發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)

發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)第1頁/共44頁

課程的性質(zhì)發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)(DevelopmentalNeurobiology)是神經(jīng)科學(xué)中一個(gè)重要的分支學(xué)科。它的研究包括神經(jīng)細(xì)胞譜系的追蹤，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)生、誘導(dǎo)、遷移、分化，軸突與樹突的發(fā)育，突觸的發(fā)生和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，各腦區(qū)的組織發(fā)生，發(fā)生后的發(fā)育、成熟、老化、退變，神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性、傷后的再生和修復(fù)，以及神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)理和腦內(nèi)移植的應(yīng)用等方面，其范圍極其廣泛。近年來，隨著分子生物學(xué)的深入研究，使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中基因調(diào)控的研究有了較為迅速的發(fā)展。特別是關(guān)于與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育密切相關(guān)的同源盒基因(homeoboxgene)的研究發(fā)現(xiàn)，使這一領(lǐng)域受到更多的關(guān)注。從某種意義上說，現(xiàn)代發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)的研究，實(shí)質(zhì)上是神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育再生及其基因調(diào)控的研究，因而是一個(gè)極其復(fù)雜的生物學(xué)過程。發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)是《神經(jīng)生物學(xué)》碩士研究生的學(xué)位課，54學(xué)時(shí)，主要講授神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、再生與細(xì)胞編程性死亡，神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性等。通過這門課程的學(xué)習(xí)，使學(xué)生初步掌握神經(jīng)系統(tǒng)從發(fā)育至老化中的有關(guān)問題及調(diào)控與研究方法。第2頁/共44頁

第一章神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育分化與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的基因調(diào)控

神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和分化是發(fā)育生物學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。細(xì)胞克?。╟ellclone）：由一個(gè)細(xì)胞通過有絲分裂產(chǎn)生的具有同一遺傳特征的一群細(xì)胞細(xì)胞族(celllineage)：一個(gè)細(xì)胞經(jīng)過分裂、分化后產(chǎn)生的子細(xì)胞及母細(xì)胞群體，它們之間的遺傳特性、形態(tài)特征不盡相同，也稱為細(xì)胞世系、細(xì)胞譜系。第3頁/共44頁一、細(xì)胞周期中的神經(jīng)上皮細(xì)胞

1.細(xì)胞周期（cellcycle）：細(xì)胞生活周期(celllifecycle)，細(xì)胞增殖周期（cellgenerationcycle）細(xì)胞周期：

M期（分裂期mitoticphase,）：

S期（DNA合成期）：細(xì)胞急劇合成DNA聚合酶及4中脫氧核苷酸。

G1期（gap1phase）：M期之后與S期之前的時(shí)期。DNA合成前期，合成細(xì)胞所需要的結(jié)構(gòu)蛋白和酶蛋白，為DNA復(fù)制準(zhǔn)備必要的條件。

G2期（gap2phase）：S期之后，又稱合成后期或分裂前期。為細(xì)胞分裂準(zhǔn)備條件，細(xì)胞進(jìn)行活躍的RNA和蛋白質(zhì)合成，并可合成一些“有絲分裂”因子。第4頁/共44頁

細(xì)胞周期的模式圖1.連續(xù)增殖細(xì)胞；2.暫時(shí)性不增殖細(xì)胞；3.無增殖細(xì)胞

第5頁/共44頁2、細(xì)胞周期中的神經(jīng)上皮細(xì)胞神經(jīng)上皮（neuroepithelium）：神經(jīng)管上皮，是假復(fù)層上皮。腔面：內(nèi)界膜基底面：外界膜細(xì)胞形態(tài)：柱狀、錐形或梭形。神經(jīng)上皮細(xì)胞具有明顯的漿膜，是分離的，不形成合體細(xì)胞。細(xì)胞核：位于不同平面；在腔面細(xì)胞間彼此以閉鎖堤連接第6頁/共44頁神經(jīng)管上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期示意圖

