藥物非房室模型分析

藥物非房室模型分析第一頁，共四十九頁，2022年，8月28日1GENERALPRINCIPLESOFSTATISTICALMOMENTSMOMENT:Amathematicaldescriptionofadiscretedistribution.STATISTICALMOMENTS:UtilizedinchemicalengineeringtodescribeflowdataFirstappliedto

biologicalsystemsbyPerlandSamuelin1969todescribethekineticsofcholesterol第二頁，共四十九頁，2022年，8月28日2ExamplesofStatisticalMomentUsageInstatistics

InphysicsM0NweightM1(mean)CenterofmassM2(variance)MomentofinertiaM3(skewness)M4(kurtosis)第三頁，共四十九頁，2022年，8月28日3Instatistics,themeanisameasureofasamplemeanandisactuallyanestimateofthetruepopulationmean.Inpharmacokinetics,wecancalculatethemomentofthetheoreticalprobabilitydensityfunction(i.e.,thesolutionofadifferentialequationdescribingtheplasmaconcentrationtimedata),orwecancalculatemomentsfrommeasuredplasmaconcentration-timedata.Thesecurvesarereferredtoassamplemomentsandareestimatesofthetruecurves.第四頁，共四十九頁，2022年，8月28日4AssumeatheoreticalrelationshipofC(t)asafunctionoftime.Thenon-normalizedmoments,Sr,abouttheoriginarecalculatedas:第五頁，共四十九頁，2022年，8月28日5Non-normalizedmoments

Kineticparameter

AUCAreaunderthecurve

AUMCAreaunderthemomentcurve第六頁，共四十九頁，2022年，8月28日6From:RowlandM,TozerTN.ClinicalPharmacokinetics–ConceptsandApplications,3rdedition,WilliamsandWilkins,1995,p.487.第七頁，共四十九頁，2022年，8月28日7Normalizedmoments

KineticparameterFirstmoment:MRTMeanresidencetime第八頁，共四十九頁，2022年，8月28日8AREADETERMINATIONA.IntegrationofSpecificFunctionMustelucidatethespecificfunctionInfluencedbythequalityofthefit第九頁，共四十九頁，2022年，8月28日9B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalLogtrapezoidal第十頁，共四十九頁，2022年，8月28日10B.NumericalIntegrationLineartrapezoidal第十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日11B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalAdvantages:Simple(cancalculatebyhand)Disadvantages:AssumesstraightlinebtwndatapointsIfcurveissteep,errormaybelargeUnderoroverestimatedependsonwhethercurveisascendingofdescending第十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日12第十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日13B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalLogtrapezoidal第十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日14B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalLogtrapezoidalAdvantages:HandcalculatorVeryaccurateformono-exponentialVeryaccurateinlatetimepointswhereintervalbtwnpointsissubstantiallyincreasedDisadvantages:LimitedapplicationMayproducelargeerrorsonanascendingcurve,nearthepeak,orsteeplydecliningpolyexponentialcurve第十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日15B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalLogtrapezoidalExtrapolationtoinfinityAssumeslog-lineardecline第十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日16第十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日17Time(hr)

C(mg/L)0 2.551 2.003 1.135 0.707 0.4310 0.2018 0.025AUCDeterminationArea(mg-hr/L) - 2.275 3.13 1.83 1.13 0.945 0.900Total10.21AUMCDeterminationCxt(mg/L)(hr)02.003.393.503.012.000.45Area(mg-hr2/L)-1.005.396.896.517.52

9.80

37.11第十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日18第十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日19CLEARANCECONCEPTSORGANQCaQCveliminationIfCv<Ca,thenitisaclearingorgan第二十頁，共四十九頁，2022年，8月28日20RateIn=QCaRateOut=QCvRateofelimination=QCa–QCv=Q(Ca–Cv)第二十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日21ExtractionRatio:Ratiooftherateofxenobioticeliminationandtherateatwhichxenobioticenterstheorgan.第二十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日22Clearance:Thevolumeofbloodfromwhichallofthedrugwouldappeartoberemovedperunittime.第二十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日23RelationshipbetweenCL&QSinceCL=QE,ifE~1:

