克次體

鼠等

恙螨

局部黑色焦痂

持久(恙蟲(chóng)熱）

發(fā)熱、頭痛、皮疹

內(nèi)臟損害貝納柯克斯體

家畜

蜱

發(fā)熱、頭痛

一定程度

（動(dòng)物間）

心內(nèi)膜炎

142.細(xì)菌性感染

G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性前列腺炎

（大腸桿、衣原體）、膽道感染（混合）

布魯菌病、腹股溝肉芽腫病和霍亂等——首選G+菌：不及青霉素3.放線菌病，痤瘡

15霍亂弧菌菌體短小，彎曲成弧形，革蘭陰性菌16

“米泔水”樣便及霍亂患兒17口服吸收不規(guī)則，不完全（多西環(huán)素、米諾環(huán)素除外）

多價(jià)陽(yáng)離子：Mg2+,Ca2+,Al3+,Fe2+分布

沉積于骨、骨髓、牙齒及釉質(zhì)

易滲入胸腔，腹腔，胎兒循環(huán)及乳汁中排泄

原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)（多西環(huán)素、米諾環(huán)素除外）

，

尿液藥濃較高——尿路感染

存在肝腸循環(huán)，膽汁藥物濃度較高——膽道感染體內(nèi)過(guò)程避免與鐵劑、抗酸藥、牛奶同服18

胃腸道反應(yīng)：服藥時(shí)多飲水

二重感染：

定義：正常人的口腔、鼻咽、腸道等處有微生物寄生，菌群間維持平衡的共生狀態(tài)，長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘機(jī)在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，造成二重感染，又稱菌群交替癥。

表現(xiàn)：1）念珠菌性口腔炎——抗真菌藥；2）難辨梭狀菌偽膜性腸炎——萬(wàn)古霉素或甲硝唑；3）非敏感細(xì)菌性肺炎和尿道感染不良反應(yīng)減少用量或與食物同服19不良反應(yīng)

對(duì)骨骼及牙生長(zhǎng)的影響

“四環(huán)素牙”以及骨發(fā)育不良

變態(tài)反應(yīng)

肝毒性

藥物沉積于肝細(xì)胞線粒體→干擾脂蛋白的合成和三酰甘油的輸出→急性肝細(xì)胞脂肪變性、壞死

腎毒性

多西環(huán)素少見(jiàn)類似急性肝炎：黃疸、厭食、肝昏迷等2021不良反應(yīng)

光毒性多西環(huán)素：激活藥物發(fā)出低頻能量損傷皮膚

腦假瘤：嬰幼兒多見(jiàn)，頭痛、顱內(nèi)壓增高、視神經(jīng)乳頭水腫、視力缺損等

前庭反應(yīng)：四環(huán)素聚集在內(nèi)耳淋巴液中

注意：禁用于孕婦、哺乳婦女、嬰兒和7歲以下兒童

肝、腎功能不全患者22藥物相互作用

二價(jià)、三價(jià)陽(yáng)離子、H2受體阻斷劑、抗酸藥減少吸收

四環(huán)素+苯乙福明——大量乳酸，酸中毒

+呋塞米——高氮質(zhì)血癥

23四環(huán)素

廣譜抑菌劑

口服吸收不完全，易受食物影響，t1/2較短

臨床應(yīng)用：已被多四環(huán)素取代

易在骨髓、骨骼、牙齒中沉積

24多西環(huán)素（Doxycycline）

抗菌譜與四環(huán)素相似，但抗菌作用強(qiáng)2-10倍

口服吸收快而完全，少受食物影響，t1/2長(zhǎng)

取代四環(huán)素作為各種適應(yīng)癥的首選藥物或次選藥物

對(duì)腸道菌群影響小，二重感染少見(jiàn)

對(duì)腎功能影響小，腎功能不全者仍可使用—治療腎功能不全

患者腎外敏感細(xì)菌感染最為安全的一種四環(huán)素25米諾環(huán)素（minocycline）

抗菌譜與四環(huán)素相似，但抗菌作用強(qiáng)

對(duì)G+菌的作用強(qiáng)于G-菌，抑制立克次體、衣原體、支原體

用于沙眼衣原體所致的性病、淋病等，以及酒糟鼻、座瘡

口服吸收快而完全，穿透力強(qiáng)，在前列腺組織及體液中濃度高

對(duì)肝、腎功能影響小，腎功能不全者仍可使用

不良反應(yīng)與其他四環(huán)素基本相同，前庭功能障礙多見(jiàn)26(chloramphenicol,chloromycetin)

