藥物效應(yīng)動力學(xué)影響藥物效應(yīng)的因素詳解演示文稿

藥物效應(yīng)動力學(xué)影響藥物效應(yīng)的因素詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共52頁。（優(yōu)選）藥物效應(yīng)動力學(xué)影響藥物效應(yīng)的因素當(dāng)前2頁，總共52頁。3藥物作用藥理效應(yīng)作用于心臟β1受體作用于血管α1受體心輸出增加血壓增高血壓降低心率減慢直接直接間接間接神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)二、藥物作用的方式當(dāng)前3頁，總共52頁。4是否吸收入血液局部作用:藥物吸收入血液前在給藥部位所產(chǎn)生的作用。全身作用:藥物吸收入血液后分布到作用部位所產(chǎn)生的作用。當(dāng)前4頁，總共52頁。藥物作用的選擇性（selectivity）有些藥物可影響機體多種功能，有些藥物只影響機體一種功能。藥理作用的選擇性是相對的

與藥物劑量、給藥途徑等有關(guān)藥物作用的選擇性和特異性不一定平行注意5當(dāng)前5頁，總共52頁。如：阿托品只阻斷M受體位于腺體、胃腸道、眼、心臟等組織器官藥物作用特異性高藥理效應(yīng)選擇性低相應(yīng)器官的效應(yīng)6當(dāng)前6頁，總共52頁。藥物作用的結(jié)果防治作用不良反應(yīng)副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）特異質(zhì)反應(yīng)預(yù)防作用對因治療對癥治療7當(dāng)前7頁，總共52頁。不良反應(yīng)（adversereactions，ADR）

▲定義：凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)。

▲

1.副作用（sidereaction）

在治療劑量時，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)特點：①輕微②藥物本生所固有③不可避免但可減輕藥源性疾病8當(dāng)前8頁，總共52頁?？诟赏僖悍置?/p>

擴瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

9當(dāng)前9頁，總共52頁。①嚴重②藥物本身所固有③可預(yù)知、避免２．毒性反應(yīng)（toxicreaction）

▲（1）定義：劑量過大或體內(nèi)蓄積過多→危害性反應(yīng)（2）特點（3）分類急性毒性（acutetoxication）慢性毒性（chronictoxication）特殊毒性致癌（carcinogenesis）致畸（teratogenesis）致突變（mutagenesis）10當(dāng)前10頁，總共52頁。

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴重事件

年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死107人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有機錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)

1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴重數(shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)

其他甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血，氯霉素應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。11當(dāng)前11頁，總共52頁。FrancisKelsey12當(dāng)前12頁，總共52頁。▲

３．后遺效應(yīng)（residualeffect）

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４．停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）

又稱回躍反應(yīng)（rebound

reaction）

指突然停藥原有的疾病加劇

５．變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction，hypersensitivereaction，過敏反應(yīng)）

藥物（本身、代謝產(chǎn)物、藥物中的雜質(zhì)）產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)①反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)②藥理性拮抗劑解救無效③反應(yīng)的嚴重程度差異大，且與劑量無關(guān)13當(dāng)前13頁，總共52頁。①與藥物固有的藥理作用基本一致②藥理性拮抗劑解救可能有效③反應(yīng)的嚴重與劑量有關(guān)6、特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction/idiosyncrasy）

少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物特敏感的反應(yīng)14當(dāng)前14頁，總共52頁。15當(dāng)前15頁，總共52頁。

藥物即毒物，利弊并存必須權(quán)衡，正確應(yīng)用

16當(dāng)前16頁，總共52頁。第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

量效關(guān)系dose-effectrelationship量反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系量反應(yīng)量效關(guān)系17說明量效曲線當(dāng)前17頁，總共52頁。量效關(guān)系100-50-E無效量閾劑量中毒量最小致死量致死量常用量治療量安全范圍0最小中毒量極量C18當(dāng)前18頁，總共52頁。量反應(yīng)的量效關(guān)系量反應(yīng)（gradedresponse）以藥物引起某一指標的數(shù)或量的變化程度來反映藥物效應(yīng)的強度如呼吸頻率的增減、血壓的升降、心率增減、尿量增減的毫升數(shù)等當(dāng)前19頁，總共52頁。量反應(yīng)的量效關(guān)系EC5050%effectivedose直方雙曲線對稱的Ｓ形曲線ClogC%maximaleffect10050%maximaleffect10050EC50EC50當(dāng)前20頁，總共52頁。logC%maximaleffect10050EC50閾濃度治療量極量最大有效量效能（Emax），最大效應(yīng)曲線分析(analysisofthecurve)：幾個特定位點當(dāng)前21頁，總共52頁。量反應(yīng)的量效關(guān)系作用相近藥物的作用強弱比較效能（efficacy，最大效應(yīng)，Emax）大小取決于藥物本身的內(nèi)在活性和藥理作用特點。效價強度（potency，等效劑量）產(chǎn)生相等效應(yīng)所需劑量或濃度的大小。與所用藥物的量成反比。當(dāng)前22頁，總共52頁。ElogD1/2Emax效價效能EmaxAB效價強度的比較就是看產(chǎn)生相等效應(yīng)時藥物劑量的差別。藥物的效能比較則是看效應(yīng)的差別。當(dāng)前23頁，總共52頁。CABD效能：C最大，A=B=D效價：A＞B＞C＞D24當(dāng)前24頁，總共52頁。討論——理解效能和效價的臨床意義某藥A其藥品說明書上表明在同類藥中效能最高，某藥B其藥品說明書中表明在同類藥物中效價最高，它們分別表明的意義是什麼？對臨床選藥有何指導(dǎo)意義？當(dāng)前25頁，總共52頁。質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse；all-or-noneresponse）藥理效應(yīng)用全或無，陽性或陰性表示。如有效/無效，存活/死亡，出現(xiàn)/不出現(xiàn)，驚厥/不驚厥。群體中，藥物效應(yīng)發(fā)生的陽性率表示。在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計上屬于計數(shù)資料。當(dāng)前26頁，總共52頁。logD質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系頻數(shù)分布累積頻數(shù)當(dāng)前27頁，總共52頁。質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系logD%cumulativeeffect10050LD50ED50半數(shù)致死量（50％lethaldose）半數(shù)有效量(50％effectivedose)當(dāng)前28頁，總共52頁。100%50%EED50LD50AEALlogDlogD100%50%L當(dāng)前29頁，總共52頁。100%50%EED50LD50AEALBEBLlogDlogD當(dāng)前30頁，總共52頁。質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）:LD50/ED50的比值其值越大，藥物安全性越高當(dāng)前31頁，總共52頁。100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlogDED95LD5CE一般認為TI＞3較安全Question兩個治療指數(shù)相同的藥物安全性是否完全相同？當(dāng)前32頁，總共52頁。效應(yīng)死亡治療指數(shù)治療指數(shù)(TherapeuticIndex)當(dāng)前33頁，總共52頁。治療指數(shù)和安全范圍足夠大安全=？34當(dāng)前34頁，總共52頁。藥物作用機制

