高尿酸血癥與痛風診治新進展

關于高尿酸血癥與痛風診治新進展第1頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日

尿酸是人體特有的天然水溶性抗氧化物清除氧自由基及其他活性自由基的作用比抗壞血酸有更顯著的增強紅細胞膜脂質抗氧化抗細胞溶解和凋亡的作用

延遲免疫淋巴細胞和巨噬細胞凋亡，維護機體免疫力

心肌梗死、腦卒中時的高尿酸血癥可能是代償性的血尿酸低于120umol/L可引起免疫功能低下尿酸的生理作用第2頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日高尿酸與生物進化保持體液的高尿酸水平是生物進化的表現(xiàn)人類300umol/Lvs牛20umol/L

生物進化到人和猿的階段，尿酸酶基因發(fā)生突變而完全失活，導致血尿酸升高抗氧化：象VitC樣作為抗氧化劑，減少氧化應激的傷害可能是人類比其他哺乳動物長壽的原因之一升血壓：人類從爬行至直立時，血壓升高有利于保證腦部的供血刺激神經(jīng)：尿酸結構與咖啡因和其它神經(jīng)刺激劑相似，一定程度上使人類反應更敏捷、智力更高，在生物進化中使人類更具有生存優(yōu)勢第3頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日高尿酸血癥（HUA）的定義正常血尿酸濃度

男性150-350umol／L

女性100-300umol／L高尿酸血癥男性：>416μmol/L(7.0mg/dl)女性：>357μmol/L(6.0mg/dl)飽和濃度第4頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日痛風(GOUT)的概念嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄障礙導致的血尿酸升高所引起的一組綜合征無癥狀高尿酸血癥、關節(jié)炎（急性或慢性）、痛風石沉積（結締組織、腎臟）、腎?。毙曰蚵裕┑?頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第6頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第7頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日痛風的來歷

中古醫(yī)學：Gutta—是腳痛的同義語公元前四世紀到十八世紀末：本病發(fā)生于性成熟的男人，飲食和性生活過度引起發(fā)作第8頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第9頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日古代帝王將相病--現(xiàn)代富貴病18世紀：顯微鏡證實尿酸結石和痛風結節(jié)歐洲、北美常見病二戰(zhàn)后日本、臺灣我國痛風患病率70年代以前較少見80年代逐年上升90年代直線上升第10頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日流行病學近100年來，尿酸水平和高尿酸血癥患病率的變化與高血壓、肥胖、糖尿病和腎臟疾病有相似的流行趨勢據(jù)估算，目前我國約有HUA者1.2億（約占總人口的10%）、歐美高尿酸血癥患病率為2％－18％80和90年代我國部分地區(qū)HUA的流行病學數(shù)據(jù)顯示，10年期間我國HUA的患病率增加近10倍，血尿酸水平也逐漸升高5%-12%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風高發(fā)年齡男性50-59歲，高峰年齡在50歲左右；女性多發(fā)生在絕經(jīng)后；男性比女性多5-10倍第11頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日高尿酸血癥患病率變化趨勢

（患病率%）＊方圻等：中華內科雜志22：434＊＊杜蕙等：中華風濕病學雜志1998；2（2）＊＊＊第12頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日

外源性：富含嘌呤或核蛋白的食物內源性：氨基酸、核苷酸等代謝產(chǎn)物尿酸的來源----嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物第13頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日尿酸的代謝外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內分解200mg/日進入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3凡是影響血尿酸生成和\或排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加第14頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日高尿酸血癥的病因及發(fā)病機制原發(fā)性高尿酸血癥10%生成過多90%排泄減少原發(fā)性高尿酸血癥10%生成過多90%排泄減少高尿酸血癥繼發(fā)性高尿酸血癥嘌呤合成增多核酸轉換增加腎臟排泄減少原發(fā)性高尿酸血癥10%生成過多90%排泄減少第15頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日原發(fā)性尿酸生成過多的原因大部分為多基因遺傳突變導致酶及代謝缺陷磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶亢進X伴性染色體遺傳次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）缺乏X伴性染色體遺傳N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因C677T突變β3腎上腺素能受體基因Trp64Arg突變

