藥理學第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝轉(zhuǎn)化詳解演示文稿

藥理學第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝轉(zhuǎn)化詳解演示文稿當前1頁，總共50頁。（優(yōu)選）藥理學第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝轉(zhuǎn)化當前2頁，總共50頁。第一節(jié)

藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系當前3頁，總共50頁。一、藥物的體內(nèi)過程1、藥物的體內(nèi)過程：是指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化。吸收：消化道吸收：口腔黏膜、胃腸道非消化道吸收：注射、肺吸入、皮膚當前4頁，總共50頁。吸收后的藥物經(jīng)血液向個組織器官分布，在作用部位發(fā)揮藥物效應或被代謝轉(zhuǎn)化，最終經(jīng)腎從尿中或經(jīng)膽從糞便中排出。其中：藥物轉(zhuǎn)運：指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程。生物轉(zhuǎn)化：指代謝變化過程。消除：藥物的代謝和排泄的合稱。當前5頁，總共50頁。2、藥物的體內(nèi)過程圖崩解-分散-溶解肝血液腎（片劑）（膠囊劑）（顆粒劑）（散劑）（液劑）糞中排泄（栓劑）膽汁代謝作用部位尿中排出（口含片）（吸入）（靜注）組織當前6頁，總共50頁。二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述1、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念

（1）概念：藥物代謝轉(zhuǎn)化又名藥物的生物轉(zhuǎn)化，是指體內(nèi)正常不應有的外來有機化合物（包括藥物或毒物等）在體內(nèi)進行的代謝轉(zhuǎn)化。當前7頁，總共50頁。非營養(yǎng)物質(zhì)內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、

藥物、毒物等生物轉(zhuǎn)化的概念更為廣泛，針對所有非營養(yǎng)物質(zhì)。當前8頁，總共50頁。（2）藥物代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)果大多數(shù)轉(zhuǎn)化為毒性或藥理活性較小、水溶性較大而易于排泄的物質(zhì)；有的經(jīng)過初步轉(zhuǎn)化，其毒性或藥理活性不變或比原來更大；有的經(jīng)轉(zhuǎn)化溶解度反而變小。當前9頁，總共50頁。2、藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位

主要在肝進行；也有的在肺、腎、腸腸粘膜等處進行。3、藥物代謝酶（1）催化藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的酶系稱為藥物代謝酶。（2）細胞定位：主要在肝細胞微粒體，其次是細胞可溶性部分，也有少數(shù)是在線粒體進行。當前10頁，總共50頁。4、藥物代謝的研究方法

與一般正常代謝的研究方法類似，有臨床觀察、動物整體實驗、離體實驗等。

不同途徑給藥→從血、尿、膽汁、組織、糞便等取樣→分離、鑒定代謝轉(zhuǎn)化藥物。整體動物實驗：當前11頁，總共50頁。離體實驗：

利用組織切片、勻漿、細胞微粒體等→適當條件與藥物保溫→分離、鑒定代謝產(chǎn)物。代謝組學當前12頁，總共50頁。三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系（重點）大多數(shù)藥物進入人體后為非極性化合物（脂溶性），不易由腎小球濾出，進行生物轉(zhuǎn)化增加溶解性。反應類型：第一相反應：氧化、還原、水解（增加親水性）第二相反應：結(jié)合反應（增強水溶性）RHROHR-O-SO3HR-O-CH3R-O-GA第一相反應第二相反應當前13頁，總共50頁。（一）藥物代謝第一相反應1、氧化反應類型、酶系和作用機制（1）微粒體藥物氧化酶系：其催化反應類型有：1）羥化：分為芳香族環(huán)上和側(cè)鏈羥基的羥化，以及脂肪族烴鏈的羥化。如：CH3CONH-［O］CH3CONH--OH乙酰苯胺乙酰氨基酚當前14頁，總共50頁。注：①許多致癌物本身并沒有致癌作用，但由于在體內(nèi)的羥化而成為致癌物，如3，4苯吡、甲基膽蒽、黃曲霉毒素。當前15頁，總共50頁。②與上述羥化酶不同的是，肝細胞可溶性部分含有非?；钴S的醇脫氫酶及醛脫氫酶可催化醇類氧化成醛，再生成酸。ROHRCHORCOOH醇脫氫酶醛脫氫酶當前16頁，總共50頁。2）脫烴基：可分為N-脫烴基、O-脫烴基和S-脫烴基。①N-脫烴基是將仲胺或叔胺脫烴基生成伯胺和醛。②O-脫烴基是將醚或酯類脫烴基生成酚和醛。③S-脫烴基是將硫烴基轉(zhuǎn)化為巰基和醛。RXCH2R’［RXCHR’］O=CHR’+RXH