M期細(xì)胞集中于內(nèi)界膜面；S期細(xì)胞集中于外界膜面；G2期細(xì)胞迅速下降至主腔面(內(nèi)界膜)基底面(外界膜)S帶I帶M帶第7頁/共44頁1）細(xì)胞周期中的神經(jīng)上皮細(xì)胞特點(diǎn)神經(jīng)管的神經(jīng)上皮細(xì)胞均處于細(xì)胞周期的不同時(shí)期；核的位置隨細(xì)胞周期的不同而在內(nèi)、外界膜之間往返移動(dòng)。

S期：DNA合成期，細(xì)胞集中于外界膜面，細(xì)胞開始縮短變圓，向內(nèi)界膜移動(dòng)，細(xì)胞核也隨之移向內(nèi)界膜。S期細(xì)胞靠近外界膜聚集成S帶。

G2期：時(shí)間較短，與鄰近細(xì)胞的連接消失，細(xì)胞迅速下降至主腔面，細(xì)胞核變圓，進(jìn)入M期。M帶與S帶之間為中間帶（intermediatezone,I帶）M期：分裂期，細(xì)胞集中于內(nèi)界膜面。M期細(xì)胞靠近內(nèi)界膜聚集成M帶。在分裂期，神經(jīng)上皮細(xì)胞不斷增殖過程中，細(xì)胞開始進(jìn)行遷移和分化。M帶有絲分裂中期細(xì)胞的紡錘體如與表面垂直，分裂后的一個(gè)子細(xì)胞即向神經(jīng)上皮的外周遷移，并分化為神經(jīng)母細(xì)胞（neuroblast），它們不具備攝取3H-胸腺嘧啶的能力，也不再分裂，為幼稚的神經(jīng)元G1期：分裂完成后，細(xì)胞間重建連接結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核再度變長，移向外界膜，進(jìn)入S期。M帶與S帶之間為中間帶。第8頁/共44頁2）細(xì)胞周期中的神經(jīng)上皮細(xì)胞三個(gè)去向：①繼續(xù)進(jìn)入有絲分裂周期。在神經(jīng)板和早期神經(jīng)管中的子細(xì)胞可再進(jìn)入有絲分裂周期，失去與管腔基底連接。②不能進(jìn)入分裂周期的子細(xì)胞則遷移進(jìn)入套層。各種類型的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在套層發(fā)生分化。a、一些神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在受適當(dāng)刺激情況下仍可進(jìn)入有絲分裂周期；b、另一些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞則暫時(shí)離開細(xì)胞分裂周期或永久離開細(xì)胞分裂周期；神經(jīng)元是永遠(yuǎn)離開細(xì)胞分裂周期。第9頁/共44頁3）神經(jīng)上皮細(xì)胞核往返移動(dòng)的機(jī)制細(xì)胞的往返移動(dòng)表示神經(jīng)上皮細(xì)胞所特有的，也見于各種假復(fù)層柱狀上皮的胚胎組織。①與微管的活動(dòng)有關(guān)

