2022年醫(yī)學(xué)專題-肝病與干擾素的聯(lián)系-河南乙肝醫(yī)院講訴

干擾素與肝病鄭州友好(yǒuhǎo)肝病醫(yī)院第一頁，共三十六頁。肝臟(gānzàng)的位置第二頁，共三十六頁。肝臟(gānzàng)的功能清除或轉(zhuǎn)化有毒物質(zhì):氨膽紅素激素藥物(yàowù)毒素貯藏功能(gōngnéng):葡萄糖脂溶性維生素葉酸維生素B12銅鐵調(diào)節(jié)功能:調(diào)節(jié)血糖膽固醇合成和分泌:白蛋白?凝血因子?轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?膽固醇?膽汁?葡萄糖?補(bǔ)體第三頁，共三十六頁。引起肝臟炎癥(yánzhèng)的原因肝炎(ɡānyán)第四頁，共三十六頁。病毒性肝炎(ɡānyán)（Viralhepatitis）

一組以肝損害為主的傳染病多種嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）臨床特點(diǎn)：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常、可有黃疸（無癥狀感染，常見）第五頁，共三十六頁。我們知道，乙肝是一種傳染性較強(qiáng)的病毒性肝炎，乙肝病毒具有很強(qiáng)的嗜肝性，乙肝病毒一直存留于患者體內(nèi)(tǐnèi)，并在患者體內(nèi)(tǐnèi)漸漸的仿制，如果一直這樣的話，會(huì)加劇患者的肝臟損害，致使患者病情惡化。因而，乙肝醫(yī)治的要害即是進(jìn)行抗病毒醫(yī)治，來鏟除患者體內(nèi)的乙肝病毒。目前，市場上治療乙肝的藥物有很多，而干擾素是抗乙肝病毒最常見的藥物，并且很多患者也會(huì)選擇干擾素進(jìn)行治療。干擾素可以抑制病毒的發(fā)展，并殺死患者體內(nèi)的乙肝病毒，此外，干擾素也有提高患者機(jī)體免疫力的作用，在乙肝治療方面具有一定的積極意義。但是，干擾素在乙肝治療方面也有一些副作用。下面，我們就對干擾素的副作用進(jìn)行詳細(xì)的了解。一、部分乙肝患者在使用干擾素后會(huì)出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、全身乏力、食欲不振、嘔吐等不適癥狀，這些癥狀隨著后期的治療會(huì)逐漸減輕，一般需要2-3個(gè)療程后。二、80%的乙肝患者在服用干擾素三個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)的現(xiàn)象。三、部分患者還會(huì)出現(xiàn)精神方面的副作用，可表現(xiàn)為抑郁、失眠、興奮、焦慮以及妄想等精神癥狀。四、誘發(fā)其他疾病。第六頁，共三十六頁。病毒性肝炎在我國危害(wēihài)極大我國乙肝病毒感染者逾1.2億～10%乙型肝炎患者(huànzhě)近3千萬每年近30萬人死于肝炎(ɡānyán)或肝癌病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高第七頁，共三十六頁。第八頁，共三十六頁。第九頁，共三十六頁。第十頁，共三十六頁。ThisKhmerwomandied

ofhepatoma,fourmonthsafterarrivinginarefugeecampinThailand.第十一頁，共三十六頁。二、病毒性肝炎(ɡānyán)的治療治療(zhìliáo)原則：在一般對癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病毒治療是關(guān)鍵?！裰委煹淖罡吣繕?biāo)（不是唯一目標(biāo)）：乙肝HBVDNA陰轉(zhuǎn)，肝臟病理(bìnglǐ)改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定；丙肝HCVRNA轉(zhuǎn)陰。常用藥物-干擾素（INF-）拉米夫定(Lamivudine)（賀普?。┌⒌赂ｍf酯、替比夫定、恩替卡韋FDA批準(zhǔn)（一）慢性乙肝的抗病毒治療第十二頁，共三十六頁。（二）慢性(mànxìng)丙型病毒性肝炎的抗病毒治療

目前國際(guójì)公認(rèn)的藥物：INF-

★宜大劑量、長療程（6～12個(gè)月）

★療效

★急性丙肝的抗病毒治療與利巴韋林合用可能提高(tígāo)療效第十三頁，共三十六頁。

干擾素是人和動(dòng)物細(xì)胞受到適宜的刺激產(chǎn)生的一種微量的、具有高度(gāodù)生物學(xué)活性的糖蛋白。自發(fā)現(xiàn)以來,由于其廣譜抗病毒活性、抗腫瘤作用以及強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)活性而成為免疫學(xué)、病毒學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。第十四頁，共三十六頁。干擾素的分類(fēnlèi)及一般特性

