黑色素瘤診斷與治療

關(guān)于黑色素瘤診斷與治療第1頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日2023/3/8主要內(nèi)容黑色素瘤疾病概況黑色素瘤治療概況黑色素瘤輔助治療靶向治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展免疫治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展第2頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日黑色素瘤概況第3頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日

黑色素瘤Melanoma大部分由皮膚的痣發(fā)展而來本質(zhì)是黑色素細(xì)胞惡變有轉(zhuǎn)移傾向，俗稱癌中之王概念第4頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日怎樣判斷黑色素瘤ABCDE法A：（asymmetry）非對稱；一條直線不能分成對稱的兩部分B：（borderirregularity）邊緣不規(guī)則C：（colorvariation）顏色改變；D：(diameter)直徑>5mm

短期內(nèi)明顯增大；E：(elevation)局部隆起第5頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日發(fā)病率白種人黃種人第6頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日位置白種人黃種人<5%Acral+mucosal70%Acral+mucosal第7頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日黑色素瘤分型

CTLA-4單抗（Ipilimumab）臨床研究已于2015.12開始III期隨機、開放、對照研究（VSDTIC）180例患者PD-1單抗臨床研究Pembo明年年底開始國產(chǎn)的如江蘇恒瑞、神州百濟(jì)的PD-1單抗明年上半年有望批準(zhǔn)CTLA-4和PD-1單抗效果如何？目前無報道，由于患者使用較晚，總體療效不佳第8頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日五年生存率123490%60%30%<3%疾病分期第9頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日黑色素瘤治療第10頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日皮膚黑色素瘤—總體治療原則I-II期III期IV期擴(kuò)大切除SLNB？擴(kuò)大切除淋巴結(jié)清掃孤立轉(zhuǎn)移灶手術(shù)輔助治療靶向治療+/-基因檢測免疫治療化療放療綜合治療第11頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日皮膚黑色素瘤手術(shù)第一步：活檢可疑黑色素瘤活檢切緣2-3mm窄緣深切報告內(nèi)容三必須：深度潰瘍情況切緣分期檢查首選PET-CT第12頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日皮膚黑色素瘤手術(shù)第二步：擴(kuò)大切除深度擴(kuò)大切除范圍原位癌1cm<1mm1cm1-2mm1-2cm2-4mm2cm>4mm2cm切忌：一不準(zhǔn)：范圍過大（截肢）二不準(zhǔn)：范圍過小（不擴(kuò)切）Adaptedfrom2015NCCNmelanomaGuidelines

特殊部位（如臉、耳）等位置盡量保證切緣陰性即可，兼顧美容和功能要求；

切緣按照外科醫(yī)師在術(shù)中測量為準(zhǔn)；第13頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日第14頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日第15頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日第三步：判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否——3種方法

前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）（清潤深度>1mm，且存在潰瘍）準(zhǔn)確分期減少盲目的預(yù)防性淋巴結(jié)清掃手術(shù)（SLN-患者不需行淋巴結(jié)清掃）及早治療（如SLN+，則應(yīng)盡快行淋巴結(jié)清掃）淋巴結(jié)超聲診斷（經(jīng)驗豐富的醫(yī)生）超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢（國際上的熱點？）經(jīng)驗豐富的操作者的敏感性可達(dá)97.9-98.2%，特異性達(dá)96.1%-100黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移易合并壞死，導(dǎo)致穿刺失敗第16頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日皮膚黑色素瘤—前哨淋巴結(jié)活檢（+）清掃>1mm潰瘍核素注射體外掃描藍(lán)染料注射活檢術(shù)中/術(shù)后前哨淋巴結(jié)（SentinelLymphnodes）原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一批淋巴結(jié)阻止腫瘤細(xì)胞從淋巴道擴(kuò)散的第一道屏障第17頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日輔助治療第18頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日黑色素瘤輔助治療（皮膚或肢端）IA期:觀察隨訪IB-IIA期:白種人經(jīng)驗:High-doseInterferona-2b*1

year (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)中國經(jīng)驗:High-doseInterferona-2b*1

yearor1month (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)IIB-IIIC期:白種人經(jīng)驗:High-doseInterferona-2b*1

year (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)中國經(jīng)驗:High-doseInterferona-2b*1

year (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelinesMaoL,etal.EurJCancer.2011(47):1498-1503.第19頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日干擾素治療的問題骨髓抑制肝功能損傷全身癥狀：發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛

