反復(fù)流產(chǎn)的聯(lián)合治療

反復(fù)流產(chǎn)的聯(lián)合治療第1頁/共47頁反復(fù)流產(chǎn)一次自發(fā)流產(chǎn)：76%會在下一次的妊娠中足月妊娠兩次自發(fā)性流產(chǎn)：足月妊娠的機(jī)會降至70%三次流產(chǎn)：足月妊娠的機(jī)會為65%四次自發(fā)性流產(chǎn)：60%的機(jī)會足月妊娠第2頁/共47頁反復(fù)流產(chǎn)的病因病因明確者（50-60%）遺傳性解剖性內(nèi)分泌性感染性體液抗體（抗心磷脂抗體）病因不明者（40-50%）免疫抑制不足母體免疫反應(yīng)RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.第3頁/共47頁夫婦染色體異常文獻(xiàn)：14%～0.8%，染色體異常比一般人群高出10倍多太原地區(qū)1400例習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦中，染色體異常73例，占5.21%常染色體異常女性顯著高于男性，性染色體異常男性顯著高于女性曹纘孫,等主編1婦產(chǎn)科綜合征1第1版1北京:人民衛(wèi)生出版社,2003;310~344.張月蓮，等.太原地區(qū)1400例習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系夫婦的細(xì)胞遺傳學(xué)研究.中國優(yōu)生與遺傳雜志.2005；13（9）38-39第4頁/共47頁胚胎染色體異常314份自然流產(chǎn)絨毛標(biāo)本分析染色體核型，檢出異常核型130例，檢出率41.4%29例RPL病史的夫婦共38次流產(chǎn)的絨毛標(biāo)本，14例（36.8％）染色體異常北京協(xié)和醫(yī)院IVF/ICSI后流產(chǎn)絨毛染色體檢查共47例培養(yǎng)失敗：8例正常：23例異常：16例，39%余世瑢，等.314例早期自然流產(chǎn)絨毛的染色體分析.中國優(yōu)生與遺傳雜志.2000，8:48-51唐振華,等.習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦外周血及絨毛染色體分析,實用婦產(chǎn)科雜志198;5:265-6第5頁/共47頁第6頁/共47頁內(nèi)分泌及代謝異常黃體功能不全多囊卵巢綜合征高濃度的LH導(dǎo)致卵母細(xì)胞過早成熟高催乳素血癥直接抑制黃體顆粒細(xì)胞增生及功能糖尿病及甲狀腺功能異常?第7頁/共47頁葉酸、B族維生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人類細(xì)胞和組織生長所必需的氨基酸，來自動物性食物蛋白質(zhì)中的甲硫氨酸葉酸、VitB6及VitB12參與Hcy的生物轉(zhuǎn)換維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶葉酸是體內(nèi)甲基的供體缺乏可導(dǎo)致MTHFR及CBS活性的降低，阻礙蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄積第8頁/共47頁APA升高的危害凝血作用于血管內(nèi)皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產(chǎn)生，促進(jìn)血管收縮及血小板聚集與血小板磷脂結(jié)合，誘導(dǎo)血小板的粘附與活化與β2GP-1的結(jié)合抑制了β2GP-1的抗凝血活性直接干預(yù)受精卵的發(fā)育、著床和胚胎的生長抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎盤β-HCG合成和分泌減少抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖減弱滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動脈血管重鑄RPL中APA陽性率為14.29%，其中2次流產(chǎn)者為12.73%，而3次以上流產(chǎn)者為15.18%，而正常婦女ACA檢出率為6.73％肖云山，林其德.自身免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)的病因、病機(jī)、診斷和治療.