a.應(yīng)用細(xì)胞分裂抑素（cytochalasinB）可以完全阻止雞胚胎神經(jīng)管核間期細(xì)胞的遷移；

b.作用于神經(jīng)上皮細(xì)胞頂端，可破壞細(xì)胞內(nèi)微絲及神經(jīng)管腔處細(xì)胞間的貼附；

c.應(yīng)用秋水仙素可抑制細(xì)胞的分裂，從而終止細(xì)胞核的移動(dòng)。第10頁/共44頁②與DNA的含量及核大小有關(guān)核的體積在向外運(yùn)動(dòng)中增加一倍，向內(nèi)運(yùn)動(dòng)時(shí)再增加一倍；核的DNA含量和核的體積是相對(duì)應(yīng)的。a、早期神經(jīng)管中，貼近管腔的小核含有多于DNA雙倍體的量，所有神經(jīng)上皮細(xì)胞都進(jìn)入細(xì)胞周期；G1期很短，也隨著發(fā)育的進(jìn)程逐漸延長，但不同動(dòng)物G1期的時(shí)間差異很大，自數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)至數(shù)天。在分裂期后，其子細(xì)胞可仍停留在G1期，其中一個(gè)或兩個(gè)子細(xì)胞也可立即開始DNA合成進(jìn)入S期，即在外移過程中開始DNA復(fù)制。多數(shù)神經(jīng)元永久停留在G1期，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞暫時(shí)分布于G1期等待特殊的信號(hào)使它們進(jìn)入新一輪的DNA轉(zhuǎn)錄。第11頁/共44頁b、分裂后DNA合成即開始，并開始向外界膜移動(dòng)，抵外界膜進(jìn)入S期；S期較長，歷時(shí)6~8h，在一個(gè)快速分裂的細(xì)胞，S期占細(xì)胞周期的1/2。c、核向管腔內(nèi)界膜移動(dòng)時(shí)，DNA繼續(xù)復(fù)制，神經(jīng)上皮內(nèi)1/3細(xì)胞核內(nèi)含有DNA的4倍量，為G2期，DNA合成后期；G2期歷時(shí)1~4h，細(xì)胞可永久停留在G2期，并保持4n的DNA含量。d、當(dāng)核移到管腔內(nèi)界膜處，進(jìn)入M期。在M期，細(xì)胞分裂為兩個(gè)子細(xì)胞，每個(gè)含有2n的DNA。神經(jīng)上皮細(xì)胞的M期通常非常短，一般歷時(shí)40~70min，隨著發(fā)育的進(jìn)程，M期逐漸延長。發(fā)育中神經(jīng)管切片上，核分裂數(shù)一般不超過2%~5%。

第12頁/共44頁神經(jīng)管上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期示意圖

M期細(xì)胞集中于內(nèi)界膜面；S期細(xì)胞集中于外界膜面；G2期細(xì)胞迅速下降至主腔面(內(nèi)界膜)基底面(外界膜)S帶I帶M帶第13頁/共44頁4）大鼠及人腦的細(xì)胞周期應(yīng)用流式細(xì)胞計(jì)測定大鼠和人腦的細(xì)胞周期：①大鼠：大、小腦G2/M期（含即將與正在分裂期的細(xì)胞）的細(xì)胞峰值在胚18d占測定腦細(xì)胞總數(shù)的54.3%，以后逐漸降低。出生后G2/M期細(xì)胞急劇降低。新生鼠與成年鼠G2/M期細(xì)胞數(shù)無明顯差異。進(jìn)化過程中出現(xiàn)較晚的大、小腦細(xì)胞的G2/M期細(xì)胞數(shù)明顯高于中腦、腦橋、延髓和脊髓。成年大鼠G2/M期細(xì)胞數(shù)為1.99%。第14頁/共44頁②人：大腦皮質(zhì)腦細(xì)胞G2/M期峰值在胚4月，但G2/M期細(xì)胞明顯低于大鼠，僅為6.2%，且隨發(fā)育進(jìn)程G2/M期細(xì)胞數(shù)逐漸降低，到成年仍保持在1.0%。a.高度進(jìn)化的人類腦細(xì)胞分裂稍低于嚙齒類動(dòng)物。b.G2/M期細(xì)胞中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是主要的。c.成年動(dòng)物神經(jīng)元有無G2/M期分裂相細(xì)胞？成年動(dòng)物腦內(nèi)神經(jīng)元，除顆粒細(xì)胞外，極少有分裂能力。d.神經(jīng)元的新生因部位而異，并受遺傳、營養(yǎng)、激素以及環(huán)境因素的影響。

第15頁/共44頁二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的起源與分化

（一）神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的起源是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中一個(gè)有爭議的問題

1.19世紀(jì)末，His（1889）研究人胚腦的神經(jīng)上皮細(xì)胞的分化，提出早期神經(jīng)管的分裂區(qū)存在兩種不同的細(xì)胞，分別稱為生發(fā)細(xì)胞（germinalmatrixcell）和成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(spongioblast)。生發(fā)細(xì)胞是具有高度有絲分裂能力的神經(jīng)上皮細(xì)胞，單個(gè)存在，體積較小，以后增殖分化成神經(jīng)元；成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞常多個(gè)聚集在一起列成網(wǎng)狀，以后分化形成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。第16頁/共44頁

