藥用天然高分子材料

藥用天然高分子材料第一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日性質(zhì)：P84

主要用作片劑的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑。OHOHCH2OHOHOHD-吡喃環(huán)形葡萄糖淀粉改性系統(tǒng)第三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日淀粉牙簽第四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

物理變性預(yù)糊化淀粉次氯酸氧化淀粉氧化淀粉過氧化氫氧化淀粉分解淀粉高碘酸氧化淀粉酸變性淀粉磷酸酯淀粉無(wú)機(jī)酸酯淀粉硫酸酯淀粉硝酸酯淀粉原淀粉淀粉酯甲酸酯淀粉

化學(xué)變性醋酸酯淀粉有機(jī)酸酯淀粉丙酸酯淀粉硬脂酸酯淀粉羥甲基淀粉羥烷基淀粉淀粉醚陽(yáng)離子淀粉陰離子淀粉交聯(lián)淀粉接枝共聚淀粉

酶變性第五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.1.2糊精

淀粉水解過程的中間產(chǎn)物總稱為糊精。制備條件與不同規(guī)格糊精產(chǎn)品見表P86

可用作片劑或膠囊劑的稀釋劑，增粘劑。4.1.3預(yù)膠化淀粉

淀粉經(jīng)物理或化學(xué)改性，有水存在下，淀粉粒全部或部分破壞的產(chǎn)物。有許多優(yōu)良特點(diǎn)。P87

4.1.4羧甲基淀粉鈉

α-葡萄糖的羧甲基醚，取代度為0.5。

廣泛用作片劑和膠囊劑的崩解劑，崩解時(shí)間短。

第六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.2纖維素

定義：在不同的學(xué)科中“纖維素”這一名字有不同的含義。植物學(xué)用來(lái)命名植物細(xì)胞壁的主要組分(1847年，Payen)

纖維工藝學(xué)上把纖維素理解為一種材料，可用某些化學(xué)方法從少數(shù)的植物中分離得到化學(xué)學(xué)科認(rèn)為纖維素是由D-葡萄糖單元在β-位置鍵合在一起的高分子物質(zhì)結(jié)晶學(xué)把纖維素定義為具有特殊晶胞的結(jié)晶物質(zhì)α-纖維素：高分子量的組分β-纖維素：是溶于17.5%堿液，并在中和時(shí)能沉淀下來(lái)的部分γ-纖維素：在中和時(shí)仍然溶解的組分

β-和γ-纖維的聚合度都很低(200)，并且是部分氧化的。來(lái)源：籽纖維(棉花)和許多植物的莖和葉(亞麻、苧麻和大麻)

重要性質(zhì)：最豐富的天然有機(jī)物，但纖維素中的β-(1→4)鍵合的鏈基本上是剛性而且是直的，分子間彼此緊靠著排成一條線。能溶于氫氧化銅銨溶液，不溶入水和堿。第七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)：聚[β-(1→4)-D-吡喃葡萄糖]

β-L-吡喃葡萄糖β-D-吡喃葡萄糖OHOHOHCH2OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHCH2OHCH2OHCH2OH

α-L-吡喃葡萄糖α-D-吡喃葡萄糖第八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日1.化學(xué)反應(yīng)性氧化、酯化、醚化、分子間形成氫鍵、吸水溶脹以及接枝共聚2.氫鍵的作用結(jié)晶區(qū)羥基都已形成氫鍵無(wú)定形區(qū)有少量游離羥基，可發(fā)生膨化作用。3.吸濕性吸水量隨無(wú)定形區(qū)所占比例的增加而增加。4.溶脹性堿金屬離子半徑在堿液中能產(chǎn)生溶脹溫度濃度5.機(jī)械降解特性外力作用，發(fā)生降解，聚合度下降6.可水解性酸水解降解堿水解(高溫)第十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.2.1粉狀纖維素(纖維素絮)

在木材-紙漿工業(yè)中，α-纖維素中包括纖維漿中的纖維素與抗堿的半纖維素。粉狀纖維素的聚合度約為500，商品規(guī)格有很多種，(流動(dòng)性和堆密度、顆粒、吸濕量)各各不同。

用作片劑的稀釋劑，硬膠囊或散劑的填充劑。干性粘合劑、助懸劑、崩解劑、助流劑、食品添加劑第十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.2.2微晶纖維素

