神經(jīng)精神藥理課件

神經(jīng)精神藥理課件演示文稿當前1頁，總共103頁。（優(yōu)選）神經(jīng)精神藥理課件當前2頁，總共103頁。當前3頁，總共103頁。當前4頁，總共103頁。肉食雜食草食當前5頁，總共103頁。當前6頁，總共103頁。那么，人為什么要在晚上睡眠呢？松果體分泌的褪黑激素令人入睡的緣故。褪黑激素的分泌在夜間達到高峰，在日照下分泌受抑制，所以人要在夜間睡眠。當前7頁，總共103頁。睡眠壓力與晝夜節(jié)律當前8頁，總共103頁。生物節(jié)律（生物鐘）當前9頁，總共103頁。睡眠研究史“腦貧血”說：經(jīng)過白天的活動，到了晚上，活動減少，輸入到大腦的血液減少，導致腦貧血，引起睡眠。“睡眠素或疲勞素”說：睡眠剝奪動物腦脊液注入正常動物腦室——迅速入睡。睡眠中樞說：大腦內(nèi)——睡眠中樞，發(fā)出睡眠指令。睡眠的神經(jīng)突觸暫停說：晚上，大腦的神經(jīng)突觸暫停工作。當前10頁，總共103頁。睡眠研究史“生物鐘效應”睡眠理論：生物學家認為，睡眠是遵循人體生物鐘進行的按時作息。睡眠本能說，又稱蟄伏本能說：認為睡眠是人類對黑夜的本能反應。大腦的內(nèi)抑制擴散說：認為大腦的內(nèi)抑制擴散到全身，于是就導致睡眠。中醫(yī)學的陰陽睡眠說：中醫(yī)學認為，大腦活動由活動轉為靜止，人體即進入睡眠。當前11頁，總共103頁。巴甫洛夫：狗喪失視﹑聽﹑嗅覺，結果引起了長期睡眠——感覺刺激的不斷作用在維持覺醒狀態(tài)有重要意義。睡眠研究史當前12頁，總共103頁。睡眠覺醒覺醒睡眠刺激刺激刺激丘腦睡眠研究史當前13頁，總共103頁。20世紀40年代后，腦干網(wǎng)狀結構上行性激活系統(tǒng)對維持覺醒有重要作用。系統(tǒng)的非特異性沖動減弱——大腦皮層的緊張性就會下降——睡眠狀態(tài)，睡眠——被動抑制與覺醒。睡眠研究史當前14頁，總共103頁。60年代后，中樞維持睡眠與覺醒通路——

睡眠-覺醒機制生物鐘周期性地開啟通向睡眠誘導區(qū)的通道，它們再分別經(jīng)上行激動系統(tǒng)和抑制系統(tǒng)實現(xiàn)對皮質(zhì)的易化和抑制，產(chǎn)生覺醒和睡眠。睡眠研究史當前15頁，總共103頁。與睡眠機制有關的神經(jīng)結構包括：1）視交叉上核suprachiasmaticnucleus；2）丘腦thalamusopticus、下丘腦hypothalamus；3）腦干中縫核raphenuclei、孤束核solitarynucleus；4）網(wǎng)狀結構formatioreticularis；5）大腦皮質(zhì)cerebralcortex。生物鐘周期性地開啟通向睡眠誘導區(qū)的通道，它們再分別經(jīng)上行激動系統(tǒng)和抑制系統(tǒng)實現(xiàn)對皮質(zhì)的易化和抑制，產(chǎn)生覺醒和睡眠。當前16頁，總共103頁。VLPO：腹外側視前區(qū)當前17頁，總共103頁。Orexin:促覺醒肽；Hypocretin:下視丘分泌素當前18頁，總共103頁。當前19頁，總共103頁。當前20頁，總共103頁。Brainregionsandregulatorycircuitsinvolvedinsleep.

當前21頁，總共103頁。生理振蕩器自穩(wěn)態(tài)與生理節(jié)律的集成睡眠穩(wěn)態(tài)睡眠-覺醒開關間腦上行促覺醒系統(tǒng)環(huán)境、光周期視網(wǎng)膜中樞與外周生物節(jié)律睡眠-覺醒調(diào)控系統(tǒng)生理節(jié)律相關下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)褪黑激素當前22頁，總共103頁。當前23頁，總共103頁。當前24頁，總共103頁。真的睡了嗎？當前25頁，總共103頁。1875年Caton:家兔和犬腦電活動波.1929年Berger:從其兒子的頭皮上首次記錄到了人類的腦電波，并觀察到睡眠和覺醒狀態(tài)下，腦電圖有顯著不同.1953年美國芝加哥大學生理教研室的Kleitman教授:發(fā)現(xiàn)快動眼睡眠(

