高尿酸血癥對代謝性疾病及腎病的影響與防治

高尿酸血癥對代謝性疾病及腎病的影響與防治第一頁，共五十四頁，2022年，8月28日前言高尿酸血癥指由于嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導(dǎo)致血液尿酸水平升高。隨著人們生活水平的提高,高尿酸血癥HUA發(fā)病率有逐年增加之勢。國內(nèi)外大量流行病學(xué)和臨床研究顯示，HUA與高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化、心力衰竭和心肌梗死以及腦中風(fēng)等眾多心血管疾病密切相關(guān)，甚至是獨立的危險因素。第二頁，共五十四頁，2022年，8月28日前言同時，HUA也是代謝綜合征MS的組分之一，與糖尿病、肥胖、高血脂癥以及胰島素抵抗等多相伴隨，或互為因果，密切相關(guān)。HUA對腎臟的危害也為大家所熟悉，可導(dǎo)致尿酸性腎病，腎結(jié)石甚至腎功能衰竭。近來有研究者認為，血尿酸是腎功能異常的獨立危險因素，其風(fēng)險甚至高于尿蛋白量。第三頁，共五十四頁，2022年，8月28日一、HUA的流行病學(xué)據(jù)估算，目前我國約有HUA者1.2億，（約占總?cè)丝诘?0%），高發(fā)年齡男性為50-59歲，女性于絕經(jīng)后。80和90年代我國部分地區(qū)HUA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，10年期間我國HUA的患病率增加近10倍。5%-12%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風(fēng)。方圻等：中華內(nèi)科雜志1999,22：434，杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998；2（2）首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2005，26（4）：520-524第四頁，共五十四頁，2022年，8月28日高尿酸血癥患病率變化趨勢

（患病率%）方圻等：中華內(nèi)科雜志1999,22：434，杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998；2（2）＊＊＊第五頁，共五十四頁，2022年，8月28日我國心血管危險因素人群中HUA的患病率一項有心血管危險因素的就診患者1600人(男性821例,女性779例,年齡26~99歲)的

橫斷面調(diào)查顯示：HUA患病率：男性20.58%

女性30.55%。HUA合并3種以上危險因素：肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥等的比例：男性76.92%女性67.64%。首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2005，26（4）：520-524第六頁，共五十四頁，2022年，8月28日代謝異常與HUA患病率國內(nèi)一項城市2032人的體檢結(jié)果顯示：甘油三酯、空腹血糖、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓的異常與HUA患病率關(guān)系：任何一種代謝異常者，HUA現(xiàn)患率10.02%任何二種代謝異常者，HUA現(xiàn)患率22.13%任何三種代謝異常者，HUA現(xiàn)患率30.23%任何三種以上異常者，HUA現(xiàn)患率38.12%ChinaAcademicJournalElectricPublishishingHouse,2009,1,114-115第七頁，共五十四頁，2022年，8月28日二、尿酸的代謝外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內(nèi)分解200mg/日進入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加第八頁，共五十四頁，2022年，8月28日分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆積后可致腎結(jié)石尿酸在腎臟內(nèi)濾過及重吸收過程尿酸經(jīng)小球濾過后，98%在近端腎小管S1段主動重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。第九頁，共五十四頁，2022年，8月28日三、HUA的誘發(fā)因素人群因素：隨年齡增加、男性、肥胖、一級親屬中有HUA史、受教育程度高、靜坐的生活方式和社會地位高的人群易發(fā)生HUA。飲食因素：進食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）以及體育鍛煉均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多與高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病伴發(fā)藥物因素：某些藥物長時間應(yīng)用可導(dǎo)致血尿酸增高，如小劑量阿司匹林，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、胰島素、糖皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑等都阻止尿酸排泄。第十頁，共五十四頁，2022年，8月28日與高尿酸相關(guān)的各項因素危險因素亞臨床靶器官損害糖尿病CV或腎臟疾病

SBP和DBP水平

年齡（男>55，女>65）吸煙血脂紊亂（TC>5.0mM,LDL-C>3.0mM,HDL-C男<1.0mM,女<1.2mMTG>1.7mM）FPG5.6-6.9mM早發(fā)心血管疾病家族史