由細(xì)纖維所制得的α-纖維素，用25mol鹽酸在105℃煮沸15min，去無(wú)定形部分，過濾，用水洗及氨水洗，余下的結(jié)晶部分，經(jīng)劇烈攪拌分散，噴霧干燥形成粉末。壓縮成型作用具有粘合作用崩解作用

P92應(yīng)用第十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.3纖維素衍生物概述

4.3.1藥用纖維素衍生物的化學(xué)類別P93-94，酯類：醋酸纖維素、CAP、CAB

醚類：MC、EC、HPC、HEC、HPMC、CMCNa、CMCCa

醚酯類：HPMCP、HPMCAS4.3.2化學(xué)結(jié)構(gòu)類型與應(yīng)用性質(zhì)(一)取代基團(tuán)性質(zhì)：非極性疏水基團(tuán)、強(qiáng)極性基團(tuán)(二)被取代羥基比例：

P95表4-2DS為1.27的甲基纖維素的確定(三)取代基的均勻度(四)鏈平均長(zhǎng)度及衍生物的分子量分布顯著影響藥物的釋放性能P96圖4-9第十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日DS為1.27的甲基纖維素的確定單體上的取代基摩爾含量(%)所占DS的分?jǐn)?shù)葡萄糖(無(wú)取代)

160.006位取代2位取代3位取代11344720.473,6位取代2,6位取代2,3位取代2243150.622,3,6位取代60.18第十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.3.3纖維素衍生物的反應(yīng)性纖維素衍生物的羥基與一些帶有功能基的化合物反應(yīng)，通過共價(jià)鍵結(jié)合使結(jié)構(gòu)穩(wěn)定化或不溶化如甲醛等，形成縮醛甲氧基化合物，形成醚或次甲基環(huán)氧化烴類，形成聚醚

分子內(nèi)交聯(lián)4.3.4玻璃化溫度

膨脹計(jì)(DM)

差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定技術(shù)差熱分析法(DTA)

熱機(jī)械分析法(TMA)P97表4-4一些纖維素衍生物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度第十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

DTA

將試樣與惰性參比物放在同一條件下受熱，溫度控制采用線性程序，如果試樣隨著溫度的升高發(fā)生熔融、玻璃化轉(zhuǎn)變、結(jié)晶、氧化、交聯(lián)、降解等物理或化學(xué)的變化，則會(huì)在某一溫度下產(chǎn)生一定的熱效應(yīng)，使溫差不為0。差熱分析就是測(cè)定試樣與參比物的溫差ΔT與溫度T的關(guān)系。得到的曲線稱為差熱曲線或熱譜圖(Thermogram)結(jié)晶氧化熔融分解玻璃化ΔT放熱吸熱oT第十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)于結(jié)晶高聚物，利用DTA可測(cè)定熔點(diǎn)，根據(jù)熔融鋒的面積可計(jì)算出實(shí)際的熔融熱ΔHf，還可由下式算出結(jié)晶度

X=ΔHf×

100%

/ΔHf(其中ΔHf是完全結(jié)晶的熔融熱)氧化峰氧化峰空氣氮?dú)馊廴谖鼰岱宸纸馕鼰岱濡

0100500℃

低壓聚乙烯在空氣中和氮?dú)庵械牟顭崆€第十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日0100200T℃100200T℃

嵌段共聚乙丙聚合物無(wú)規(guī)共聚乙丙聚合物

49%丙烯51%丙烯

用于研究共聚物的結(jié)構(gòu)ΔTΔT第十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日差示掃描量熱法(DSC)

溫差的大小與熱效應(yīng)有關(guān)，還與試樣的堆積緊密度、傳熱速度、熱容量等有關(guān)，很難用熱譜圖中的峰面積作定量處理。

DSC它所測(cè)量的是在程序升溫或降溫過程中，試樣和參比物的溫度始終保持相同的情況下，兩者所需要的熱量補(bǔ)償?shù)牟顒e。實(shí)際測(cè)量的是裝在試樣和參比物托架下面兩只電熱器的熱功率之差隨時(shí)間的變化［dQ/dt∽t］，如果升溫速度是恒定的，也就是熱功率之差隨溫度的變化［dq/dt∽T］

ΔQ=∫dt

如果用已知熱容的樣品事先標(biāo)定儀器常數(shù)，就可計(jì)算出ΔQ的絕對(duì)值。

DSC能進(jìn)行定量計(jì)算，尤其在測(cè)定結(jié)晶度，結(jié)晶動(dòng)力學(xué)，反應(yīng)動(dòng)力學(xué)等方面比DTA更為有效。dQdt第十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日膨脹計(jì)法：(DM)試樣體積變化與溫度的關(guān)系hTgT第二十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.3.5溶度參數(shù)和表面能