X=O,N,SOHX=O,N,S當前17頁，總共50頁。S-脫烴基O-脫烴基O-脫烴基當前18頁，總共50頁。3）脫氨基：主要作用于不被胺氧化酶作用的胺類物質(zhì)。R2CHNH2R2C（OH）NH2R2C=OR2C=NHR2CNOHR2CO［O］［O］-NH3-H2O+H2O-NH2OH當前19頁，總共50頁。4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。當前20頁，總共50頁。5）N-氧化和羥化：如三甲胺的N-氧化和苯胺、非那西汀、2-乙酰氨基芴的N-羥化。C6H5NH2C6H5NHOH［O］6）脫硫代氧：如有機磷殺蟲藥對硫磷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性更強的對氧磷。當前21頁，總共50頁。（2）微粒體藥物氧化酶作用機制（重點）①催化上述藥物氧化反應的酶系存在于肝細胞光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體），稱為藥物氧化酶系。當前22頁，總共50頁。藥物氧化酶系其特點是：能激活分子氧，使其中一個氧原子參入到底物分子中（又稱單加氧酶或羥化酶），而另一個氧原子被NADPH還原為水。即一個氧分子發(fā)揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶。當前23頁，總共50頁。

DH+O2+NADPH+H+

DOH+NADP++H2O特點：能直接激活O2

DOH

H2O加單氧酶(混合功能氧化酶)O2當前24頁，總共50頁。黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2,3環(huán)氧化物，可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素。當前25頁，總共50頁。②藥物氧化酶系的組成成分：細胞色素P450：簡稱P450，已知有四種以上，為含鐵卟啉輔基的蛋白質(zhì)，屬b族細胞色素。以P450

2+-CO在450nm有強吸收峰而得名。能與氧直接作用，且與一種含非血紅素鐵（NHI）和硫的鐵硫蛋白結(jié)合成復合體。當前26頁，總共50頁。NADPH-細胞色素P450還原酶：屬黃素酶類，以FP1表示，輔基為FAD。作用是：催化NADPH和P450之間的電子傳遞。NADH-細胞色素b5還原酶系：也屬黃素酶，以FP2表示，作用是：催化NADH和b5

之間的電子傳遞。當前27頁，總共50頁。123445678NADPH細胞色素P450還原酶2e2eeCytb5FP2NADH+H+NADH-Cytb5還原酶系2H+當前28頁，總共50頁。（3）其他氧化酶系1）單胺氧化酶：該酶存在于線粒體中，催化胺類氧化為醛及氨。RCH2NH2R

CH=NH

RCHO+NH3［O］H2O當前29頁，總共50頁。2）醇和醛氧化酶：此類酶在胞漿和線粒體中，可氧化醇為醛，醛再經(jīng)氧化成酸。乙醇乙醛乙酸甲醇甲醛甲酸TCA高毒性ADHALDHALDH活性影響飲酒當前30頁，總共50頁。肝細胞中的主要還原酶類是醛酮還原酶和偶氮或硝基化合物還原酶。

醛酮還原酶催化酮基或醛基還原為醇。酶系存在于細胞可溶部分。2、還原反應當前31頁，總共50頁。-NO2-NO-NHOH-NH2-N=N--N-N--NH22硝基苯亞硝基苯苯胲苯胺