(男<55，女<65)肥胖LVH(ECG)LVH(UCG)頸動脈壁增厚（IMT>0.9mm或粥樣硬化斑塊)血清肌酐輕微升高（男115-133，女107-124mol/L）

微量白蛋白尿（30-300mg/24H;白蛋白/肌酐比值男22,女31mg/g）GFR(<60ml/min/1.73㎡)或Ccr(<60ml/min)下降空腹血漿葡萄糖≥7.0mmol/L餐后血漿葡萄糖>11.1mmol/L

腦血管疾?。?缺血性腦卒中；腦出血；TIA)

心血管疾?。?心肌梗死；心絞痛；冠脈血運重建；心力衰竭,慢性心功能不全,冠心病)

腎臟病變：糖尿病性腎??；腎損害（肌酐升高男>133,女>124mol/L）；蛋白尿>300mg/24H）第十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日尿酸的危害性美國worksite研究入選7978例輕中度高血壓患者，隨訪6.6年，顯示尿酸升高有很大危害性Hypertension,1999,34:144-150第十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日四、高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA）

的診斷標(biāo)準(zhǔn)

正常血尿酸濃度男性150-350umol／L女性100-300umol／L高尿酸血癥

男性血尿酸濃度>417umol／L(7.0mg/dl)

女性血尿酸濃度>357umol／L(6.0mg/dl)。這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。第十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日五、HUA分型診斷尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型<0.48mg/kg/h<6.2ml/min尿酸生成過多型<0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型>0.51mg/kg/h<6.2ml/min根據(jù)尿尿酸水平進行分型：尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸注：患者低嘌呤飲食5天后，留取24小時尿檢測尿尿酸。第十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日六、HUA代謝性疾病HUA與胰島素抵抗HUA與糖尿病前期HUA與糖尿病HUA與代謝綜合征HUA與肥胖HUA與脂代謝紊亂第十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與胰島素抵抗

HelenaVuorinen-Markkola等人的臨床研究顯示，血尿酸濃度(182-568μmol/L)與胰島素的敏感性及血漿甘油三酯明顯相關(guān)。

(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)第十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與胰島素抵抗多元回歸分析表明：胰島素敏感性和血漿甘油三酯與血尿酸濃度獨立相關(guān)。血尿酸水平越高，胰島素抵抗越明顯。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。高尿酸血癥可以作為胰島素抵抗的一個簡單標(biāo)記物。

(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)第十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日血尿酸水平與胰島素抵抗指數(shù)

（Homa-IR）正相關(guān)國內(nèi)痛風(fēng)高尿酸血癥患者臨床研究表明：以血尿酸為因變量進行多元逐步回歸分析顯示：血尿酸與男性、胰島素抵抗指數(shù)Homa-IR、體重指數(shù)BMI、膽固醇、甘油三脂等呈正相關(guān)。

組別年齡（歲）血尿酸C/umol.L-1BMIFBGC/umol.L-1膽固醇C/umol.L-1甘油三脂C/umol.L-1對照組N=7256.0±13.7289.2±64.324.58±3.484.58±0.795.01±1.051.40±0.81病例組N=7258.51±3.7461.8±52.7*26.72±4.04*5.89±1.62*25.85±0.97*2.24±0.96*（t=2.07-13.01,p<0.05,0.01）,Homa-IR=FINS*BFG/22.5《青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報》，2004，40(3)第十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA患者存在明顯IR組別空腹胰島素Z/mU.L-1空腹C-肽Z/mU.L-1胰島素峰值Z/mU.L-1C-肽峰值Z/mU.L-1Homa-IR胰島素分泌曲線斜率C-肽分泌曲線斜率對照組N=727.42±5.440.39±0.1872.74±30.431.26±0.631.780.60.51±0.130.25±0.09病例組N=7216.83±5.17*0.72±0.33*92.95±29.91*1.6±0.55*3.070.8*0.36±0.10*0.21±0.08*