P98–99表4-5和表4-64.3.6配伍相容性聚合物之間或聚合物與增塑劑之間的相容性以Tg(DSC法，DTA法)或軟化溫度Ts(TMA法)來(lái)評(píng)估，兩者相容，則混合物的Tg處在兩者的Tg之間；部分相容，則可能有兩個(gè)Tg。

Ts=Toe-KsNTs加增塑劑的軟化溫度N為增塑劑的摩爾分?jǐn)?shù)

To純聚合物軟化溫度Ks軟化點(diǎn)下降系數(shù)第二十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.3.7生物粘附性纖維素衍生物可用作生物或粘膜粘著劑。4.3.8熱致凝膠化和曇點(diǎn)

P1004.3.9液晶的形成第二十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.4藥用纖維素衍生物各論

4.4.1纖維素酯類

(一)醋酸纖維素纖維素的醋酸酯是在50℃用硫酸作cat，在冰醋酸或CH2Cl2溶液中，用醋酸酐來(lái)乙?；圃斓摹Ｔ跍睾偷臈l件下，僅能得到完全乙?；臀匆阴；肿拥幕旌衔?。

在酯化之前，撕碎的纖維素用30-40%的醋酸溶脹2-3h，此時(shí)由于反應(yīng)放熱，溫度升至50℃。在乙?；?，伯羥基首先被硫酸酯化，然后硫酸酯轉(zhuǎn)化成醋酸酯。此時(shí)仲乙?；砰_始轉(zhuǎn)化。第二十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日(二)纖維醋法酯(CAP)

部分乙?；睦w維素的酞酸酯，含乙?；?7.0%-26.0%，含酞?；?C8H5O3)30.0%-36.0%，含游離的酞酸不得超過0.6%。

CAP作為腸溶包衣材料。(三)醋酸纖維素丁酸酯(CAB)

制法與醋酸纖維素相似，其中部分乙?；鶠槎□；?。CAB可作為三醋酸纖維素的代用品。工業(yè)上用作心電圖紙的表面涂料。第二十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.4.2纖維素醚類

纖維素醚是從堿纖維素制造的，因?yàn)閴A能擴(kuò)張纖維素的晶格，從而使纖維素的羥基易起反應(yīng)。(一)羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和羧甲基纖維素鈣(CMCCa)P105–106制法及應(yīng)用(二)甲基纖維素MCP107(三)乙基纖維素ECP108–110(四)羥乙基纖維素HECP110–111(五)羥丙基纖維素(HPC)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)P111–112(六)羥丙甲纖維素HPMCP113–114第二十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.4.3纖維素醚的酯類(一)羥丙甲纖維素酞酸酯HPMCPP114–115(二)醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯HPMCASP116–117

第二十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.5其他天然藥用高分子材料

4.5.1阿拉伯膠

阿拉伯膠病樹的分泌物干燥后稱為阿拉伯樹膠。其中的多糖主要是(1→3)鍵合的D-吡喃半乳糖單元，重復(fù)單元中有一個(gè)或二個(gè)在C-6位置被各種側(cè)基所取代。

主要用作食品的增稠劑，但也用于藥物、化妝品、紡織工業(yè)以及制造粘合劑和墨水。OHOHOHOHCH2OHD-吡喃半乳糖OHOHOHOHCH2OH第二十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.5.2明膠(gelatin)

是膠原溫和斷裂的產(chǎn)物，是天然多肽的聚合物。酸法明膠gelatinA原料浸漬于PH1-3的酸液1-2天堿法明膠gelatinB原料浸泡在15-20℃的氫氧化鈣中1-3個(gè)月性質(zhì)：①溶脹和溶解②凝膠化③粘度④穩(wěn)定性應(yīng)用：大量用于制藥和食品工業(yè)，微囊囊材，片劑包衣的隔離層材料，基質(zhì)，粘合劑等。第二十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

4.5.3瓜爾豆膠

又稱愈創(chuàng)樹膠(guargum)