Non-receptorMediatedEffects

Receptor

MediatedEffects單純物理化學(xué)作用（e.g.NaHCO3，mannitol）影響酶的活性（e.g.sulfonamides）參與或干擾細胞代謝（e.g.5-FU）非特異性作用（e.g.generalanesthetics）其它35當(dāng)前35頁，總共52頁。第三節(jié)藥物與受體36當(dāng)前36頁，總共52頁。一、受體研究的由來受體學(xué)說1878年Langley提出受體假設(shè)1909年Ehrlich首先提出“受體”名稱1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的藥物與受體互補關(guān)系1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型的假設(shè)

當(dāng)前37頁，總共52頁。受體理論1958年P(guān)awell及Slater合成了第一個β-受體阻斷劑，進一步確認了β-腎上腺素受體的存在1970年后第二信使（Secondmessenger）學(xué)說創(chuàng)立N膽堿受體的提純與測序受體的分離和鑒定當(dāng)前38頁，總共52頁。二、受體（receptor）的概念及特性是一類介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。具有識別某種微量化學(xué)物質(zhì)（配體）并與之結(jié)合，通過中介的信息放大系統(tǒng)觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理反應(yīng)。39當(dāng)前39頁，總共52頁。a特異性b敏感性c飽和性d可逆性e多樣性配體

ligand內(nèi)源性外源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)藥物R＋低濃度的ligand明顯藥理效應(yīng)R

＋ligandR數(shù)目有限R＋LRT②易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié)，即處于動態(tài)變化中同一R分布部位不同藥理效應(yīng)不同①2、受體的特性40（亞型）當(dāng)前40頁，總共52頁。R+D→DR→→→→→→→Effect藥物與受體結(jié)合的能力親和力affinity藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的能力

內(nèi)在活性intrinsicactivity當(dāng)兩藥親和力相等時，其效應(yīng)取決于內(nèi)在活性的強弱當(dāng)兩藥內(nèi)在活性相等時，Emax不變。41三、受體與藥物的相互作用intrinsicactivity——α表示0≤α≤1◆占領(lǐng)學(xué)說當(dāng)前41頁，總共52頁。(A):drugs’affinity:a=b=c,andintrinsicactivity：a>b>c.(B):drugs’affinity:x>y>z,andintrinsicactivity：x=y=z.當(dāng)前42頁，總共52頁。四、作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物激動藥(agonist)（α=1或<1）拮抗藥(antagonist)（α=0或<1）完全激動藥(α=1)部分激動藥(α<1)競爭性非競爭性43當(dāng)前43頁，總共52頁。①與激動藥競爭相同R②與受體結(jié)合可逆③使激動藥親和力↓，Emax不變即使激動藥的量效曲線平行右移①相同R或不同R②與R結(jié)合牢固③使激動藥親和力和Emax

均↓44當(dāng)前44頁，總共52頁。

類

型

效應(yīng)特點

受體舉例G蛋白偶聯(lián)受體通過改變細胞內(nèi)第二信使的濃度，賦予反應(yīng)系統(tǒng)敏感性、靈活性及多樣化α、β、多巴胺、阿片受體等含離子通道受體受體變構(gòu)引起離子通道開放或關(guān)閉改變離子跨膜轉(zhuǎn)運導(dǎo)致膜電位的變化，傳遞信息GABA、甘氨酸受體、5-HT受體等酶活性受體發(fā)動胞內(nèi)蛋白磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄胰島素、神經(jīng)營養(yǎng)因子細胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄過程，但細胞效應(yīng)很慢，需若干小時糖皮質(zhì)激素、性激素五、受