REM)—慢波（SWS）睡眠腦電(EEG)技術的發(fā)展覺醒快動眼1期2期3期4期覺醒快動眼當前26頁，總共103頁。當前27頁，總共103頁。左側右側當前28頁，總共103頁。當前29頁，總共103頁。當前30頁，總共103頁。睡眠的生理意義促進人體生長發(fā)育

“生長激素”，睡眠時大量分泌——“能睡的孩子長得快”睡眠能保護腦力，使精神充沛。

睡眠——保護性措施；人體大多數(shù)功能降低，有利于營養(yǎng)供給，彌補損耗。當前31頁，總共103頁?？靹友郏≧EM）睡眠

大腦對信息進行重新處理，做夢實現(xiàn)心理或情感自適應；內(nèi)源性刺激促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育；有利于建立新的神經(jīng)突觸聯(lián)系而促進鞏固記憶活動。當前32頁，總共103頁。睡眠的生理意義消除疲勞、恢復體力

肌肉緊張度普遍降低；心跳減慢10～30次；血壓降低10～20毫米汞柱；呼吸次數(shù)減少，吸氣明顯延長，肺的通氣量可減少25%；唾液減少；尿分泌減少，尿的濃度卻增加；淚液減少，汗液增加；基礎代謝率可降低10%一20%。人體的合成代謝占優(yōu)勢。當前33頁，總共103頁。腦和整個神經(jīng)系統(tǒng)以至全身最徹底的一種休息方式——腦神經(jīng)細胞維修和保養(yǎng)；大腦保護性抑制：腦細胞——消耗大量能量——疲勞——腦細胞會主動從興奮轉入抑制——睡眠——能量重新積累，疲勞消除——身體的自衛(wèi)；連續(xù)72到90小時不睡眠——“精神異常”。中世紀的刑罰——“不準睡眠”睡眠的生理意義當前34頁，總共103頁。——快速眼動階段實驗例：睡眠剝奪大白鼠：血液受到細菌感染而死亡的——嚴重缺乏睡眠——損害了免疫功能，使其喪失對細菌侵襲的抵抗力而致死。免疫系統(tǒng)得到某種程度的修整和加強當前35頁，總共103頁。當前36頁，總共103頁。當前37頁，總共103頁。當前38頁，總共103頁。失眠入睡困難（上床超過30分鐘以上無法入睡）維持睡眠障礙（易醒、早醒和再入睡困難）。睡眠質(zhì)量低下、多夢（怪夢、噩夢）、睡眠時間明顯減少，徹夜不眠.睡眠障礙當前39頁，總共103頁。當前40頁，總共103頁。Studiesontheneuropathophysiologyofinsomniaoverthelastdecadehavefoundthatthissleepdisorderiscausedby:Responded:Damagetoneuronsthatpromotesleep17%Dysfunctioninthearousalpathways26%SuppressionofHPAaxis33%Anxiety24%Insomniaisadisorderofhyperarousalinwhichthepathwaysthatpromotewakefulnessarealwaysactive,dayandnight.√當前41頁，總共103頁。國外發(fā)生率為15.6%—19%。北京地區(qū)：16.7%，（男性24.8%，女性為9.1%）。打鼾隨年齡遞增。60歲以上，約60%的男性和45%的女性是習慣性打鼾者。當前42頁，總共103頁。睡眠性呼吸暫停癥帕克斯(Parkes，1985)分類肥胖通氣不良綜合征：obesityhypoventilationsyndrome當前43頁，總共103頁。睡眠性呼吸暫停癥當前44頁，總共103頁。當前45頁，總共103頁。白晝多眠或瞌睡過多夜間睡眠過久心率并不減慢，說明患者在睡眠期間休息不充分。原發(fā)性多眠癥屬遺傳病另一種伴有食欲亢進，肥胖和呼吸不足等癥的多眠癥。多眠癥當前46頁，總共103頁。多動腿綜合征Legrestless當前47頁，總共103頁。突然入睡，不能自控持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘肌張力喪失產(chǎn)生猝倒發(fā)作時和REM睡眠相似先天性發(fā)作性睡眠病當前48頁，總共103頁。刺激性障礙:夢游癥、遺尿和夜驚當前49頁，總共103頁。突然驚醒，兩眼直視，表情緊張恐懼，呼吸急促，心率增快，伴有大聲喊叫、騷動不安發(fā)作1～2分，復入睡晨醒后不能回憶。睡眠開始15～30分鐘內(nèi)出現(xiàn)屬于NREM期夜驚當前50頁，總共103頁。睡癱癥-鬼壓身在睡眠期間發(fā)生了短暫的不能自主運動（就像突然間癱瘓了）的恐怖體驗。清楚感覺到周圍的環(huán)境身體動不了想說話又說不出來想睜眼也睜不開伴有相應的夢境產(chǎn)生幻覺。當前51頁，總共103頁。精神性疾病與睡眠雙相情感障礙抑郁癥當前52頁，總共103頁。