瓜爾豆種子中提取的多糖膠質(zhì)，是半乳甘露聚糖，主鏈?zhǔn)铅?1,4苷鍵結(jié)合吡喃甘露糖，每間隔一個(gè)甘露糖有一個(gè)以α-1,6苷鍵相結(jié)合的α-D吡喃半乳糖。半乳糖與甘露糖之比為1:2。OHOHOHOHCH2OHD吡喃甘露糖CH2OHOHOHOHOHα-D-吡喃半乳糖第二十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日性質(zhì)：①易形成高粘度的觸變性溶膠②有極強(qiáng)的溶脹保濕性③有較好增稠性應(yīng)用：食品添加劑、粘合劑、崩解劑、增稠劑、保護(hù)膠體、乳劑的穩(wěn)定劑第三十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.5.4殼多糖和脫乙酰殼多糖

人們對(duì)甲殼素的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的歲月。自1811年，法國(guó)學(xué)者HenliBrocronnat首次從蘑菇中分離提取到甲殼素，到1859年法國(guó)Rouget發(fā)現(xiàn)甲殼素能溶于有機(jī)酸，從此世界對(duì)甲殼素有了初步的認(rèn)識(shí)。自上世紀(jì)60年代起有關(guān)甲殼素的研究變得十分活躍。1982年日本將甲殼素列入1982-1992十年開發(fā)計(jì)劃。1984年日本撥款50億美元委托13所大學(xué)用于交流開發(fā)甲殼素，1986年美國(guó)華盛頓大學(xué)科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)甲殼素是具有生理活性物質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)為今后發(fā)展，開發(fā)甲殼素奠定了理論基礎(chǔ)，特別引起了全世界的關(guān)注。甲殼素的由來(lái)和概念第三十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

有人說：“從沒有一種物質(zhì)象甲殼素一樣被如此廣泛的研究和應(yīng)用?！币灿腥苏f：“二十一世紀(jì)多糖的研究最有希望的是甲殼素?！蹦敲醇讱に厥鞘裁礀|西，他對(duì)人類和社會(huì)真的那么大的作用嗎？甲殼素是一種多糖類生物高分子，在自然界中廣泛存在于低等生物菌類，藻類的細(xì)胞，節(jié)支動(dòng)物蝦、蟹、昆蟲的外殼，軟體動(dòng)物（如魷魚、烏賊）的內(nèi)殼和軟骨，高等植物的細(xì)胞壁等，甲殼素每年生命合成資源可達(dá)２０００億噸，是地球上僅次于植物纖維的第二大生物資源，是人類取之不竭的生物資源。第三十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日殼多糖(chitin)又稱甲殼素、幾丁質(zhì)。

N-乙酰-氨基葡萄糖以β-1,4苷鍵結(jié)合而成的一種氨基多糖。CH2OHOORORCH2OHNHCOCH3NHCOCH3On第三十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

甲殼素是一種天然高分子聚合物，屬于氨基多糖，學(xué)名為[（1．4）-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-葡萄糖]，單體之間以β（1-4）糖苷鍵連接，分子量一般在106左右，理論含氮量6.9%。甲殼素有α，β，γ三種晶型，其中α-甲殼素存在最豐富，也最穩(wěn)定。由于大分子之間極強(qiáng)的氫鍵作用，導(dǎo)致其一般不溶于水，化學(xué)性質(zhì)非常穩(wěn)定，因而應(yīng)用有限，通常稱其為幾丁質(zhì)。自然界中甲殼素大多是與各不溶于水的無(wú)機(jī)鹽及蛋白質(zhì)緊密結(jié)合在一起。第三十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日人們?yōu)榱双@取甲殼素，往往將甲殼動(dòng)物的外殼通過酸堿處理，脫去鈣鹽和蛋白質(zhì)，得到上述幾丁質(zhì)后，再用強(qiáng)堿在加熱條件下脫去分子中的乙?；涂梢赞D(zhuǎn)化為可溶性的殼聚糖，通常稱為甲殼素。因?yàn)榧讱に氐幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與植物中廣泛存在的纖維素結(jié)構(gòu)非常相似，故又稱為動(dòng)物纖維素。第三十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第三十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第三十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日應(yīng)用：①片劑的稀釋劑，以改善藥物的生物利用度及壓片的流動(dòng)性、崩解性和可壓性。②植入劑的載體，在體內(nèi)具有可降解性。③控釋制劑的賦形劑和控釋膜材料。④微囊和微球的囊材。⑤抗癌藥物的復(fù)合物。⑥外科手術(shù)縫合線。具有減肥，吸脂肪，降血脂，促進(jìn)傷口愈合等作用。第三十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.5.5西黃蓍膠(tragacanth)為豆科植物西黃蓍膠樹的樹膠。