高尿酸血癥組空腹胰島素、空腹C-肽、Homa-IR明顯升高（p<0.01）。并存在明顯高胰島素血癥。（t=2.82-10.95,p<0.01）

《青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報》，2004，40(3)第十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日IR引發(fā)高尿酸血癥的機理在IR狀態(tài)下，糖酵解過程的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血尿酸生成增加。IR可增加肝臟脂肪合成，導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂，血尿酸增高。高水平胰島素及胰島素前體物刺激腎小管Na+-H+交換，增加H+排泌的同時，使尿酸重吸收增加。內(nèi)臟脂肪增加使肝臟門脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多，通過NADP-NADPH介導(dǎo)的合成系統(tǒng)亢進，導(dǎo)致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。同時，游離脂肪酸在的異位沉積也導(dǎo)致IR?！肚鄭u大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報》，2004，40(3);Diabetites,2006,55(11):3536-3638;《中國糖尿病雜志》，16（5）：275-277第二十頁，共五十四頁，2022年，8月28日老年HUA與糖尿病前期PDM國內(nèi)HUA合并PDM的老年患者與正常血尿酸的老年P(guān)DM患者，對照性研究顯示：血尿酸水平與空腹血糖FPG、空腹胰島素FNS、HOMA-IR正相關(guān)，血尿酸水平與胰島素敏感指數(shù)ISI呈負相關(guān)?！吨袊漆t(yī)學(xué)》，2009，1，20-21第二十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日老年HUA與糖尿病前期PDM組別例數(shù)血尿酸（umol／L）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）FNS(mU/L)HOMA-IRISIHUA-IFG組42497±816.8±0.46.8±0.714.9±0.84.1±1.1-3.2±0.6CG-IFG組36342±486.3±0.36.4±0.812.7±0.73.5±1.0-2.8±0.3t值p值1.88<0.051.33>0.051.24>0.051.85<0.051.79<0.051.36>0.05空腹血糖受損IFG的亞組分析顯示，合并HUA組的空腹胰島素FNS、HOMA-IR明顯高于尿酸正常組《中國全科醫(yī)學(xué)》，2009，1，20-21第二十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日老年HUA與糖尿病前期PDM糖耐量異常IGT的亞組分析顯示，合并HUA組的2h空腹血糖2hPG明顯高于尿酸正常組組別例數(shù)血尿酸（umol／L）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）FNS(mU/L)HOMA-IRISIHUA-IGT組32468±765.1±0.59.1±1.112.6±0.52.7±1.1-3.0±0.5CG-IGT組20314±545.1±0.48.1±0.612.5±0.62.8±1.0-2.9±0.5t值p值1.93<0.051.57>0.051.87<0.051.39>0.051.61>0.051.48>0.05《中國全科醫(yī)學(xué)》，2009，1，20-21第二十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與糖尿病

II型糖尿病合并HUA，發(fā)生率約占25%。

國內(nèi)外研究顯示，HUA可損傷胰腺細胞功能，加重胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致糖耐量異常和糖尿病發(fā)病。韓國和日本兩項前瞻性臨床研究證實HUA對血糖代謝的影響共入選2951例中年HUA患者，隨訪6-7年發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平>398umo/l者遠期糖耐量異常和II型糖尿病的發(fā)病危險比<280umo/l者增加78%EuorJEpidem2003,18:523-530;臨床內(nèi)科雜志，2005，22：797-799第二十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與妊娠糖尿病國內(nèi)妊娠糖尿病GDM患者與正常孕婦的對照性研究顯示：GDM患者空腹胰島素FNS、HOMA-IR和血尿酸明顯高于正常妊娠組。GDM患者血尿酸與FNS、HOMA-IR正相關(guān)。組別例數(shù)TG（c/mmol.L-1）HDL-C（c/mmol.L-1）FPG（c/mmol.L-1）孕前BMI（kg/m2）FNS(mU/L)HOMA-IR正常尿酸組473.25±0.591.66±0.287.64±0.4623.70±2.4414.16±3.422.04±0.24HUA組213.62±0.271.45±0.318.38±0.4626.42