實用婦產(chǎn)科雜志，2005,21:72-74第9頁/共47頁RPL的免疫學(xué)檢查和干預(yù)的評價檢測治療被證實的狼瘡抗凝對抗磷脂抗體綜合癥抗凝治療抗心磷脂抗體水平（IgG或IgM）有潛在前景但研究不充分的抗磷脂酰絲氨酸水平補(bǔ)充孕酮NK細(xì)胞檢測給少數(shù)病人靜脈注射免疫球蛋白抗-β2-糖蛋白－1水平強(qiáng)的松誤導(dǎo)的、無效的或潛在有害的使用過多的抗體組合抗父系細(xì)胞毒抗體白細(xì)胞注射治療混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)活性實驗白細(xì)胞抗體檢測父系HLA配型外周Th1/Th2細(xì)胞因子譜抗核抗體檢測第10頁/共47頁RPL臨床檢測項目絨毛染色體：明確是否為散在偶發(fā)因素遺傳因素：雙方染色體感染因素：TORCH、TB相關(guān)檢查內(nèi)分泌代謝因素月經(jīng)2～4天：FSH、LH、PRL、E2、T黃體中期：（E2、P）×3次甲狀腺功能空腹和餐后2小時血糖血葉酸、VitB12、紅細(xì)胞內(nèi)葉酸、同型半胱氨酸解剖因素：子宮輸卵管碘油造影免疫因素抗心磷脂抗體狼瘡抗凝物血型、Rh因子第11頁/共47頁原因不明的RPL嚴(yán)格排除已知病因50%以上原因不明目前認(rèn)為與同種免疫有關(guān)胎母界面滋養(yǎng)細(xì)胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表達(dá)蛻膜免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及其相關(guān)的免疫抑制因子等封閉抗體目前的檢查方法尚有待完善，還不能作為檢測指標(biāo)第12頁/共47頁胎盤的附著第13頁/共47頁胎盤下出血出血使絨毛膜和子宮內(nèi)膜分離TropIandLevineD.,AJR2001;176:607–615第14頁/共47頁免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言，是一種半同種異體移植物移植是否成功——免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥第15頁/共47頁母一胎界面免疫活性母一胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生不同細(xì)胞因子，發(fā)揮不同作用Th1:參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫及巨噬細(xì)胞活化、NK細(xì)胞激活Th2:介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)第16頁/共47頁抗體（AB）介導(dǎo)的胚胎毀損或保護(hù)對稱性ABs結(jié)合效應(yīng)器功能補(bǔ)體激活細(xì)胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不對稱ABs結(jié)合無效應(yīng)器功能無補(bǔ)體無細(xì)胞毒性無吞噬作用封閉ABs(隱匿胚胎抗原)導(dǎo)致流產(chǎn)胚胎保護(hù)甘露糖第17頁/共47頁胚胎免疫排斥途徑——Th1介導(dǎo)流產(chǎn)Th1免疫應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)血管自主性截斷激活LAK細(xì)胞凝血因子Ⅱa—凝血—血管炎—胚胎血供第18頁/共47頁成功妊娠的維持Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長，導(dǎo)致流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生Th2型細(xì)胞因子：抑制Thl型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞因子是Th2型細(xì)胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化第19頁/共47頁胚胎免疫排斥途徑——NK介導(dǎo)NK活性增強(qiáng)NKLAKTh1:TNF-αIL-2第20頁/共47頁胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)Th1Th2蛻膜NK活性不對稱ABs保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)<流產(chǎn)妊娠IL-4IL-10TGF-?2IL-2g-IFNTNF-a第21頁/共47頁妊娠期淋巴細(xì)胞表面上的P-受體Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm2001;1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白質(zhì))滋養(yǎng)層第22頁/共47頁P(yáng)IBF——胚胎存活的關(guān)鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細(xì)胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生1989年匈牙利的學(xué)者Julia首次報道13q22.1，編碼蛋白34kDa第23頁/共47頁P(yáng)IBFMiko，JReprodImmunol.2011;90(1):50-7.Progesterone-inducedblockingfactor(PIBF)andtrophoblastinvasiveness.