第16頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日原發(fā)性尿酸排泄減少的原因腎臟尿酸鹽轉運體系功能異常家族幼年性高尿酸血癥腎病(familialjuvenilehyperuricemicnephropathy,FJHN)常染色體顯性遺傳,幼年就出現(xiàn)高尿酸血癥、痛風性關節(jié)炎、由于間質纖維化導致慢性腎功能衰竭等。編碼尿調節(jié)素的基因突變可能導致FJHN。第17頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日生成過多細胞過量破壞：溶血、燒傷、外傷、放化療、過量運動細胞過度增殖：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、紅細胞增多癥外源性：高嘌呤飲食過量飲酒 排泄減少腎清除減少：腎衰竭、酮癥酸中毒、妊高癥、藥物、毒素細胞外液減少：脫水、尿崩癥繼發(fā)性尿酸過多的原因第18頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日痛風的發(fā)病機制血尿酸急劇波動血尿酸突然↑：尿酸結晶在滑液中沉淀－尿酸鹽；血尿酸突然↓：痛風石溶解，釋放出不溶性針狀結晶。尿酸鹽結晶趨化白細胞，吞噬后釋放炎性因子和水解酶→炎癥→急性發(fā)作。第19頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日細胞質中的蛋白復合體功能：轉化細胞因子前體為活性的細胞因子（IL-1b，IL-18）目前4種：NLRP1、NLRP3、AIM2和IPAF炎癥小體（inflammasome）第20頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日痛風發(fā)作的誘因飲食習慣：飲食無度、饑餓、酗酒和高嘌呤飲食等勞累、創(chuàng)傷與手術等藥物：噻嗪類利尿劑、糖皮質激素、維生素B12、環(huán)孢菌素A、胰島素、青霉素、抗癆藥等第21頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日

血尿酸水平痛風發(fā)病率

>9.0mg/dl 8.0%7.0–8.9mg/dl 0.5%<7.0mg/dl 0.1%痛風前期血尿酸水平與痛風發(fā)作的關系第22頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日痛風急性期60％－70％首發(fā)于拇趾跖關節(jié)，反復發(fā)作逐漸影響多個關節(jié)，大關節(jié)受累時可有關節(jié)積液。最終造成關節(jié)畸形。夜間或清晨，通常在幾小時內達到頂峰，常不能被觸及，皮膚發(fā)紅發(fā)亮，并會導致脫屑足跟、踝、膝、肘、腕、指關節(jié)等持續(xù)數(shù)天，可自行緩解間歇期無明顯癥狀，僅表現(xiàn)為血尿酸水平增高第23頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日無癥狀如間歇期血尿酸濃度持續(xù)＞5-6mg/dl，多數(shù)痛風會間斷發(fā)作，隨著時間的推移，痛風發(fā)作會愈加頻繁，且持續(xù)時間更長，癥狀更重痛風間歇期第24頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日

慢性期約10年痛風石形成臨床癥狀不完全緩解多數(shù)出現(xiàn)腎功能不全第25頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日實驗室檢查血尿酸：>420umol/l滑液、吞噬細胞內、痛風結節(jié)抽吸物：尿酸鹽結晶陽性第26頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日X線檢查軟組織腫脹關節(jié)軟骨緣破壞骨質鑿蝕樣缺損骨髓內痛風石沉積第27頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第28頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第29頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第30頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第31頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第32頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日痛風的ACR診斷標準具備以下三項中一項者可以確診①關節(jié)液有特異性尿酸鹽結晶②痛風石中有尿酸鹽結晶③下述12項臨床、實驗室、X線表現(xiàn)中的6項WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900第33頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日臨床、實驗室、X線表現(xiàn)指標1次以上急性關節(jié)炎發(fā)作炎癥表現(xiàn)在1日內達高峰單關節(jié)炎關節(jié)發(fā)紅第一跖趾關節(jié)腫痛累及第一跖趾關節(jié)的單側發(fā)作單側跗骨關節(jié)受累可疑痛風石高尿酸血癥X線，關節(jié)內不對稱性腫脹X線，骨皮質下囊變不伴骨糜爛關節(jié)液無菌生長第34頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日痛風診斷的少見問題多關節(jié)、癥狀輕、較慢性的痛風關節(jié)內找到晶體，但無痛風急性發(fā)作痛風石，但無急性痛風史（老年女性，尤其服用利尿劑或NSAIDs者）第35頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日治療的目標控制急性痛風性關節(jié)炎預防急性痛風發(fā)作糾正高尿酸血癥防治慢性并發(fā)癥第36頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日目標治療（T2T）：血尿酸≤6mg/dl

消除體內尿酸鹽結晶縮小甚至化解痛風石減少甚至終止痛風發(fā)作防止關節(jié)結構改變第37頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日十年隨訪：第38頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日

秋水仙堿

NSAIDs

皮質激素

IL-1拮抗劑（二線用藥）痛風的急性期治療第39頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日秋水仙堿初始一次劑量1.2mg（1.0mg）