在20世紀(jì)60年代,人們根據(jù)IFN的來源以及其對酸耐受程度將干擾素分為Ⅰ型和Ⅱ型2類。迄今為止,Ⅰ型干擾素已發(fā)現(xiàn)IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ6種類型,而Ⅱ型卻只發(fā)現(xiàn)IFN-γ1種。人們還發(fā)現(xiàn)IFN-α存在著多種結(jié)構(gòu)序列不同的亞型,分別命名為α1、α2、α3、α2a、α2b等,目前已鑒定(jiàndìng)IFN-α的亞型至少有23種。最近新發(fā)現(xiàn)的IFN-λ被認(rèn)為是一族新的干擾素,國際最新分類標(biāo)準(zhǔn)里將它命名為Ⅲ型干擾素,它分為3種亞型,分別為IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3。第十五頁，共三十六頁。干擾素的分類(fēnlèi)及一般特性

干擾素的分子量為20～100kD,不能通過普通(pǔtōng)透析膜,但可通過濾器,比病毒顆粒小。干擾素一般在56℃、30min不被滅活,-20℃可長期保存。Ⅰ型干擾素耐酸,在pH值為2.0～10.0中很穩(wěn)定。Ⅱ型干擾素有嚴(yán)格的種屬特異性,不耐酸,不耐熱,在pH值為2.0時(shí)極易破壞,在56℃、30min即被破壞。第十六頁，共三十六頁。干擾素的分類(fēnlèi)及一般特性干擾素一般(yībān)由150～160個(gè)氨基酸組成,含17種氨基酸。干擾素的一般特性:①干擾素屬于分泌性蛋白;②干擾素是誘生蛋白;③干擾素具有廣譜性。第十七頁，共三十六頁。干擾素的分子結(jié)構(gòu)(fēnzǐjiéɡòu)

IFN-α各亞型均含有165～166個(gè)氨基酸殘基,結(jié)構(gòu)相似,無糖基,分子量約為19kD左右,不同(bùtónɡ)種屬之間的同源性為70%左右。IFN-α分子含有4個(gè)半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之間形成2個(gè)分子內(nèi)二硫鍵。第十八頁，共三十六頁。干擾素的分子結(jié)構(gòu)(fēnzǐjiéɡòu)

IFN-γ主要由活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生,絲裂原以及抗原特異性刺激T細(xì)胞克隆均可產(chǎn)生IFN-γ。在蛋白質(zhì)水平上,人成熟IFN-γ分子(fēnzǐ)由143個(gè)氨基酸殘基組成,第十九頁，共三十六頁。干擾素的分子結(jié)構(gòu)(fēnzǐjiéɡòu)

不同組織或細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的多少以及產(chǎn)生干擾素的早晚與誘導(dǎo)物的種類有很大關(guān)系。脾、血液(xuèyè)、腎、腦、肝臟、心肌、骨骼肌等的上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。第二十頁，共三十六頁。干擾素的產(chǎn)生機(jī)理(jīlǐ)與作用機(jī)制

干擾素的產(chǎn)生(chǎnshēng)受細(xì)胞基因的控制,由于細(xì)胞DNA中干擾素基因抑制物與干擾素基因結(jié)合,抑制復(fù)制系統(tǒng),因此,通常干擾素基因處于被抑制狀態(tài)。在誘生劑的作用下,抑制解脫,干擾素操縱子開始轉(zhuǎn)錄,合成mRNA,mRNA迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞漿,在核糖體上轉(zhuǎn)譯成干擾素前體,切除信號肽后,成熟的干擾素分泌到細(xì)胞外。目前已知干擾素誘生劑可分為病毒誘生劑、雙鏈RNA誘生劑(如PHA-植物血凝素、ConA-刀豆素)、代謝物誘生劑和一些病原菌等。第二十一頁，共三十六頁。干擾素的產(chǎn)生(chǎnshēng)機(jī)理與作用機(jī)制

干擾素不是直接與靶分子發(fā)揮作用,而首先要與靶細(xì)胞表面的受體相結(jié)合,通過信號傳遞,引發(fā)一系列特定的生化(shēnɡhuà)反應(yīng),刺激細(xì)胞內(nèi)多種效應(yīng)蛋白質(zhì)分子合成,從而發(fā)揮干擾素的功能。目前所知,干擾素受體(IFNR)分為2類:一類為Ⅰ型IFN受體,即IFN-α/β/ω/τ受體;另一類為Ⅱ型IFN受體,即IFN-γ受體。第二十二頁，共三十六頁。干擾素的生物學(xué)活性

