基因突變與基因病

基因突變與基因病第1頁/共57頁遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變而引起的遺傳信息改變，均可稱為突變。在復制過程中發(fā)生的DNA突變稱為DNA損傷(DNAdamage)。從分子水平來看，突變就是DNA分子上堿基的改變。

第2頁/共57頁一、突變的意義（一）突變是進化、分化的分子基礎(chǔ)（二）突變導致基因型改變（三）突變導致死亡（四）突變是某些疾病的發(fā)病基礎(chǔ)第3頁/共57頁二、引發(fā)突變的因素物理因素紫外線(ultraviolet,UV)、各種輻射

UV第4頁/共57頁

化學因素第5頁/共57頁三、突變的分子改變類型錯配(mismatch)缺失(deletion)插入(insertion)重排(rearrangement)框移(frame-shift)

第6頁/共57頁DNA分子上的堿基錯配稱點突變(pointmutation)。發(fā)生在同型堿基之間，即嘌呤代替另一嘌呤，或嘧啶代替另一嘧啶。

1.轉(zhuǎn)換發(fā)生在異型堿基之間，即嘌呤變嘧啶或嘧啶變嘌呤。

2.顛換（一）錯配第7頁/共57頁鐮形紅細胞貧血病人Hb(HbS)β亞基N-val

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C肽鏈CACGTG基因正常成人血紅蛋白Hb(HbA)β亞基N-val

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C肽鏈CTCGAG基因第8頁/共57頁（二）缺失、插入和框移缺失：一個堿基或一段核苷酸鏈從DNA大分子上消失。插入：原來沒有的一個堿基或一段核苷酸鏈插入到DNA大分子中間?？蛞仆蛔兪侵溉?lián)體密碼的閱讀方式改變，造成蛋白質(zhì)氨基酸排列順序發(fā)生改變。

缺失或插入都可導致框移突變

。第9頁/共57頁谷酪蛋絲5’……GCA

GUA

CAU

GUC……丙纈組纈正常5’……GAG

UAC

AUG

UC……缺失C缺失引起框移突變第10頁/共57頁（三）重排DNA分子內(nèi)較大片段的交換，稱為重組或重排。

第11頁/共57頁由基因重排引起的兩種地中海貧血基因型第12頁/共57頁無義突變堿基核苷酸的改變不會改變氨基酸種類，因此蛋白質(zhì)的氨基酸序列沒有改變，蛋白質(zhì)的性質(zhì)和功能不會改變。第13頁/共57頁四、DNA損傷的修復修復(repairing)是對已發(fā)生分子改變的補償措施，使其回復為原有的天然狀態(tài)。光修復(lightrepairing)切除修復(excisionrepairing)重組修復(recombinationrepairing)SOS修復

修復的主要類型第14頁/共57頁（一）光修復光修復酶(photolyase)