1小時后單次附加0.6mg（0.5mg）12小時后繼續(xù)使用（最大0.5mg，每日1-2次）療程7-10天第40頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質激素可采用口服、肌注、靜脈或關節(jié)內注射口服潑尼松開始0.5mg/kg，用5-10天，停藥或：開始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天內逐漸減量并停藥第41頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日初始治療無效：當初始單藥無效（即治療24小時內疼痛改善<20%，或者治療24小時后疼痛改善<50%）換用另外一種藥物，或采用聯(lián)合治療仍然無效者，可用IL-1拮抗劑第42頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第43頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日達標后減少急性痛風關節(jié)炎發(fā)作第44頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日在有效的預防治療下，急性期即可開始降尿酸治療降尿酸治療應該是終生的，間歇治療或停止治療會導致反復發(fā)作第45頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日

糾正高尿酸血癥減少尿酸生成促進尿酸排泄

第46頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物（氧嘌呤醇）次黃嘌呤黃嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黃嘌呤氧化酶抑制

減少生成藥物－別嘌呤醇用量用法：成人常用劑量每日200～300mg，分2～3次服作用機制第47頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日副作用較多見

-過敏性皮炎，重者發(fā)生剝脫性皮炎，

-肝功能損害，急性肝細胞壞死

-上消化道出血

-骨髓抑制：粒細胞減少、血小板降低

-與硫嘌呤、硫唑嘌呤合用，可致抗癌藥濃度升高服用期間定期查肝功能、血常規(guī)，如有變化應立即停藥別嘌呤醇副作用（一）第48頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日與氨芐青霉素合用皮疹發(fā)生率明顯增高，如出現(xiàn)皮疹等過敏反應，應立即停藥長期使用會引起黃嘌呤腎病或結石形成明顯增加6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤及環(huán)磷酰胺等細胞抑制劑的毒性別嘌呤醇副作用（二）第49頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日多在治療初期發(fā)生過敏體質者多黃種人：HLA-B5801合用利尿劑別嘌醇在降血尿酸治療中的局限：超敏反應第50頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日別嘌醇引起的皮疹上海華山醫(yī)院提供照片第51頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型別嘌醇引起的皮疹上海華山醫(yī)院提供照片第52頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日重者重癥多形紅斑型（SJS）大皰性表皮壞死松解型（TEN）剝脫性皮炎型

別嘌醇引起的皮疹上海華山醫(yī)院提供照片第53頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日促尿酸排泄的藥物

包括苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮等。代表藥物為苯溴馬隆。丙磺舒、磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA患者，且對肝臟損害較多見（已很少用）苯溴馬隆可用于治療有輕中度腎功能不全的高尿酸血癥患者第54頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日苯溴馬隆的不良反應和禁忌癥不良反應：輕微，偶有腹瀉、胃腸不適、皮疹、粒細胞減少禁忌癥及注意事項

不宜用于嚴重腎功能損害患者(GFR<20ml/min）

不宜用于有腎結石的患者

孕婦慎用

治療期間每日液體量不少于1.5～2升第55頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日非布索坦（Febuxostat）

新的黃嘌呤氧化酶抑制劑主要經(jīng)肝臟代謝，極少以原形經(jīng)腎臟排泄對輕中度CKD（GFR30-90mL/min/1.73m2)（2期和3期）不需調整劑量。對嚴重CKD（4期和5期），還沒有研究對別嘌醇過敏和腎臟病患者最有價值第56頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日非布索坦--新一代的降尿酸藥物作用機制抑制尿酸合成非布索坦開始劑量40mg/日在2周后血尿酸如>6mg/dl時，增加到80mg/日輕、中度的腎功受損,不需要減量注意檢測肝毒性第57頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第58頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日第59頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日指南推薦非布司他是治療痛風的新選擇非布司他，也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有不同于別嘌醇的作用機制，對于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說，劑量不需改變非布司他40mg對80mg和120mg均有療效2011年修訂的EULAR指南建議：2011recommendationsforthediagnosisandmanagementofgoutandhyperuricemia.postgraduatedmedicine.2011;11,suppII(123):3-36第60頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日2012ACR痛風診療指南推薦黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇或非布司他為治療痛風高尿酸血癥的一線藥物第61頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日非布司他片治療痛風伴高尿酸血癥患者

