胃腸道間質(zhì)瘤GIST綜合治療經(jīng)驗(yàn)分享

胃腸道間質(zhì)瘤的綜合治療

（gastrointestinalstromaltumors,GIST）

當(dāng)前1頁(yè)，總共39頁(yè)。胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinalstromaltumors,GIST）概述GIST治療經(jīng)驗(yàn)分享當(dāng)前2頁(yè)，總共39頁(yè)。間葉性（結(jié)締組織）瘤原發(fā)位于胃腸道、網(wǎng)膜和腸系膜占所有GI*腫瘤的0.2%占GI*肉瘤的80%1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.*ImagesadaptedwithpermissionfromChoiHetal.AmJRoentgenol.2004;183:1619-1628.*GI：胃腸道；HU：Hounsfield單位GIST:定義1當(dāng)前3頁(yè)，總共39頁(yè)。在美國(guó)，估計(jì)每年有10-20人/百萬(wàn)人診斷為GIST2約有5000-6000病例/年診斷為GIST

3在歐洲的發(fā)生率估計(jì)在例/百萬(wàn)人4–8在瑞典的流行病學(xué)：129例/百萬(wàn)人5在50-65歲人群中發(fā)生率最高2男性/女性發(fā)生率相似，但一些報(bào)告顯示男性發(fā)生率更高2.MiettinenM，etal.VirchowsArch.2001;438:1-12.3.FletcherCD，etal.HumPathol.2002;33:459-465.4.GoettschWG，etal.EurJCancer.2005;41:2868-2872.5.NilssonB，etal.Cancer.2005;103:821-829.6.TryggvasonG，etal.IntJCancer.2005;117:289-293.7.RubioJ，etal.EurJCancer.2007;43:144-148.8.MucciariniC，etal.BMCCancer.2007;7:230.GIST：發(fā)生率當(dāng)前4頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：發(fā)病機(jī)制ICC是消化道的起搏細(xì)胞9GIST存在ICC的一些特征10,11電子顯微鏡檢查顯示神經(jīng)和間質(zhì)的混合特征~95%病例中表達(dá)KIT（CD117）在家族性GIST患者中證實(shí)胃腸道ICC增殖10,119.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.11.TakayamaI，etal.ArchHistolCytol.2002;65:1-26.*ICC：Cajal間質(zhì)細(xì)胞當(dāng)前5頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：發(fā)病機(jī)制基因突變?cè)诖蠖鄶?shù)病例的惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要

作用9,10KIT：60–80%9PDGFRA：5–8%9約8-15%的病例未檢測(cè)到KIT/PDGFRA突變

（“野生型GIST”）9,109.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.當(dāng)前6頁(yè)，總共39頁(yè)?；蛐拖鄬?duì)頻率解剖學(xué)分布KIT

突變外顯子8外顯子9外顯子11外顯子13外顯子1780%罕見(jiàn)10%67%1%1%小腸小腸、結(jié)腸所有部位所有部位所有部位PDGFRA突變外顯子12外顯子14外顯子18D842V其他外顯子5–8%1%<1%5%1%所有部位胃胃、腹膜、網(wǎng)膜所有部位野生型12–15%與Carney三聯(lián)征相關(guān)罕見(jiàn)胃與NF1相關(guān)罕見(jiàn)小腸GIST：基因突變與腫瘤部位1212.

CorlessCL，etal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.當(dāng)前7頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：臨床表現(xiàn)大約三分之一的GIST無(wú)癥狀13,14偶然有癥狀活檢69%21%10%13.KindblomLG./portal/site/ASCO/menuitem.d3934b88626d03a781d54d10ee37a01d/?

vgnextoid=8a7ca1f903878010VgnVCM100000f2730ad1RCRD&spk=Kindblom%2C+Lars-Gunnar+%5Bfau%5D.14.MiettinenM，etal.HumPathol.1999;30:1213-1220.當(dāng)前8頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：臨床表現(xiàn)診斷時(shí)GIST癥狀14癥狀發(fā)生率腹痛50–70%GI出血50%絕大多數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、疼痛、體重減輕、可觸及的腫塊以及導(dǎo)致貧血的出血15出現(xiàn)癥狀的平均持續(xù)時(shí)間為4-6個(gè)月

1514.MiettinenM，etal.HumPathol.1999;30:1213-1220.15.GhanemN，etal.EurRadiol.2003;13:1669-1678.當(dāng)前9頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：診斷手段CT:初始選擇的影像學(xué)技術(shù)，反應(yīng)評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)，活檢