偶氮苯苯胺

偶氮或硝基化合物還原酶分別催化偶氮化合物與硝基化合物從NADPH接受氫，還原成相應的胺類。酶系主要存在于肝線粒體。當前32頁，總共50頁。3、水解反應微粒體和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷酶，可水解各種酯鍵、酰胺鍵及糖苷鍵，使相應的化合物水解，水解產(chǎn)物通常還需進一步反應，以利排出體外。酶系多存在于微粒體。OCOCH3-COOHOH-COOHOH-COOH葡萄糖醛酸苷等結(jié)合產(chǎn)物排出OH酯酶乙酰水楊酸（阿司匹林）水楊酸羥基水楊酸當前33頁，總共50頁。當前34頁，總共50頁。（二）藥物代謝第二相反應（結(jié)合反應）結(jié)合反應：是指藥物或其初步（第一相反應）代謝物與內(nèi)源結(jié)合劑的結(jié)合反應，由相應的基團轉(zhuǎn)移酶催化。結(jié)合劑有：葡萄糖醛酸、硫酸鹽、乙?；瘎?、甲基化劑和氨基酸等。其中：葡萄糖醛酸結(jié)合反應→UDPGA硫酸鹽結(jié)合反應→PAPS乙酰化結(jié)合反應→乙酰輔酶A甲基化結(jié)合反應→SAM當前35頁，總共50頁。葡萄糖醛酸結(jié)合反應——最普遍※

葡萄糖醛酸基的直接供體：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADHUDPG脫氫酶H2O當前36頁，總共50頁。葡萄糖醛酸結(jié)合反應：－OH＋UDPGA－OGA＋UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶苯--葡萄糖醛酸苷－COOH＋UDPGA－COOGA+UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶苯甲酰--葡萄糖醛酸苷N-羥基乙酰氨基芴結(jié)合GA后致癌作用更強苯酚苯甲酸※催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)當前37頁，總共50頁。2、硫酸結(jié)合反應:各種醇、酚和芳香胺類均可在硫酸轉(zhuǎn)移酶催化下與硫酸結(jié)合。硫酸供體來自PAPS。HOOHO3SOO+PAPS+PAP雌酮雌酮硫酸酯類固醇化合物只能在肝中與硫酸結(jié)合當前38頁，總共50頁。PAPS：活性硫酸根3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸（3'-phospho-adenosine-5'-phospho-sulfate）作用：參與硫酸酯的生成參與硫酸化氨基糖生成當前39頁，總共50頁。激素的滅活

(inactivationofhormone)激素在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程。滅活方式：

水溶性激素－內(nèi)吞作用進入肝細胞

脂溶性激素－與GA、PAPS等結(jié)合

滅活過程對H作用的長短、強度有調(diào)控作用補充當前40頁，總共50頁。肝細胞胞液中含有乙酰轉(zhuǎn)移酶，催化乙?；D(zhuǎn)移到芳香族胺化合物。例如，抗結(jié)核病藥物異煙肼經(jīng)乙?；セ钚裕蟛糠只前奉愃幬镌诟蝺?nèi)也通過這種形式滅活。3、乙?；Y(jié)合反應:

當前41頁，總共50頁。4、甲基化反應：體內(nèi)一些胺類和藥物可在肝細胞胞液和微粒體中通過甲基化滅活。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供體。N-CONH2+SAMN-CONH2CH3甲基轉(zhuǎn)移酶尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基結(jié)合在O原子上：兒茶酚的甲基化甲基結(jié)合在N原子上：腎上腺素的甲基化甲基結(jié)合在S原子上：巰基乙醇的甲基化S-腺苷同型半胱氨酸+當前42頁，總共50頁。5、氨基酸結(jié)合反應谷胱甘肽在肝細胞胞液谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的催化下，可與許多鹵代化合物結(jié)合，生成含GSH的結(jié)合產(chǎn)物，進而生成硫醚氨酸隨尿排出。（1）谷胱甘肽結(jié)合反應：氨基酸結(jié)合劑有：甘氨酸、半胱氨酸或谷胱甘肽、絲氨酸、谷氨酰胺、鳥氨酸、賴氨酸等。當前43頁，總共50頁。（2）甘氨酸結(jié)合反應：甘氨酸在肝細胞線粒體?；D(zhuǎn)移酶的催化下可與含羧基的化合物結(jié)合。膽酸和脫氧膽酸可與甘氨酸或牛黃酸結(jié)合，生成結(jié)合膽汁酸。反應步驟與上述相同。-COOH-CO~SCOA+ADP+Pi-CO~SCOA+H2N-CH2COOH-CONHCH2COOH＋COASH+ATP當前44頁，總共50頁。6、硫氰化物的生成CN—在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為CNS—。CN—+S2O32—CNS—+SO32—硫氰酸酶S2O3