2.Schaper（1897）提出早期神經(jīng)管的上皮細(xì)胞由單一的細(xì)胞類型組成，它們占有整個(gè)管壁區(qū)域。在細(xì)胞間期DNA合成時(shí)，細(xì)胞呈楔形，其含核部分較寬，位于管壁的表面部分，余下的細(xì)胞質(zhì)部分較細(xì)，伸向腔面。待DNA合成后，細(xì)胞核逐漸向管腔方向移動(dòng)。在分裂中期，細(xì)胞變成圓形，核大而圓，為未分化型細(xì)胞。經(jīng)過細(xì)胞的不斷分裂，它即能分化成神經(jīng)元，又能分化成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。第17頁/共44頁3.Fujita等（1963）用H-TdR放射自顯影術(shù)研究雞胚神經(jīng)管的發(fā)育時(shí)，見到早期神經(jīng)管上皮只由一種類型的細(xì)胞組成。這種細(xì)胞不斷分裂，先分化為成神經(jīng)細(xì)胞，然后在中間區(qū)形成神經(jīng)元。待神經(jīng)元分化過程結(jié)束后，神經(jīng)上皮再分裂分化形成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，再經(jīng)過遷移過程，在中間去形成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)說明，神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均由神經(jīng)上皮的同一種細(xì)胞分化形成，只是它們分化的時(shí)間不同。先分化的形成神經(jīng)元，后分化的是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。第18頁/共44頁

4.Levitt（1981）應(yīng)用神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（gliafibrillaryacidprotein,GFAP）的免疫組化染色顯示猴從受精后38d至出生兩個(gè)月，其神經(jīng)管各個(gè)部分的上皮可分為兩類，即GFAP陽性和GFAP陰性細(xì)胞，而神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞則由這兩種不同的前體細(xì)胞分化而來。早期神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（radialgliacell），在猴受精后40d時(shí)已經(jīng)可見到。它的突起很長，如纖維狀，貫穿整個(gè)神經(jīng)管壁，一端附著在室區(qū)與室下區(qū)，另一端呈扇形，擴(kuò)展分布在軟腦膜的下方。第19頁/共44頁5.最近，基于組化研究提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的基質(zhì)細(xì)胞理論：該理論認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生經(jīng)過3個(gè)時(shí)期，在第一期中，神經(jīng)管僅由一種多能干細(xì)胞（又稱基質(zhì)細(xì)胞）組成。第二期中，經(jīng)過幾次分裂后，基質(zhì)細(xì)胞開始分化為神經(jīng)元。第二期后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的任何類型的神經(jīng)元均不再有DNA復(fù)制。神經(jīng)元產(chǎn)生結(jié)束后，進(jìn)入第三期。在第三期中，基質(zhì)細(xì)胞分化成為膠質(zhì)細(xì)胞，以后再順序生成星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、和小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后最先起反應(yīng)的細(xì)胞，它在組織劇烈受損時(shí)可以逆分化成為膠質(zhì)細(xì)胞。

第20頁/共44頁（二）神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的起源1.神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來自共同的干細(xì)胞。干細(xì)胞來自胚胎早期的室管膜上皮產(chǎn)生的具有多分化潛能的多潛能干細(xì)胞（multipotentstemcellMSC）。將MSC體外培養(yǎng)表明，它可以發(fā)生神經(jīng)元、放射狀膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞，也可以是一個(gè)星型膠質(zhì)細(xì)胞的祖先細(xì)胞產(chǎn)生一群子代星型膠質(zhì)細(xì)胞。2.干細(xì)胞不僅存在胚胎早期，在出生后室管膜下層可長期存在。干細(xì)胞在生后存在的功能可能是補(bǔ)充皮質(zhì)中死亡或損傷的神經(jīng)細(xì)胞。第21頁/共44頁3.神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來自共同的干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)依據(jù)最早發(fā)現(xiàn)于視網(wǎng)膜神經(jīng)元和苗勒氏細(xì)胞（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）的分化。視網(wǎng)膜干細(xì)胞在完成多次有絲分裂后，仍具有向神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化的能力。4.脊椎動(dòng)物的干細(xì)胞并非很早就決定了向不同類型神經(jīng)細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化的能力，它具有可塑性，在分裂增殖過程中可受環(huán)境因素影響而改變其分化方向。第22頁/共44頁5.各組神經(jīng)元發(fā)生的時(shí)間各不相同。常在一個(gè)相當(dāng)短的時(shí)間完成最后的細(xì)胞周期并成為永久的有絲分裂后細(xì)胞。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞則相反，與同一腦區(qū)的神經(jīng)元比，它們通過分裂周期的時(shí)間要長得多，或者停留在G1期等待適當(dāng)刺激。6.在發(fā)生的順序上，一般是大神經(jīng)元、中等大小神經(jīng)元，然后是小神經(jīng)元。如顆粒細(xì)胞。在小腦皮質(zhì)，浦氏細(xì)胞最先發(fā)生，然后是GolgiⅡ細(xì)胞、藍(lán)細(xì)胞、星型細(xì)胞，最后是顆粒細(xì)胞。在大腦皮質(zhì)，錐體細(xì)胞最先發(fā)生，然后是顆粒細(xì)胞。在脊髓，大神經(jīng)元發(fā)生的峰值在小神經(jīng)元以前。該發(fā)生規(guī)律幾乎適用于所有哺乳類動(dòng)物及亞哺乳類脊椎動(dòng)物。