UV第15頁/共57頁UvrAUvrBUvrCOHPDNA聚合酶ⅠOHP

（二）切除修復是細胞內(nèi)最重要和有效的修復機制，主要由DNA-polⅠ和連接酶完成。DNA連接酶ATP第16頁/共57頁（三）重組修復第17頁/共57頁（四）SOS修復當DNA損傷廣泛難以繼續(xù)復制時，由此而誘發(fā)出一系列復雜的反應。在E.coli，各種與修復有關(guān)的基因，組成一個稱為調(diào)節(jié)子(regulon)的網(wǎng)絡式調(diào)控系統(tǒng)。這種修復特異性低，對堿基的識別、選擇能力差。通過SOS修復，復制如能繼續(xù)，細胞是可存活的。然而DNA保留的錯誤較多，導致較廣泛、長期的突變。第18頁/共57頁人類到底有多少病是遺傳病、基因病呢？第19頁/共57頁染色體遺傳病染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)異常而引起的疾病。染色體病患者在發(fā)育過程中常伴有發(fā)育畸形和智力低下，同時也是導致流產(chǎn)和不育的主要原因。染色體病分為常染色體病和性染色體病，其特征：染色體患者均有生長、智力和性發(fā)育落后的表現(xiàn)；大多染色體病散發(fā)、無家族史。目前染色體病無好的治療方法，主要通過遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷來加以預防。第20頁/共57頁（一）數(shù)目異常的遺傳病人類女性細胞中含有22對常染色體和1對性染色體，表現(xiàn)為46，XX。人類男性細胞中含有22對常染色體和1對性染色體，表現(xiàn)為46，XY。染色體數(shù)目發(fā)生異常，會導致遺傳病。第21頁/共57頁（二）染色體結(jié)構(gòu)突變?nèi)笔В旧w的一個臂發(fā)生了斷裂，一個或多個基因丟失，在染色體發(fā)生配對時，會拱起形成缺失圈。重復－－基因增加了拷貝數(shù)，使染色體多了一些額外的染色體片段，重復可在同一個染色體，也可在不同染色體上。在染色體發(fā)生配對時，也會拱起，但遺傳影響較小。易位－－非同源染色體間交換了部分片段，產(chǎn)生相互易位。倒位－－染色體在斷裂的某一片段倒轉(zhuǎn)了位置又重新愈合。第22頁/共57頁性染色體數(shù)目異常遺傳?。篢urner綜合癥，又名先天性卵巢發(fā)育不全綜合癥－－核型45，X，比正常女性少一條性染色體，一般出生率和成活率較低。特征：特像女性，智力正常，身材矮小，沒有卵巢，性器官發(fā)育不全，終身不孕，壽命不長。原因：雙親之一在性細胞形成過程中，發(fā)生性染色體不分離，致使性細胞中發(fā)生性染色體丟失，少給下一代一條“X”染色體，其中75％是由于父方精子的性染色體丟失引起。第23頁/共57頁Klinefelter綜合癥，又稱精小管發(fā)育不良、原發(fā)小睪丸癥－－核型47，XXY，發(fā)病率較高，嬰兒發(fā)生率為1.4～2.9％。特征：外貌像男性，身材高大，四肢長，乳房女性化，睪丸小，無精子，無生殖能力，智能低下。

原因：父親精子形成過程中第二次減數(shù)分裂時發(fā)生Y染色體不分離。第24頁/共57頁XYY綜合癥，又稱“超雄”－－核型47，XYY發(fā)病率1/1000。特征：身材特別高大，智力較差，雄性激素分泌較高，多數(shù)有性格和行為異常，性格暴躁，易發(fā)生攻擊行為，患者大都有生育能力，子女大都正常。XXX女性綜合癥，又稱“超雌”－－核型47，XXX，女性常見的染色體異常，發(fā)病率1/1000。特征：大體與正常女性相同，有正常的生育力，第二性征多數(shù)正常，少數(shù)表現(xiàn)早期卵巢功能減退。第25頁/共57頁性染色體結(jié)構(gòu)異常遺傳?。捍嘈訶綜合癥，又稱“多動癥”－－一種X連鎖智力低下遺傳病，男女均可發(fā)病，是一種極為常見的遺傳性疾病，發(fā)病率僅次21三體綜合癥。特征：“多動癥”加“智力低下”是該病的典型特征，發(fā)育快，方形臉，脾氣暴躁，語言障礙，“三大一空”：大耳朵、大睪丸、大陰莖、智力差。原因：由于X染色體脆性部位容易發(fā)生斷裂，導致缺失和無著絲粒斷片。1999年，Watson在哈佛基因組中心揭幕儀式上致辭，聽眾人山人海。他要求女學生應該檢查她們的“脆X”基因，因為這些基因會遺傳給兒子，會場上掌聲雷動。第26頁/共57頁常染色體數(shù)目異常遺傳?。?1－三體綜合癥，又稱Down綜合癥，“先天愚型”－－核型47，XY，＋21或47，XX，＋21，多一條21號染色體，是一種發(fā)現(xiàn)最早、最常見也是最重要的小兒染色體異常病，母親生育年齡越大，發(fā)病率越高。特征：智力低下，發(fā)育遲緩，口常半張，舌伸出口，流涎，鼻梁扁平，眼小且外側(cè)突起，患者終生不能工作，生活難以自理。原因：在減數(shù)分裂時父母的同源染色體不分離，給了后代2條21號染色體。第27頁/共57頁第28頁/共57頁常染色體結(jié)構(gòu)異常遺傳?。贺埥芯C合癥－－第5號染色體短臂缺失一半。特征：頭小，臉圓，面部有機警表情，眼裂外側(cè)下傾，眼間距寬，哭聲像貓叫，患者50％患有先天性心臟病。第29頁/共57頁基因病DNA序列中任意一個核苷酸的改變就有可能會導致一種氨基酸的編碼順序的改變，以及蛋白質(zhì)功能的障礙，從而可能導致潛在的致命性遺傳病的產(chǎn)生。突變可以是顯性遺傳，也可以是隱性遺傳?；虿∮袉位虿『投嗷虿?，由于發(fā)生在分子水平，又稱分子病。第30頁/共57頁單基因病單基因病是由單一基因突變而引起的疾病，遺傳方式符合孟德爾遺傳定律。根據(jù)致病基因所在染色體（常染色體或性染色體）的不同，以及該基因的性質(zhì)（顯性或隱性）不同分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖顯性遺傳、X連鎖隱性遺傳、Y伴性遺傳等。第31頁/共57頁鐮形紅細胞貧血