★抗病毒作用干擾素具有廣譜抗病毒作用,但其本身并非直接抗病毒物質(zhì)。病毒感染首先導(dǎo)致干擾素的產(chǎn)生,同時(shí)病毒感染細(xì)胞導(dǎo)致被感染細(xì)胞的死亡、崩解,干擾素也隨之釋放,其分子向附近擴(kuò)散,并隨血液循環(huán)至全身。干擾素與周圍細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,起著第一信號作用,活化細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶,促使cAMP的形成。cAMP作為第二信使,從而激活細(xì)胞內(nèi)抗病毒機(jī)制(jīzhì),產(chǎn)生一組抗病毒蛋白。蛋白激酶、磷酸二脂酶和2′-5′寡腺苷酸合成酶是第二信使。第二十三頁，共三十六頁。干擾素的生物學(xué)活性★抗病毒作用Ⅰ型干擾素的抗病毒作用最強(qiáng),主要是通過旁分泌作用,病毒感染的細(xì)胞分泌干擾素保護(hù)鄰近細(xì)胞不再受感染,即干擾素使鄰近細(xì)胞處于抗病毒狀態(tài),而IFN-γ的抗病毒作用有種屬特異性。通常(tōngcháng),作用于同一種屬的細(xì)胞時(shí)活性最強(qiáng),其種屬屏障比IFN-α、IFN-β嚴(yán)格。IFN-γ能夠誘導(dǎo)病毒感染的細(xì)胞表達(dá)病毒抗原,增加免疫系統(tǒng)識別和殺傷感染細(xì)胞的能力。第二十四頁，共三十六頁。干擾素的生物學(xué)活性

★免疫調(diào)節(jié)作用干擾素具有(jùyǒu)很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用,尤其是IFN-γ是重要的免疫調(diào)節(jié)因子。干擾素可以調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的免疫功能,小劑量起促進(jìn)作用,大劑量起抑制作用。干擾素可增加免疫球蛋白IgG的受體表達(dá),從而有利于巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和K、NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷以及T、B淋巴細(xì)胞的激活,增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力。第二十五頁，共三十六頁。干擾素的生物學(xué)活性

★抗腫瘤作用主要表現(xiàn)(biǎoxiàn)在:①抑制腫瘤的增殖,但需連續(xù)使用才有效;②干擾素能改變瘤細(xì)胞表面的性能,誘發(fā)新的抗原,從而易被免疫監(jiān)視系統(tǒng)識別并加以排斥;③抑制腫瘤細(xì)胞增生;④通過免疫調(diào)節(jié),增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力。第二十六頁，共三十六頁。干擾素的生物學(xué)活性

★其他生物學(xué)作用除了上述的主要功能外,干擾素還有其他的一些功能。如能抑制細(xì)胞生長,這種活性參與其對癌癥和感染的抑制作用。目前還未鑒定出由干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)生的,直接參與抗增殖活性的基因產(chǎn)物,但I(xiàn)FN-α能針對細(xì)胞周期控制體中的特異因子發(fā)生(fāshēng)作用,包括c-myc、Prb、D3和cdc25A蛋白來抑制細(xì)胞的增殖。干擾素具有抑制或促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙重活性,發(fā)揮哪種活性取決于細(xì)胞的分化狀態(tài)等因素。第二十七頁，共三十六頁。干擾素的應(yīng)用(yìngyòng)IFN-α對皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌的根除率分別達(dá)到80%～90%和97%。IFN-α是干擾素中抗HBV病毒最強(qiáng)的,是治療丙肝的首選藥物。IFN-β適于治療多發(fā)性硬化。干擾素還應(yīng)用于消化道癌、肝癌、生殖道沙眼衣原體感染、表淺膀胱癌、尖銳濕疣、皮膚病、血液系統(tǒng)疾病、艾滋病等相關(guān)(xiāngguān)綜合治療。第二十八頁，共三十六頁。干擾素治療(zhìliáo)的禁忌證

干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償(dàichánɡ)期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0109/L和治療前血小板計(jì)數(shù)<50109/L。干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者。第二十九頁，共三十六頁。干擾素的不良反應(yīng)及其處理(chǔlǐ)

1．流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進(jìn)展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。2．一過性骨髓抑制(yìzhì)主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤1.0×109/L，血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.75×109/L，血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。第三十頁，共三十六頁。干擾素的不良反應(yīng)及其處理(chǔlǐ)3．精神異?？杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療(zhìliáo)過程中也應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)，但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN。4．干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

第三十一頁，共三十六頁。干擾素的不良反應(yīng)及其處理(chǔlǐ)5．其他少見的不良反應(yīng)

包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)(fǎnyìng)時(shí)，應(yīng)停止干擾素治療。第三十二頁，共三十六頁。第三十三頁，共三十六頁。人有了知識，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人(gǔrén)說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報(bào)刊，我們能增長見識，擴(kuò)大自己的知識面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