第23頁/共44頁（三）神經(jīng)元的起源與分化

1.神經(jīng)元的起源神經(jīng)系統(tǒng)起源于神經(jīng)外胚層神經(jīng)管和神經(jīng)嵴的分化。在人胚第3周末，胚胎背面正中部外胚層在脊索的誘導(dǎo)下形成神經(jīng)板，以后發(fā)育為神經(jīng)管。神經(jīng)板由單層柱狀上皮構(gòu)成，稱為神經(jīng)上皮。當(dāng)神經(jīng)管形成后，管壁變?yōu)榧購?fù)層柱狀上皮，上皮的基膜較厚稱為外界膜（externallimitingmembrane），靠神經(jīng)管腔的內(nèi)表面的一層膜，叫內(nèi)界膜（internallimitingmembrane）。

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神經(jīng)管橫切面的模式圖第25頁/共44頁神經(jīng)管中的細(xì)胞周期中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的兩個(gè)時(shí)期A神經(jīng)管假復(fù)層上皮，分裂期B神經(jīng)上皮細(xì)胞的遷徙∣三層第26頁/共44頁1）

神經(jīng)上皮細(xì)胞不斷分裂的結(jié)果:形成套層（mantlelayer）:套層位于神經(jīng)管的中部。部分細(xì)胞分化成神經(jīng)細(xì)胞（neuroblast），遷至神經(jīng)上皮的外周部遷移到套層的部分細(xì)胞起初為圓形，稱為無極成神經(jīng)元（apolarneuroblast）；無極成神經(jīng)元發(fā)生兩個(gè)突起，稱為雙極突起成神經(jīng)元（bipolarneuroblsat）;雙極神經(jīng)元朝向管腔的一側(cè)突起退化消失，成為單極神經(jīng)元（unipolarneuroblsat）；伸向外界膜一側(cè)的突起迅速增長，形成原始軸突。邊緣層（marginallayer）：神經(jīng)元的軸突伸出套層外，組成邊緣層；單極成神經(jīng)元內(nèi)側(cè)端又形成若干短突起，成為原始樹突，于是成為多極神經(jīng)元（multipolarneuroblsat）。神經(jīng)管壁由內(nèi)向外由神經(jīng)上皮層、套層和邊緣層組成第27頁/共44頁

2）胚胎第4周，神經(jīng)管的頭端膨大發(fā)育為腦，其余部分仍保持管狀，發(fā)育為脊髓。特點(diǎn)：神經(jīng)元的產(chǎn)生呈現(xiàn)一種“內(nèi)-外”的層狀結(jié)構(gòu)后發(fā)生的神經(jīng)元遷移時(shí)常越過其它早發(fā)生神經(jīng)元，定位于早發(fā)生于它的神經(jīng)元的外部。即，較早分化的神經(jīng)元位于皮質(zhì)的深部，新近分化的神經(jīng)元位于皮層的表層。神經(jīng)元的這種“內(nèi)-外”組裝的模式，形成層狀結(jié)構(gòu)的特征，特別在大腦皮層、視頂蓋和黑質(zhì)尤為明顯。但海馬齒狀回和小腦皮質(zhì)的顆粒層是例外。該區(qū)域的顆粒細(xì)胞不是起源于腦室生發(fā)層，而是直接起源于置換的生發(fā)層，形成類似“外-內(nèi)”的模式，在下丘腦和丘腦，神經(jīng)元的組裝確實(shí)是依照“外-內(nèi)”的模式。第28頁/共44頁