特征：沒有其他一些癥狀，常伴有貧血和輕度黃疸,可能沒有其他癥狀。劇烈活動、爬山、高空飛行而沒有足夠氧氣。原因：由于人體血紅蛋白Hb(HbA)β亞基的基因序列中TA，使編碼的谷氨酸纈氨酸，造成紅細胞形態(tài)改變而發(fā)生的。

10％的非洲人易患這種遺傳病。第32頁/共57頁常染色體顯性遺傳?。褐虏』蛭挥诘?～22號的任意染色體上，遺傳方式是顯性。男女發(fā)病幾率相等，無性別差異。有家族史，患者雙親之一為常染色體遺傳病，一般后代發(fā)病率為50％。雙親無病，子女不會患常染色體病。第33頁/共57頁馬凡氏綜合癥，又名“蜘蛛指（趾）綜合癥”－－先天性結(jié)締組織病，大多顯性遺傳，有家族史。特征：身材細高個，四肢遠端細長，如蜘蛛樣指（趾），肌肉不發(fā)達，皮下脂肪少，伴有心血管病，如動脈瘤，易發(fā)生動脈瘤大破裂，最常見患者死于心血管并發(fā)癥，不能從事運動劇烈的工作，如運動員等。原因：15號染色體發(fā)生基因點突變GC，使精氨酸變?yōu)楦彼?。病例：美國總統(tǒng)林肯，美國排球隊隊員海曼，四川排球運動員朱剛、楊懷清，小提琴家帕格尼尼第34頁/共57頁多囊腎－－腎組織內(nèi)充滿液體，腎體積增大，分為嬰兒型和成年型；顯性遺傳，有家族史。特征：腰疼、蛋白尿、血尿、高血壓、腎盂腎炎等，患者多死于“腎衰竭”或“尿毒癥”，25歲后出現(xiàn)癥狀。原因：16號和4號染色體上有多囊腎基因，說明致病基因不止一個。第35頁/共57頁短指（趾）癥－－手（足）部骨骼畸形，手指（趾）變短；顯性遺傳，有家族史。特征：多為多指（趾）或并指（趾），短指（趾）和少指（趾）節(jié)少見。原因：基因定位一直未清楚，2001年由我國科學家首次研究出短指（趾）癥致病基因在2號染色體上發(fā)生突變，這是中國人第一例獨立完成的基因系統(tǒng)研究工作。第36頁/共57頁常染色體隱性遺傳?。褐虏』蛭挥诘?～22號的任意染色體上，遺傳方式是隱性,在雜合狀態(tài)不表現(xiàn)相應性狀，只有基因是純合子時，才表現(xiàn)遺傳病。雙親表型一般正常，但為致病基因的攜帶者；男女發(fā)病幾率相等，家族中一般不會出現(xiàn)代代有患者，為散發(fā)型，后代發(fā)病幾率25％，表型正常者75％，但攜帶者50％，近親婚配的患病幾率明顯增高。第37頁/共57頁白化病，又稱“羊白頭”－－發(fā)病幾率1/10000～1/12000