MRI:直腸GIST,肝轉(zhuǎn)移灶PET-CT:早期反應(yīng)（2-3周內(nèi)）

內(nèi)鏡及內(nèi)鏡超聲:篩查，活檢

有爭(zhēng)議的當(dāng)前10頁(yè)，總共39頁(yè)。

GIST的大小范圍在1-40cm之間（平均~5cm）12GIST可被分為三大類3梭形細(xì)胞型（70%）上皮樣細(xì)胞型（20%）梭形細(xì)胞與上皮樣細(xì)胞混合型（巢式形態(tài)）（10%）GIST：組織病理學(xué)3.FletcherCD，etal.HumPathol.2002;33:459-465.12.

CorlessCL，etal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞混合細(xì)胞型當(dāng)前11頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：免疫組織化學(xué)大約95

%的GIST

KIT染色陽(yáng)性1而在那些KIT染色非陽(yáng)性的GIST中，大約三分之一存在PDGFRA突變18在GIST中各種類型的KIT(CD117)染色1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.18.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710.當(dāng)前12頁(yè)，總共39頁(yè)。CD117（KIT蛋白）：95%的患者為陽(yáng)性DOG1：87-98%陽(yáng)性（>95%的KIT陽(yáng)性GIST與35%的KIT陰性GIST中表達(dá)）一些肌瘤和滑膜肉瘤也表達(dá)DOG1PKCθ：80%陽(yáng)性（可能有助于識(shí)別KIT陰性GIST）CD34：60-70%的患者為陽(yáng)性平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）：30-40%的患者為陽(yáng)性S-100（5%），Desmin結(jié)蛋白（1-2%），Keratin角蛋白（1-2%）等GIST：免疫組織化學(xué)1919.BlayJY,etal.Cancer.2010;116:5126-5137.當(dāng)前13頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：診斷GIST病理診斷思路當(dāng)前14頁(yè)，總共39頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)類別腫瘤大小(cm)核分裂數(shù)

(每50HPF)原發(fā)腫瘤部位極低危<2.0<5任意部位低危2.1–5.0<5任意部位中危2.1–5.0

<5.0

5.1–10.0>56–10

<5胃

任意部位胃高危任意

>10.0

任意

>5.0

2.1–5.0

5.1–10.0任意

任意

>10

>5

>5

>5腫瘤破裂

任意部位

任意部位

任意部位

非胃

非胃GIST：風(fēng)險(xiǎn)分層2020.JoensuuH.HumPath.2008;39:1411-1419.當(dāng)前15頁(yè)，總共39頁(yè)。腫瘤參數(shù)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者百分比%大小核分裂數(shù)胃十二指腸空腸/回腸直腸≤2cm≤5/50HPFs0000>2,≤5cm8.5>5,≤10cm3.6}3424}57>10cm1252≤2cm>5/50HPF***54>2,≤5cm16507352>5,≤10cm55}8685}71>10cm8690GIST：風(fēng)險(xiǎn)分層2121.Miettinen&Lasota.SeminDiagnPathol.2006;23:70-83.*病例太少當(dāng)前16頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：手術(shù)適應(yīng)證中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)（2011年版）§§待出版*EUS不良因素：邊界不規(guī)整，潰瘍，強(qiáng)回聲，異質(zhì)性。當(dāng)前17頁(yè)，總共39頁(yè)。ESMO、NCCN等1,16：高危GIST術(shù)后應(yīng)用格列衛(wèi)輔助治療。GIST:靶向治療-格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療大約85%的原發(fā)GIST可切除。約50%會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。5年生存率約50%。高危GIST術(shù)后復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為2年。治療時(shí)間？1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.當(dāng)前18頁(yè)，總共39頁(yè)。一線治療建議初始劑量為400mg/d；如果

KIT

外顯子9陽(yáng)性，則初始劑量為800mg/d劑量增加在疾病進(jìn)展的情況下，如臨床可耐受的話，可考慮將伊馬替尼劑量增加至800mg/d一線治療伊馬替尼400mg/d是標(biāo)準(zhǔn)治療伊馬替尼800mg/d是KIT外顯子9突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療治療持續(xù)時(shí)間尚未明確劑量增加在伊馬替尼400mg/d治療出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的情況下，將劑量增加至800mg/d是標(biāo)準(zhǔn)方法NCCN1ESMO16GIST:靶向治療-復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的格列衛(wèi)治療1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.當(dāng)前19頁(yè)，總共39頁(yè)。疾病進(jìn)展如臨床可耐受的話，伊馬替尼劑量增加至800mg/d如果最佳支持治療仍無(wú)法處理伊馬替尼治療出現(xiàn)的威脅生命的不良反應(yīng)的話，考慮使用舒尼替尼疾病進(jìn)展在伊馬替尼400mg/d治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，將劑量增加至800mg/d是標(biāo)準(zhǔn)治療方法