2.神經(jīng)細(xì)胞的分化1）神經(jīng)細(xì)胞的分化神經(jīng)發(fā)生(neurogenesis)的過程：神經(jīng)上皮誘導(dǎo)、增殖、遷移、神經(jīng)元的分化、突觸及神經(jīng)回路形成。①神經(jīng)細(xì)胞的遷移：正在生長的神經(jīng)細(xì)胞的軸突或樹突的末端膨大，為生長錐。神經(jīng)元在最后一次分裂后長出一個(gè)或更多的突起，進(jìn)而分化成高度極化的細(xì)胞，生長錐處在這些正伸長的神經(jīng)突起的引導(dǎo)邊緣，它和通向靶區(qū)的路徑的尋找的靶細(xì)胞的識(shí)別有關(guān)。第29頁/共44頁生長錐利用微穗（microspike）,即一些微細(xì)的突起與周圍結(jié)構(gòu)接觸，并拉動(dòng)生長錐前進(jìn)。機(jī)制：生長錐及其突起內(nèi)含有微絲網(wǎng)，內(nèi)含有肌動(dòng)蛋白，具有收縮性，使生長錐和細(xì)胞的其余部分產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)，沿著放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的突起遷移到其預(yù)定的位置。放射狀膠質(zhì)細(xì)胞在引導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞遷移過程中起著決定作用。單個(gè)遷移細(xì)胞能同時(shí)和幾條膠質(zhì)纖維接觸，并在不同的放射狀膠質(zhì)纖維束之間交換。當(dāng)大部分神經(jīng)細(xì)胞完成遷移任務(wù)后，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞即轉(zhuǎn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞。第30頁/共44頁②神經(jīng)細(xì)胞分化（differentiation）:由一個(gè)前體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻K末細(xì)胞的多步過程。a.神經(jīng)細(xì)胞的分化與其他過程是重疊的，神經(jīng)上皮不斷增殖的過程中細(xì)胞即開始進(jìn)行遷移和分化。b.兩棲類胚胎實(shí)驗(yàn)研究表明，神經(jīng)譜系早在卵裂球時(shí)即已確定，但神經(jīng)細(xì)胞分化過程中環(huán)境因素可在發(fā)育的不同時(shí)間內(nèi)起作用，在脊椎動(dòng)物尤為明顯。c.神經(jīng)細(xì)胞的分化形態(tài)上的改變，細(xì)胞從圓形或卵圓形到有突起，軸突的發(fā)生在前，樹突的發(fā)生在后。如蝗蟲在E6d時(shí)分化出軸突，E6-12d樹突發(fā)育并漸漸由簡及繁的過程分支，然后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)祖先細(xì)胞(pioneercell)首先發(fā)出軸突到臨近神經(jīng)節(jié)建立內(nèi)部聯(lián)系。第31頁/共44頁③神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)分化同時(shí)的內(nèi)在變化：神經(jīng)遞質(zhì)的分化：環(huán)境因素對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的分化具重要作用。a.雞胚第1-7體節(jié)水平的神經(jīng)嵴細(xì)胞進(jìn)入消化管內(nèi)分化為肌間神經(jīng)叢與黏膜下叢的副交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，釋放乙酰膽堿；b.雞胚第18-24體節(jié)水平的神經(jīng)嵴細(xì)胞進(jìn)入腎上腺內(nèi)，分化為髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞，分泌腎上腺素。c.若把該分化為副交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)嵴移植于18-24體節(jié)水平位置，就會(huì)進(jìn)入腎上腺內(nèi)，分化為分泌腎上腺素的嗜鉻細(xì)胞。反之亦然。第32頁/共44頁結(jié)論：神經(jīng)嵴細(xì)胞在遞質(zhì)的產(chǎn)生上具有雙重性，環(huán)境因素在神經(jīng)分化中起重要作用；神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肌細(xì)胞及非神經(jīng)細(xì)胞可釋放對(duì)神經(jīng)元分化方向起誘導(dǎo)作用的因子，與之以突觸相連的其他神經(jīng)元所引起的興奮等諸多環(huán)境因素，都可以影響甚至改變神經(jīng)元分化的表型。電生理學(xué)變化：發(fā)育早期，神經(jīng)元最初為鈣動(dòng)作電位，此電位可以產(chǎn)生在胞體，也可發(fā)生在生長錐；之后變成鈉和鈣的復(fù)合電位。鈣離子動(dòng)作電位在發(fā)育早期對(duì)生長錐運(yùn)動(dòng)的控制是十分重要的。鈣離子對(duì)于正在發(fā)育中的神經(jīng)元的神經(jīng)分泌活動(dòng)、神經(jīng)介質(zhì)受體蛋白植入細(xì)胞膜以及突觸傳遞等過程均有重要影響?？p隙連接（gapjunction）對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長分化具有重要作用。第33頁/共44頁2）癌基因與神經(jīng)細(xì)胞分化癌基因（oncogene）在病毒或細(xì)胞中存在。在病毒中存在為病毒癌基因(viralcncogene,v-one)，在細(xì)胞中存在為細(xì)胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)，由于它在正常細(xì)胞中以非激活形式存在，又稱為原癌基因(proto-oncogene)。癌基因參與機(jī)體的發(fā)育，對(duì)細(xì)胞的生長、分化和細(xì)胞內(nèi)信息傳遞等具重要作用。癌基因在神經(jīng)細(xì)胞分化過程中起正性和負(fù)性調(diào)節(jié)作用。第34頁/共44頁3.影響神經(jīng)元數(shù)目和大小的因素成熟期神經(jīng)元數(shù)目是神經(jīng)發(fā)生過程中細(xì)胞增殖和死亡平衡的結(jié)果