特征：皮膚、毛發(fā)、體毛、眉毛均呈白色或白里帶黃，皮膚不會變黑，眼睛瞳孔、虹膜呈粉紅色，對光線敏感，畏光。原因：體內(nèi)11號染色體上編碼酪氨酸酶的基因突變，不能產(chǎn)生酪氨酸酶，不能催化酪氨酸形成黑色素。第38頁/共57頁苯丙酮尿癥，又稱“白癡”特征：嬰兒長到3～4月，其尿液、汗液中有一種腐臭味，智力低下，毛發(fā)變黃，皮膚白嫩，容易煩躁，貌似猿猴。原因：12號染色體上編碼苯丙氨酸羥化酶的基因發(fā)生突變，導致先天性苯丙氨酸羥化酶缺乏，不能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變成黑色素，而轉(zhuǎn)變成苯丙酮酸。第39頁/共57頁半乳糖血癥－－嬰兒不能吃母乳和其他乳制品特征：嬰兒出生正常，但進奶后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、黃疸、肝脾腫大，肝功能異常，白內(nèi)障、智力低下。原因：9號染色體上編碼磷酸半乳糖尿苷轉(zhuǎn)移酶的基因突變，磷酸半乳糖尿苷轉(zhuǎn)移酶先天缺乏，不能將母乳和乳制品中的乳糖分解成為葡萄糖和半乳糖。第40頁/共57頁垂體性侏儒癥－－小矮人特征：多見于男孩，出生正常，1、2歲后發(fā)育減慢，3、4歲停止發(fā)育，但智力正常，到青春期仍無男女性征，身材矮小，面容幼稚，聲音如童音。原因：編碼腺垂體生長激素的基因突變，體內(nèi)缺乏腺垂體生長激素，不能促進機體生長。第41頁/共57頁血紅蛋白?。譃楫惓Ｑt蛋白病和地中海貧血，在我國發(fā)病率為0.24～0.33％，主要在云南、貴州、廣東、廣西。特征：是紅細胞中具有重要功能的蛋白質(zhì)，在體內(nèi)攜帶氧和二氧化碳，血紅蛋白結(jié)構(gòu)異常，會影響血紅蛋白的功能。原因：珠蛋白基因突變和缺陷，使血紅蛋白珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，不能形成正常的血紅蛋白分子。亞洲人易患α-地中海貧血和β-地中海貧血。第42頁/共57頁性連鎖遺傳病X連鎖顯性遺傳病：致病基因主要位于X染色體上，顯性，遵循摩爾根的基因連鎖定律，因此只要有一個致病的X，即可發(fā)病。女性患者既可將致病基因傳給兒子，也可傳給女兒；男性患者只會傳給女兒。女性患者病情較輕，而男性患者發(fā)病較重。目前病種較少，如：抗維生素D佝僂病，躁狂抑郁癥等。第43頁/共57頁X連鎖隱性遺傳?。褐虏』蛑饕挥赬染色體上，隱性遺傳，遵循摩爾根的基因連鎖定律，患者雙親一般無病。。女性在只有一個X連鎖隱性致病基因的情況下，是攜帶者（XAXa)，只有在純隱性（XaXa）狀態(tài)下才患??；而男性只要X染色體有致病基因，即發(fā)病，因此男性患者高于女性。家族中存在不連續(xù)、隔代遺傳現(xiàn)象。第44頁/共57頁血友病－－遺傳性出血性疾病特征：凝血時間長，輕微外傷即出血不止，皮下出血會形成皮下血腫，顱內(nèi)出血會造成死亡。原因：凝血因子基因突變，造成先天缺乏凝血因子而導致機體凝血機制障礙。著名病例：英國維多利亞女王本人是血友病攜帶者，生有9個孩子，其中2個女兒是血友病攜帶者、3個兒子是血友病患者，這兩個女兒遠嫁他國王室，其后代出現(xiàn)多個血友病王子死亡，災難波及英國、俄國、德國和西班牙四個國家的皇族，引起王室恐慌，在當時稱為“皇室病”。第45頁/共57頁1884年，維多利亞女王同她的17位后代合影。照片中站在女王身后右方為普魯士的艾琳王妃，左方為俄羅斯亞歷山德拉皇后，她們與女王同樣在照片上被標出“＊”號以表示為血友病基因攜帶者。第46頁/共57頁紅綠色盲－－先天性色覺障礙性疾病。特征：不能區(qū)分紅色和綠色，有該病的患者不能從事駕駛員和交警的工作。原因：X染色體上決定紅綠色的基因發(fā)生突變。第47頁/共57頁杜氏肌營養(yǎng)不良癥，又稱“DMD”－－一種骨骼肌系統(tǒng)疾病。特征：肌肉萎縮，出現(xiàn)肌無力，步行易摔跤，漸漸不能行走，臥床不起，并出現(xiàn)心、肺功能不全，大多在20歲前死亡。原因：媽媽的一條X染色體上的DMD基因發(fā)生突變。第48頁/共57頁葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺陷癥（G6PD）特征：食用蠶豆或接觸蠶豆花粉后容易發(fā)生溶血性貧血。女性一般不會出現(xiàn)癥狀，男性患者會因吃蠶豆引起紅細胞崩解而造成貧血。原因：該病患者均缺乏葡萄糖－6－磷酸脫氫酶，該酶基因在X染色體上發(fā)生突變。但尚未弄清為什么食用蠶豆容易溶血。