的有效性及安全性臨床試驗試驗目的非布司他對痛風高尿酸血癥患者的有效性及安全性試驗設計本試驗采用以別嘌醇為陽性對照進行的為多中心、隨機、雙盲三模擬、平行對照28周的研究方法入組509例，其中別嘌醇片組169例，非布司他片40mg組170例，非布司他片80mg組170例A組：別嘌醇片組B組：非布司他片40mg組C組：非布司他片80mg組試驗單位北京協(xié)和醫(yī)院復旦大學附屬華山醫(yī)院廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院濟南軍區(qū)總醫(yī)院山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院陜西省人民醫(yī)院上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院浙江大學附屬第一醫(yī)院中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院河北省人民醫(yī)院等第62頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日一般資料病例入組情況

本次臨床研究在全國17個中心開展，試驗計劃入組522例，實際入組522例，其中別嘌醇片組174例，非布司他片40mg組174例，非布司他片80mg組174例。病例分布病例數(shù)

A組B組C組合計總隨機化的病例數(shù)174174174522使用藥物的病例數(shù)174174174522未使用藥物的病例數(shù)0000完成試驗的病例數(shù)156151152459未完成試驗的病例數(shù)18232263受試者主動要求退出試驗810725失訪38617由于不良事件退出51410患者自認為療效不佳0033違背試驗方案（依從性差）2428第63頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日入選及排除標準入選標準：1.年齡18～65周歲，性別不限。2.臨床確診為慢性痛風的患者，包括痛風性關節(jié)炎或痛風石，且血清尿酸（sUA）水平≥480μmol/L（8.0mg/dl），病程>3個月或入選前如使用別嘌醇或其他降低血清尿酸藥品包括丙磺舒片、苯溴馬隆片等，應停藥十天后復查血清尿酸值，符合上述標準者方可入組。3.知情并自愿參加該項研究，由其本人或法定監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準：1.急性痛風發(fā)作患者；2.血清肌酐水平≥1.5倍正常值上限或肌酐清除率≤50ml/min/1.73m2，肝功能（ALT、AST）＞1.5倍正常值上限；3.合并應用茶堿類藥物及其它降低尿酸鹽藥物：咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤、含阿司匹林（＞300mg/d）等其它水楊酸鹽類藥物，試驗前3月內行口服避孕藥或激素替代治療（強的松用量＞10mg/d）；4.合并黃嘌呤代謝異常；5.嚴重的心腦血管疾病、內分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)－精神－心理疾病；6.有酒精或藥物濫用史；7.任何在試驗過程中需接受未經(jīng)批準藥物進行治療者；8.過敏體質者，對試驗藥物（非布司他、別嘌醇片）有過敏史或禁忌癥者；9.妊娠期、哺乳期婦女，育齡期婦女未采取有效避孕措施者，或計劃于試驗期間受孕者，試驗前尿HCG檢查結果陽性者。10.入組前3個月內參加過其它藥物的臨床試驗。第64頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日三組病例一般資料比較指標

A組（169）B組（170）C組（170）組間比較性別男165(97.63%)164(96.47%)166(97.65%)0.8376女4(2.37%)6(3.53%)4(2.35%)

年齡(歲)Mean±SD47.92±11.0148.68±11.2145.89±10.96F=2.87，P=0.0574

Min-Max19-6818-6520-65

病程(月)M±Q36.0±100.048.0±84.036.0±72.0H=0.1985，P=0.9055

Min-Max3.0-348.03.0-360.03.0-360.0

本次治療期間有無痛風發(fā)作無164(97.04%)161(94.71%)162(95.29%)0.6273有5(2.96%)9(5.29%)8(4.71%)

發(fā)作次數(shù)0164161162H=1.2585，P=0.53301566

2021

4010

7001

痛風石無150(88.76%)145(85.29%)145(85.29%)0.5844有19(11.24%)25(14.71%)25(14.71%)

合并基礎疾病無109(64.50%)122(71.76%)115(67.65%)0.3606有60(35.50%)48(28.24%)55(32.35%)

過敏史無158(93.49%)164(96.47%)164(96.47%)0.3390有11(6.51%)6(3.53%)6(3.53%)

試驗前是否服用別嘌醇或其他降低血清尿酸藥品否162(95.86%)156(91.76%)159(93.53%)0.3169是7(4.14%)14(8.24%)11(6.47%)

第65頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日P=0.0087P<0.0001連續(xù)三個月尿酸<6mg/dl的病人百分比，非布司他40mg與80mg療效均優(yōu)于別嘌醇300mg(100mg.tid)（FAS）第66頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日P=0.0043P<0.0001連續(xù)三個月尿酸<6mg/dl的病人百分比，非布司他40mg與80mg療效均優(yōu)于別嘌醇300mg（PPS）第67頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日三組病人治療期間痛風發(fā)作情況的比較無差異第68頁，共74頁，2023年，2月20日，星期日三組病人治療前后痛風石數(shù)量的比較無差異第69頁，共