1)測量方法:組織學(xué)技術(shù)方法：昆蟲相差顯微鏡：線蟲單倍體細(xì)胞DNA含量：哺乳動(dòng)物

2)影響因素①基因調(diào)控:主要的，但不直接控制最終數(shù)量②環(huán)境因素:激素、生長因子、營養(yǎng)、環(huán)境

第35頁/共44頁

③中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞數(shù)及恒定時(shí)期：果蠅：105，蛹期小鼠腦：6×107，出生后人腦：1011，

④不同動(dòng)物腦發(fā)育和成熟時(shí)間的差異有蹄類（豬）：出生時(shí)接近成熟動(dòng)物嚙齒類：大鼠、小鼠：出生時(shí)很不成熟豚鼠：出生時(shí)與成年一樣哺乳類：猴、猩猩、人：出生時(shí)都不成熟

a.孕期時(shí)間的影響？:小鼠19D,大鼠21D,豚鼠68D

人腦出生時(shí)的成熟度不如猴

第36頁/共44頁b.孕期溫度的影響：對(duì)腦細(xì)胞數(shù)量影響較大豚鼠：68d,18~28d:升高3~4℃1h，腦重減少10%；溫度破壞生發(fā)層細(xì)胞，減低分裂活性，不影響髓鞘形成雞：雞胚CNS對(duì)溫度變化十分敏感孵育期5~7d,37.5→40.5℃,小腦NC增加22%，35.3℃，小腦NC下降14.6%，人類：孕婦高燒影響胎兒CNS的發(fā)育c.人腦/體重：胚胎3月16%；出生時(shí)12%；

1歲10%；20歲2.5%d.神經(jīng)元大小和數(shù)目與動(dòng)物大小有關(guān)錐體細(xì)胞軸突：大動(dòng)物﹥小動(dòng)物

4t重大象/4g鼩鼱：體重100萬倍；腦重16000倍第37頁/共44頁3)腦老化時(shí)腦重和神經(jīng)元數(shù)目的變化①腦重：人類30歲腦重逐漸減低；

80歲迅速減少②神經(jīng)元數(shù)量：

a.不減少：人：腹側(cè)耳蝸核、海馬齒狀核、前橄欖核、腦干

b.減少：人和大鼠：大腦和小腦神經(jīng)元?dú)q