normalfirsttrimesterpregnancyVilloustrophoblast(×50)第24頁/共47頁地屈孕酮的PIBF誘導(dǎo)作用PIBF陽性細(xì)胞(%)Szekeres-BarthóJ.GynecologicalEndocrinology2001;15

(S5):43.地屈孕酮濃度μg/ml01020304050601.5361225501000第25頁/共47頁P(yáng)IBF增加表明妊娠成功Polgáretal2004分娩妊娠周數(shù)妊娠終止、先兆早產(chǎn)尿液中PIBF濃度（ng/ml)正常妊娠第26頁/共47頁連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002第27頁/共47頁胎盤機(jī)能不全血管阻力增加血流減緩：高度提示妊娠結(jié)局不良，如胎兒生長受限（IUGR）胎兒-胎盤單位低血流量直接作用使妊娠面臨風(fēng)險AmatoNAetal.MinervaGinecol.2007;59(4):357-67第28頁/共47頁妊娠期的一氧化氮(NO)NO是一種“內(nèi)皮來源的舒張因子”(EDRF)作用：內(nèi)源性的平滑肌舒張因子，在妊娠的生理性適應(yīng)中發(fā)揮重要作用NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)血管一氧化氮分子第29頁/共47頁NO的研究胎盤屏障的構(gòu)成基礎(chǔ)：胎盤通過NO介導(dǎo)免疫應(yīng)答、阻止病原體入侵，維持胎盤保護(hù)性屏障作用通過免疫調(diào)節(jié)在妊娠免疫耐受中發(fā)揮重要作用：NO通過cGMP使T細(xì)胞封閉于G0/G1期，不能對IL-2R產(chǎn)生應(yīng)答NO通過調(diào)節(jié)TH1/TH2免疫平衡維持妊娠耐受：TH1型細(xì)胞免疫下降第30頁/共47頁DHD:NO合成的增強(qiáng)劑DHD增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42濃度依賴時間依賴第31頁/共47頁地屈孕酮與應(yīng)激誘導(dǎo)的流產(chǎn)模型評價達(dá)芙通?對聲波應(yīng)激暴露下小鼠胚胎吸收率的影響ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.妊娠13天

出血點為被吸收的胚胎第32頁/共47頁地屈孕酮與應(yīng)激誘導(dǎo)的流產(chǎn)模型ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.吸收(%)12.544.125.418.75.801020304050對照組應(yīng)激組應(yīng)激組15mg/kg達(dá)芙通?應(yīng)激組50mg/kg達(dá)芙通?應(yīng)激組200mg/kg達(dá)芙通?**

p<0,05*第33頁/共47頁地屈孕酮與標(biāo)準(zhǔn)治療降低反復(fù)流產(chǎn)的療效的RCT研究流產(chǎn)率(%)14.616.7200510152025達(dá)芙通?組(7/48)hCG組(6/36)對照組(6/30)**p<0.05El-ZibdehMY.FertilitySterility1998;70(1S):77-78.第34頁/共47頁地屈孕酮與標(biāo)準(zhǔn)治療對先兆流產(chǎn)的療效的RCT研究對照組(15/60)流產(chǎn)率(%)17.425051015202530達(dá)芙通?組(15/86)**p<0.05El-ZibdehMY,presentedinHongKong2001.第35頁/共47頁抗凝治療母胎界面微血栓形成是胚胎損毀的最終原因APA（＋）方法阿司匹林肝素第36頁/共47頁抗凝治療方法肝素25mg～100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次治療3個月，孕后持續(xù)用藥至危險期之后或孕3個月，使用肝素時需監(jiān)測凝血指標(biāo)安全性阿司匹林100mg/日以下的劑量對胎兒無致畸作用不會造成出血傾向第37頁/共47頁免疫抑制劑潑尼松國內(nèi)常用劑量：2.5mg～10mg/日國外常用劑量：20mg～30mg/日療程孕前3個月或確定妊娠開始過危險期或孕3個月停，亦有整個孕期連續(xù)使用療效尚不能確定第38頁/共47頁3項RCT研究和2項隊列研究，關(guān)于免疫治療與對照組的比較

特別針對IVF后流產(chǎn)的患者參加者共373名靜脈內(nèi)滴注免疫球蛋白的患者與未治療對照組相比活產(chǎn)率明顯提高Clark,DA.JAssistReprodGenet,2006免疫治療的系統(tǒng)分析第39頁/共47頁各研究間差異大免疫治療制劑不同治療時間不同（受孕前、受孕后、受孕前后）劑量不同患者的免疫異常類型不同有些對照組接受附加治療，如肝素和阿司匹林，還有些對照組無任何治療國內(nèi)研究的妊娠成功率普遍高于國外研究研究組中多無絨毛染色體檢查大多采用聯(lián)合治療免疫治療相關(guān)研究的問題因此，免疫治療的確切方法和效果尚不明確第40頁/共47頁不明原因RPL的聯(lián)合治療阿司匹林75～100mg/日潑尼松2.