神經(jīng)精神改變：抑郁或亢奮第20頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日化療（粘膜黑色素瘤）:Temozolomide+cisplatin4-6cycles黑色素瘤輔助治療（粘膜）Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelinesBinL,etal.ClinCanRes.2013,19(16):4488-4498.結(jié)論：替莫唑胺+順鉑的化療優(yōu)于大劑量干擾素（RFS：20.8Vs9.4，OS：49.6Vs41.1）第21頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日中國晚期黑色素瘤治療策略突變BRAFi+MEKiorBRAFiorCKITiAnti-PD-1Anti-PD1+anti-CTLA4Chemo+anti-Angiogenesis(Clinicaltrials)快速進(jìn)展慢速進(jìn)展Anti-PD-1Anti-CTLA4BRAFi+MEKiorBRAFiorCKITiChemo+anti-AngiogenesisHD-IL2(Clinicaltrials)野生Chemo+anti-AngiogenesisAnti-PD1+anti-CTLA4Anti-PD-1(Clinicaltrials)快速進(jìn)展慢速進(jìn)展Anti-PD-1Anti-CTLA4Anti-PD1+anti-CTLA4Chemo+anti-AngiogenesisHD-IL2(Clinicaltrials)基因檢測Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelines第22頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日個體化靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展第23頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日晚期黑色素瘤的個體化靶向治療現(xiàn)狀個體化靶向治療和免疫治療使1年生存率由化療時代的30%~提高到了73~75%！在免疫治療時代，黑色素瘤是第一個拿出出色的二年和三年生存數(shù)據(jù)的腫瘤第24頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日BRAF基因IF=5.53中國人BRAF基因突變率：25%白種人BRAF基因突變率：40~60%DongJ,etal.CancerRes.2003;63:3883-3885.第25頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日不同BRAF抑制劑療效比較

BRAF抑制劑單藥療效相仿：有效率~50%，PFS時間5~6m有效率較DTIC提高了將近9倍，PFS時間延長了近4倍第26頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日CKIT基因IF=7.74

C-KIT基因總體變異率為17%；肢端和粘膜黑色素瘤亞型變異率分別高達(dá)34%和32%第27頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日

CKITi治療晚期CKIT突變黑色素瘤的療效

一項國內(nèi)多中心II期臨床研究國際首宗大規(guī)模研究11和13號外顯子突變的患者更為獲益，有效率~35%，PFS6m增量不增效，主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)GuoJ,etal.JClinOncol.2011,29(21):2904-9第28頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日小結(jié)對于BRAF-V600突變的患者，BRAFi+MEKi優(yōu)于BRAFi單藥對于CKIT突變的患者，伊馬替尼仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，但療效不如BRAFi第29頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日免疫靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展第30頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日DendriticcellTcellMHCTCRCD28B7CTLA4MelanomaCellActivation(cytokines,lysis,

proliferation,migration)抗腫瘤免疫過程DendriticcellMHCB7TCRCD28CTLA4TcellMelanomacellTcellMHCTCRPD-L1(B7-H1)PD-1MelanomacellTcellMHCTCR第31頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日322013年科學(xué)突破瘤種客觀應(yīng)答率CR+PR黑色素瘤32%(n=120)非小細(xì)胞肺癌20%(n=217)腎細(xì)胞腎癌22%(n=168)胃癌31%(n=39)膀胱癌24%(n=33)三陰乳腺癌18%(n=32)霍奇金淋巴瘤87%(n=23)頭頸癌20%(n=104)其他早期臨床:NHL,AML,CML,Prostate,Liver,Ovarian,Pancreatic,Colorectal,Multiple

Myeloma,SarcomaandGlioblastoma黑色素瘤中療效最佳，最早獲得批準(zhǔn)相繼獲批的有肺癌、腎癌可能還有乳腺癌，膀胱癌…

黑色素瘤---吹響PD-1抑制劑應(yīng)用的號角第32頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日療效及維持時間（Pemb，2016ASCOupdate）3-y的OS率40%（初治45%），3年觀察期間：66%所有患者，69%的初治患者療效持續(xù)97%的CR患者停藥后仍然維持療效不進(jìn)展

療效維持時間（Nivo）中位療效維持時間22.9m停用藥物的患者仍能維持療效6-12月2016年ASCO---免疫聯(lián)合治療update

Nivo+IpiVSNivoVSIpi（PFS：11.5mvs6.9mvs2.9m）

聯(lián)合組的G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng)高達(dá)56.5%因副反應(yīng)導(dǎo)致停藥達(dá)38.7%

更安全的聯(lián)合：Keynote029研究：Pembro2mg/KgQ3w+Ipi

1mg/KgQ3w所有G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng)為25%第33頁，共36頁，2023年，2月20日，星期日aRegardlessofattributionbytheinvestigator.bAftercompletionordiscontinuationofipilimumab.cIncludes1patientwhodiscontinuedipilimumabforcolitisandlaterdiscontinuedpembrolizumabforincreasedlipase.Datacutoffdate:Mar17,2016.總體來說免疫靶向治療的聯(lián)合的療效優(yōu)于單藥組總體療效約56-57%有效患者都能長期維持療效與PD-L1的表達(dá)