氯霉素類27

廣譜，低濃度抑菌，高濃度殺菌

對(duì)G-菌作用較強(qiáng)（傷寒桿菌、流感桿菌，布魯菌、腦膜炎球菌、淋病奈瑟菌、百日咳桿菌）

對(duì)G+菌作用較弱，不及青霉素和四環(huán)素

對(duì)厭氧菌（脆弱桿菌、梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌），支原體，衣原體、螺旋體和立克次體有效

對(duì)各種病毒、真菌及原蟲(chóng)無(wú)效

抗菌譜28

與細(xì)菌70S核糖體50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶活性，阻止肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻

抗菌機(jī)制2930產(chǎn)生滅活酶：乙酰轉(zhuǎn)移酶，使氯霉素不能與核糖體結(jié)合降低細(xì)胞膜通透性、核糖體突變——大腸埃希細(xì)菌耐藥機(jī)制311.口服吸收迅速完全

2.廣泛分布全身組織和體液，易透過(guò)血腦屏障，可進(jìn)入細(xì)胞

內(nèi)發(fā)揮作用（可對(duì)抗傷寒桿菌等胞內(nèi)感染）

3.在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合滅活——肝功能不全、新生兒，避免使用，監(jiān)測(cè)血藥濃度，抑制肝藥酶

體內(nèi)過(guò)程

321.傷寒、副傷寒——敏感菌株引起的散發(fā)病例，對(duì)傷寒帶菌者無(wú)效

2.立克次體感染、回歸熱、鼠疫、布魯菌病等:對(duì)多西環(huán)素過(guò)敏、孕婦、兒童可選用

3.多種細(xì)菌引起，或其他藥物療效不佳的腦膜炎、腦膿腫，尤以耐氨芐西林B型流感桿菌、肺炎球菌及腦膜炎球菌所致腦膜炎

氯霉素+PG——腦膿腫（首選）：需、厭氧菌混合感染引起的耳源性腦膿腫臨床應(yīng)用

脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障334.治療敏感菌引起的眼內(nèi)炎、全眼球炎及沙眼5.厭氧菌感染：治療腹腔膿腫、腸穿孔后腹膜炎及盆腔炎等厭氧菌感染易產(chǎn)生滅活酶，常與氨基糖苷類合用治療合并G-菌的混合感染臨床應(yīng)用

脂溶性高，易透過(guò)血眼屏障34①骨髓抑制

可逆性減少血細(xì)胞：與劑量療程有關(guān)，停藥可恢復(fù)

②再生障礙性貧血不可逆性再生障礙性貧血：發(fā)生率低，死亡率高

特異性反應(yīng)，骨髓造血細(xì)胞存在遺傳性代謝缺陷，對(duì)硝基苯集團(tuán)敏感

不良反應(yīng)高劑量氯霉素抑制宿主細(xì)胞線粒體蛋白質(zhì)合成，降低鐵鏊合酶的活性，抑制Hb的合成，貧血、網(wǎng)織紅缺乏等35防治：

病史：藥物過(guò)敏史及藥源性造血系統(tǒng)毒性史

適應(yīng)證：嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，療程和劑量，避免濫用

監(jiān)測(cè)：勤查血象，白細(xì)胞<2.5109/L，停止用藥

不良反應(yīng)36③灰嬰綜合征

定義：新生兒或早產(chǎn)兒用量過(guò)大，于用藥后4天發(fā)生循環(huán)衰竭，出現(xiàn)腹脹、嘔吐、呼吸急促及進(jìn)行性皮膚蒼白（發(fā)紺）等

機(jī)制：肝臟發(fā)育不全，缺乏葡萄糖醛酸酶，對(duì)氯霉素代謝，解毒功能有限，使藥物在體內(nèi)蓄積，干擾線粒體的功能

防治：停藥治療，于停藥后24-36h逐漸恢復(fù)

禁用于新生兒、早產(chǎn)兒，G-6PDH缺陷者（易誘發(fā)溶血），

妊娠后期及哺乳期婦女

不良反應(yīng)37不良反應(yīng)④精神癥狀

引起精神病患者嚴(yán)重失眠、幻視、幻覺(jué)、狂躁、猜疑、抑郁等精神癥狀——禁用于