CLQPerfusionrate-limitedclearance第二十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日24TotalClearanceTotal(systemic)Clearance:第二十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日25TotalClearanceTotal(systemic)Clearance:第二十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日26AdditivityofclearanceRateofelimination=RateofRenalExcretion+RateofHepaticMetabolismDividingremovalratebyincomingconcentration:TotalClearance=RenalClearance+HepaticClearanceCLT=CLR+CLH第二十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日27Exception:sig.pulmonaryeliminationFrom:RowlandM,TozerTN.ClinicalPharmacokinetics–ConceptsandApplications,3rdedition,WilliamsandWilkins,1995,p.12.第二十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日28100mgdrugadministeredtoavolunteerresultedin10mgexcretedinurineunchanged:第二十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日29ApplicationofClearanceConceptsPredictionoftheeffectofpathophysiologicalchangesAnewantibiotichasjustbeenintroducedontothemarket.Currently,therearenostudiesexaminingtheeffectofrenaldiseaseonthepharmacokineticsofthiscompound.Isdosageadjustmentnecessaryforthisdrugwhenusedinptswithrenalfailure?Howcanwegainsomeinsightintothisquestion?Astudyinnormalvolunteerswasrecentlypublishedandthefollowingdatawasincluded(mean):第三十頁，共四十九頁，2022年，8月28日30ApplicationofClearanceConceptsPredictionoftheeffectofpathophysiologicalchangesCLT=1.2L/hrDiv=500mgAmountinurineunchanged=63mg第三十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日31MechanismsofalteredeliminationVerapamilhasbeenshowntoelevateserumdigoxinconcentrationsinpatientsreceivingbothdrugsconcurrently.AstudybyPedersenetal(ClinPharmacolTher30:311-316,1981.)examinedthisinteractionwiththefollowingresults.:TreatmentDigoxinDig+verapamilCLT3.282.17CLR2.181.73CLNR1.100.44第三十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日32STEADY-STATEVOLUMEOFDISTRIBUTIONCfCbpCfCbtVPVT第三十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日33CfCbpCfCbtVPVTCP

=Cf

+CbpCT

=Cf+Cbt

第三十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日34Atsteady-state:Substitute:第三十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日35Simplifying:第三十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日36Usingbloodconcentrations:第三十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日37Calculationviamomentanalysis:Assumptions:LineardispositionAdministeredandeliminatedviasamplingsiteInstantaneousinput第三十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日38Ifadministrationviaashortterminfusion:K0

=infusionrate

T=infusionduration第三十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日39MEANRESIDENCE/TRANSITTIMEAdministrationofasmalldosemayrepresentalargenumberofmolecules:Dose=1mgMW=300daltons#ofmolecules=(10-3

g/300)x(6.023x1023)

~2x1018molecules第四十頁，共四十九頁，2022年，8月28日40Instantaneousadministrationoftheentiredosewillresultinxenobioticmoleculesspendingvariousamountsoftimeinthebody.Evaluationofthetimevariousmoleculesspendinthebody(residencetime)canbecharacterizedinthesamemannerasanystatisticaldistribution.Meanresidencetime:Theaveragetimethemoleculesofagivendosespendinthebody.第四十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日41Aconceptualunderstandingcanbegainedfromthefollowingexample:Assumeachildreceived20dimesforhisbirthdayandimmediatelyplacestheminhispiggybank.Overthenextmonth,heperiodicallyremoves1ormoredimesfromthepiggybanktopurchasecandy.Specifically,3daysafterplacingthecoinsinhisbankheremoves5dimes,onday10heremoves4dimes,onday21heremoves6dimesandonday30heremoves5dimes.Atthe30thdayafterplacingthecoinsinhisbank,allofthecoinshavebeenremoved.Hence,theeliminationofthedepositeddimesiscomplete.TheMRTofthedimesinthepiggybankissimplythesumofthetimesthatcoinsspendinthebankdividedbythenumberofdimesplacedinthebank.第四十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日42第四十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日43