水解可產(chǎn)生L-阿糖、L-

巖藻糖、D-木糖、半乳糖和半乳糖醛酸。含有少量的纖維素、淀粉、蛋白質(zhì)等，分子量約為840,000。

用作口服制劑，食品中乳化劑和助懸劑。乳膏、凝膏和乳劑。第三十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日

4.5.6黃原膠又稱苫苷膠、漢生膠或黃單孢菌多糖。

是甘藍(lán)黑腐病黃單胞菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種細(xì)菌胞外多糖。黃原膠是由D-葡萄糖、D-甘露糖、D-葡萄糖醛酸、乙酸、丙酮酸等非凝膠的多糖重復(fù)結(jié)構(gòu)組成的。每?jī)芍貜?fù)結(jié)構(gòu)單元中，其分子主鏈系由β-D-吡喃葡萄糖通過1→4鍵連接而成的。每?jī)蓚€(gè)葡萄糖單元都在一個(gè)C-3上連接有一個(gè)三糖側(cè)鏈。側(cè)鏈?zhǔn)怯蓛蓚€(gè)甘露糖和一個(gè)葡萄糖醛酸所組成的，其中末端β-D-吡喃甘露糖殘基與β-D-葡萄糖醛酸殘基以1→4鍵連接。比葡萄糖醛酸又和另一個(gè)末端為甘露糖，按1→2方式連接。連接主鏈的甘露糖上的C-6有一個(gè)乙?；送?，甘露糖的末端的C-4、C-5上又連有一個(gè)丙酮酸。P125第四十頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日具有優(yōu)良特性，廣泛用作食品添加劑，或石油、農(nóng)業(yè)的增稠劑、懸浮劑與膠凝劑。①低濃度下有高粘度②高的假塑性，隨著剪切速率增大，其水溶液的粘度呈可逆性下降③在廣泛的鹽濃度、pH與溫度下，表現(xiàn)出異常的穩(wěn)定性。所以在水溶性高分子中具有許多優(yōu)越的性能。作為親水性骨架緩釋片材料具有重要作用。(P127)第四十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.5.7透明質(zhì)酸hyaluronicacid

1934年已為Meger和Palwer發(fā)現(xiàn)

，但長(zhǎng)期以來(lái)均認(rèn)為它是在結(jié)締組織中起充填和支架作用的多糖，但近年來(lái)它的功能又有新的發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)組織中濃度高于1mg/ml時(shí)，就產(chǎn)生分子折疊，形成連續(xù)的三維網(wǎng)絡(luò)。產(chǎn)生各種生理直接效應(yīng)。第四十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日即①產(chǎn)生流體阻力從0.1mg/ml升高到10mg/ml時(shí)，阻力會(huì)增大1000倍。②維持膠體滲透壓，幫助維持體內(nèi)水平衡和體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。③排阻效應(yīng)，可以影響生物高分子的溶解度、空間構(gòu)型、化學(xué)平衡與系統(tǒng)的滲透壓。④分子濾過效應(yīng)，可以阻止病原播放或擴(kuò)散。⑤邊緣對(duì)流效應(yīng)。由于透明質(zhì)酸的作用使密度呈逆轉(zhuǎn)狀態(tài)，因而介導(dǎo)某些分泌性物質(zhì)(如膠元纖維)的沉積。其結(jié)構(gòu)以β-1,4葡萄糖醛酸和β-1,3乙酰氨基葡萄糖結(jié)合的雙糖重復(fù)單元所構(gòu)成的粘多糖。

P128

第四十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日4.5.8瓊脂(agar)

從海產(chǎn)紅藻中生產(chǎn)的高分子物。早期用麒麟菜屬植物，以后擴(kuò)展使用石花菜、雞毛菜和紫菜等。瓊脂的結(jié)構(gòu)是半乳聚糖。其可能的結(jié)構(gòu)單元：

A:B:OHOHOHOHOHCH2OSO3OMeOMeCH2O第四十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日瓊脂主要用于食品工業(yè)，以制作果凍、果醬，也可以用于煉乳、冰淇淋或奶酪。

在醫(yī)學(xué)與生物學(xué)上可作培養(yǎng)基(載體)。用作緩釋制劑輔料。第四十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，2022年，8月28日第四十六頁(yè)，