在伊馬替尼治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受時(shí)，二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是舒尼替尼治療4周，隨后停止治療2周GIST：耐藥或疾病進(jìn)展NCCN1ESMO16*耐藥或疾病進(jìn)展可能需要重新評(píng)估治療，而不應(yīng)立即換用另外一種藥物1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.當(dāng)前20頁(yè)，總共39頁(yè)。二線如果最佳支持治療仍無(wú)法處理伊馬替尼治療時(shí)出現(xiàn)的威脅生命的不良反應(yīng)，則考慮使用舒尼替尼三線如果患者接受伊馬替尼或舒尼替尼治療不再臨床獲益的話，強(qiáng)烈考慮參加臨床試驗(yàn)，或其他方法，或中斷抗腫瘤治療二線在疾病進(jìn)展或伊馬替尼不耐受的情況下，二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是舒尼替尼治療4周，停藥2周在個(gè)別病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制劑的療效三線舒尼替尼治療失敗后，轉(zhuǎn)移性GIST患者應(yīng)該考慮參加新藥物的臨床試驗(yàn)或新的聯(lián)合治療方案手術(shù)切除可能是局部進(jìn)展的個(gè)別患者的姑息性選擇方法在個(gè)別病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制劑的療效不鼓勵(lì)使用臨床研究以外的抗酪氨酸激酶的聯(lián)合治療GIST:二線或三線治療選擇NCCN1ESMO161.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.當(dāng)前21頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST:藥物療效的判斷GIST靶向治療Choi療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3232.ChoiH.

Oneologist.2008;13(Suppl12):4-7.當(dāng)前22頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：治療流程當(dāng)前23頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST治療經(jīng)驗(yàn)分享胃胃腸道間質(zhì)瘤小腸胃腸道間質(zhì)瘤當(dāng)前24頁(yè)，總共39頁(yè)。胃GIST：手術(shù)原則*手術(shù)方式：切緣：1-2cm，R0切除淋巴結(jié)：不常規(guī)清掃局部切除楔形切除次全切除全胃切除單灶性病變多灶性病變，同時(shí)伴發(fā)胃癌遠(yuǎn)端近端？*中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)（2011年版）.待出版當(dāng)前25頁(yè)，總共39頁(yè)。患者女性，63歲。因“排柏油樣大便5天”于既往：無(wú)特殊病史。50年前曾因胃穿孔行“胃穿孔修補(bǔ)術(shù)”。查體：左上腹可觸及直徑約15cm的包塊，邊界不清、質(zhì)地韌、表面尚光滑、固定、有輕壓痛。胃GIST：病歷資料當(dāng)前26頁(yè)，總共39頁(yè)。胃GIST：病歷資料輔助檢查：胃鏡：胃底可見(jiàn)菜花樣隆起，表面欠光滑，可見(jiàn)潰瘍及糜爛，質(zhì)脆?；顧z病理：鏡下為梭形細(xì)胞腫瘤，細(xì)胞排列密集，核分裂象多見(jiàn)（＞5/50HPF）。免疫組化CD117（+），CD34（+）。診斷：胃胃腸道間質(zhì)瘤當(dāng)前27頁(yè)，總共39頁(yè)。胃GIST：病歷資料輔助檢查：CT當(dāng)前28頁(yè)，總共39頁(yè)。胃GIST：病歷資料診斷胃胃腸道間質(zhì)瘤，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移治療？術(shù)前藥物治療：格列衛(wèi)400mgQd×3個(gè)月300mgQd×3個(gè)月當(dāng)前29頁(yè)，總共39頁(yè)。胃GIST：病歷資料效果：治療后1個(gè)月當(dāng)前30頁(yè)，總共39頁(yè)。3個(gè)月6個(gè)月胃GIST：病歷資料當(dāng)前31頁(yè)，總共39頁(yè)。GIST：病歷資料手術(shù)：格列衛(wèi)術(shù)前治療6個(gè)月后腹腔鏡胃部分切除術(shù)