±1.4117.32

±6.742.47

±0.10p值<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05ActaAcadMedWeifang,30(5),2008:437-439第二十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與代謝綜合征MS研究顯示，HUA與代謝綜合征MS的許多成分相伴，是這一綜合征的另一組成成分。Costa等對201例糖尿病高危人群研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平在糖耐量異常組高于糖耐量正常組，BMI、TG、DBP、2hPG濃度對血尿酸濃度獨立發(fā)揮作用（R2=0.59），并且由MS不同成分獨立決定。Metabolism,2002(51),3:372-375第二十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與代謝綜合征MSIshizaka等對6339例（男2026，女4313)觀察顯示，血尿酸水平不僅與HOMA-IR存在顯著相關(guān)（相關(guān)系數(shù)0.16，P<0.0001）,同時隨血尿酸升高，MS發(fā)生率也增加。ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044第二十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與代謝綜合征MS多元回歸分析，校正年齡，TC，吸煙因素后顯示，尿酸高的Q3,Q4患者，無論男性和女性，MS的發(fā)生率均明顯增加MultivariateAnalysisoftheAssociationBetweenUricAcidandMetabolicSyndromeQuartilesofSerumUricAcidVariables1234Whole1(reference)0.93(0.76–1.14)1.60(1.34–1.92)?2.27(1.90–2.72)?Female1(reference)1.06(0.60–1.87)2.18(1.30–3.64)§4.17(2.56–6.79)?Male1(reference)0.92(0.74–1.14)1.52(1.25–1.85)?1.97(1.61–2.40)?Age,sex(forwhole),TC,andsmokingstatuswereusedascovariates.§P0.01;?P0.0001vsthelowestquartile(reference).ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044第二十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與代謝綜合征MS國內(nèi)一項以血尿酸為因變量，以TG,血糖，BMI和血壓為應(yīng)變量的logistic回歸分析，顯示：TG,血糖，BMI分別是HUA的顯著影響因素。自變量BS.EOR值95.0%C.IP值TG0.6020.0651.8262.074--1.608<0.001FPG0.449o.0591.5671.759--1.396<0.001BMI0.1850.0351.2031.288--1.123<0.001DBP0.0810.0091.0841.103-1.061<0.001SBP0.0540.0071.0561.071--1.042<0.001HDL-C-0.2600.0200.7720.802-0.7410.024ChinaAcademicJournalElectricPublishishingHouse,2009,1,114-115第二十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與肥胖早在1951年，Gertler等人從統(tǒng)計學(xué)的角度明確闡述了HUA與肥胖的相關(guān)性。指出：血尿酸升高與體重、身高/3*體重（bodymass）密切相關(guān)。EmmersonB等研究證實，血尿酸水平和HUA發(fā)病率隨BMI增加而增加。Framinghan研究顯示：男性體重增加30%，血尿酸增加1.0mg/dl女性體重增加50%，血尿酸增加0.8mg/dlAnnRheumDis,1998,57(9):509-510;JClinEpidemiol,1988,41(3)-237-242第三十頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與肥胖