G6PD缺乏癥在中東一帶比較普遍，尤以沙特阿拉伯最為常見。第49頁/共57頁多基因病是指兩個或兩個以上的基因共同作用才能發(fā)生的遺傳病。不遵循遺傳定律。有家族聚集傾向，但無明顯的遺傳方式。隨血緣關(guān)系的遠離，患者親屬發(fā)病幾率迅速下降；但近親婚配，子女患病風險增高，但不如單基因病遺傳顯著?；卧街?，風險越大。多基因病與環(huán)境影響有一定關(guān)系。心臟病、腫瘤、心血管疾病、老年癡呆、高血壓、哮喘、關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥、銀屑病、白癜風、肥胖、糖尿病等都屬于多基因遺傳病。第50頁/共57頁唇腭裂，又稱“兔唇”特征：先天性出生缺陷，口與鼻之間的“開口”，像一道裂縫，影響美觀，智力正常。原因：多方面，是遺傳與環(huán)境相互作用的結(jié)果，藥物、飲食會起作用，可通過手術(shù)治療。已經(jīng)生下一個唇裂患兒的父母有4％的概率再次生下此種患兒?；加写搅训母改干麓搅鸦純旱母怕室矠?％，再次生下此種患兒的風險為10％。第51頁/共57頁高血壓遺傳因素在原發(fā)性高血壓的發(fā)病中起重要作用，但高血壓是遺傳因素與環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。糖尿病是多因素共同作用的結(jié)果，是有環(huán)境因子參與的多基因遺傳病。糖尿病遺傳的是對糖尿病的易感性，糖尿病易感者在緊張的環(huán)境中、體力消耗減