OguraT等對19155名大學(xué)生進行11年的隨訪研究，顯示：血尿酸水平與BMI的增加正相關(guān)(r=0.282,P<.0001)。隨著BMI的逐漸增加，血尿酸均值也逐漸升高（1991-1994:5.50mg/dL，1999-2002，5.76mg/dL），同時期，HUA發(fā)生率也增加（分別為3.5%，4.5%）。Metabolism,2004,53(4)-448-453第三十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與肥胖-機制肥胖者攝入能量增加，嘌呤合成增多，尿酸生成增加；皮下，腹部和內(nèi)臟脂肪堆積，肝臟門脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多，通過NADP-NADPH介導(dǎo)的合成系統(tǒng)亢進，導(dǎo)致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加；肥胖者IR或高胰島素血癥導(dǎo)致腎小管Na+-H+交換，增加H+排泌的同時，使尿酸重吸收增加。Metabolism,2004,53(4)-448-453第三十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與脂代謝紊亂流行病學(xué)研究顯示，高脂血癥患者多伴發(fā)HUA：高甘油三酯者82%伴有HUA75-85%痛風(fēng)患者伴發(fā)HUANakamuraH等臨床對照性研究表明：HUA與高甘油三酯血癥正相關(guān)，相關(guān)性大于與高膽固醇血癥NipponRinshore，1996，54（12）：3289-3292第三十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與脂代謝紊亂Tinahones等的動物實驗研究顯示：低熱量飲食后，血TG和VLDL水平均下降，伴有腎臟尿酸排泄增加。停用低熱量飲食后，VLDL水平升高。表明：HUA與高脂血癥特別是VLDL密切相關(guān)，但其機制尚不清楚。AnnRheumDis,1995,54(7):609-610第三十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與腎臟損害兩項大規(guī)模前瞻性研究證實了HUA與腎臟病的發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系。Iomita等對97590例成年男性隨訪5.4年，發(fā)現(xiàn):血尿酸>8.5mg/dl(476umol/l)腎衰竭風(fēng)險較尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)增加8倍。JEpidemiol,2000,10:404-409第三十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日HUA與腎臟損害Iseki等對48177例日本成人隨訪7年，根據(jù)性別和基線尿酸值計算終末期腎病的累積發(fā)病率，發(fā)現(xiàn):血尿酸水平男≥7.0mg/dl(420umol/l),女≥6.0mg/dl(357umol/l),終末期腎病的發(fā)生危險分別增加

4倍和9倍。AmJKidneyDis,2004,44:642-650第三十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日AmJKidneyDis,2004,44:642-650第三十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日AmJKidneyDis,2004,44:642-650第三十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日尿酸性腎病類型尿酸性腎?。焊吣蛩嵫Y和或高尿酸尿癥，均可使尿酸在腎組織沉積，導(dǎo)致腎損害，稱為尿酸性腎病。類型：急性尿酸性腎病慢性尿酸性腎病尿酸結(jié)石第三十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日尿酸性腎病臨床表現(xiàn)有人提出，當(dāng)尿中尿酸/肌酐比值>1時，可以確定急性腎功能衰竭的原因是HUA引起的急性腎小管阻塞所致。尿酸性結(jié)石多見于40歲以上男性，占腎結(jié)石5-10%，原發(fā)性痛風(fēng)者發(fā)生率10-20%尿酸性結(jié)石形成與尿酸排泄率有關(guān)：痛風(fēng)患者:尿酸排泄<300mg/d，結(jié)石發(fā)生率11%尿酸排泄>1000mg/d，結(jié)石發(fā)生率50%《中外健康文摘》臨床醫(yī)藥版，2008，5（4）：21-22第四十頁，共五十四頁，2022年，8月28日尿酸性腎病臨床表現(xiàn)早期表現(xiàn):輕到中度蛋白尿，有或無鏡下血尿?？砂榛虿话槟蛩嵝越Y(jié)石。早期的腎功能變化僅為濃縮功能的減退，也可有腎小管酸中毒；慢性期表現(xiàn)：出現(xiàn)腎小球濾過率GFR下降，即腎功能不全?？砂榛虿话槠渌衅鞴贀p害（關(guān)節(jié)，心血管等）第四十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日慢性尿酸性腎病的病理改變典型的尿酸性腎病:痛風(fēng)石在皮髓交界處及髓質(zhì)深部沉積。尿酸晶體主要在遠端集合管和腎間質(zhì)沉積。這些結(jié)晶體形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質(zhì)包裹。長期患者，腎臟不僅有痛風(fēng)石形成，伴有一些非特異的病變，如腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化、動脈硬化及動脈壁增厚。第四十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日慢性尿酸性腎病的病理改變痛風(fēng)石在皮髓交界處及髓質(zhì)深部沉積尿酸結(jié)晶形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質(zhì)包裹，呈“戒指”樣第四十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日腎動脈硬化痛風(fēng)石沉積腎間質(zhì)纖維化尿酸鹽結(jié)晶第四十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日高尿酸血癥的預(yù)防和治療建議第四十