Youaretreatingadepressedpatientwhohascomplainedofinsomnia.Whichofthefollowingrecommendationswouldhelpyourpatientmost?Responded:Treatthedepressiononlybecausetheinsomniaisprobablyasymptomofdepressionandwillresolvewithdepressiontreatment5%Treatthedepressionandrecommendmorningexerciseandgoodsleephygienefortheinsomnia21%Treatthedepressionandinsomniasimultaneously64%Treatthedepressionfirstandtreattheinsomniaifitdoesnotresolvewithin2months10%Treatbothdisorderssimultaneously.Patientswhoaredepressedandreceivetreatmentfordepressionandinsomniahavegreaterimprovementintheirnonsleep-relateddepressionsymptomscomparedwithpatientstreatedwithantidepressantsalone.Insomniatreatmentenhancesdepressiontreatmentresponse.√當前53頁，總共103頁。Comparedwithindividualswhodonothaveinsomnia,patientswithinsomniaareatgreaterriskofdevelopingwhichofthefollowingdisorders?Responded:Migraines7%Erectiledysfunction1%Depression85%Sleepapnea7%Patientswithinsomniaaremorelikelytodevelopdepression.Astudyofthird-andfourth-yearmedicalstudentswithandwithoutinsomniafoundthatriskofdepressionwas4-foldhigherover30yearsinthosewhohadinsomniaasmedicalstudents.√當前54頁，總共103頁。當前55頁，總共103頁。當前56頁，總共103頁。惡劣心境與睡眠障礙惡劣心境：伴有各種癥狀的情緒低落至少兩年以上。睡眠異常的發(fā)生率約為77%睡眠時相分析：NREM與REM睡眠的變化與MDD的相同。入睡潛伏期變化不大難題：這些睡眠障礙是因為情感障礙所致的生理節(jié)律紊亂造成的還是睡眠本身的內(nèi)部機能障礙導致的還無法確定。當前57頁，總共103頁。雙相情感障礙和睡眠躁狂與抑郁發(fā)作交替發(fā)生。與單純的躁狂癥患者相比，睡眠效率高一些。抑郁時相時多導睡眠圖表現(xiàn)與MDD相似。躁狂時相時，患者對睡眠需求減少，多導睡眠圖表現(xiàn)為：總睡眠時間顯著減少，REM睡眠潛伏期減少，NREM睡眠的第3，4期可能減少。當前58頁，總共103頁。循環(huán)性情感障礙與睡眠癥狀較雙相情感障礙輕，主要特點為慢性（2年以上）的情緒波動。嚴重入睡不能，夜間坐立不安以及疲勞感，睡眠連續(xù)性和睡眠結構異常，delta睡眠減少，REM睡眠潛伏期縮短。當前59頁，總共103頁。精神病與睡眠精神分裂癥常見，表現(xiàn)為妄想，幻覺，行為不連貫等?；颊咚邼摲谘娱L，4期睡眠減少，REM睡眠潛伏期縮短，密度增加，正常梭形波減少，SWS減少?？咕癫∷幬镏委熀?，睡眠情況好轉。治療4周后，睡眠的連續(xù)性改善，REM潛伏期輕度增加，而其他睡眠結構不變；治療1年后，REM睡眠潛伏期延長，時長及數(shù)目增多，而SWS無明顯變化。當前60頁，總共103頁。心境障礙與睡眠焦慮癥惡劣心境驚恐癥精神病當前61頁，總共103頁。焦慮癥與睡眠廣泛性焦慮與睡眠驚恐障礙與睡眠創(chuàng)傷后應激障礙與睡眠當前62頁，總共103頁。創(chuàng)傷后應激障礙與睡眠入睡困難，夜醒次數(shù)和時間增多，總睡眠時間減少。REM睡眠次數(shù)增多，REM睡眠平均時間減少；從REM睡眠直接覺醒增多。睡眠圖：睡眠效率可能不變。創(chuàng)傷后應激障礙當前63頁，總共103頁。精神藥物導致的睡眠障礙1、酗酒造成的睡眠障礙2、興奮劑依賴的睡眠障礙3、鎮(zhèn)靜，催眠和抗焦慮藥依賴的睡眠障礙當前64頁，總共103頁。驚恐障礙（PD）與睡眠PD以過度恐懼和瀕死感為特征，可能繼發(fā)于情緒低落，酗酒和鎮(zhèn)靜催眠藥濫用。夜間的驚恐（NP）發(fā)作會導致突然的覺醒，并伴發(fā)驚恐癥狀；患者再入睡困難。除失眠外，還會伴有睡眠麻痹，入睡前幻覺。NP患者NREM睡眠總功率（TP）增加；PD患者REM睡眠TP和低頻波功率增加。時相分析結果：睡眠效率降低，在NREM2期轉入SWS時突然覺醒伴有驚恐發(fā)作；入睡時較少發(fā)生PD同時治療伴發(fā)的失眠可提高對PD的治療效果。當前65頁，總共103頁。酗酒造成的睡眠障礙治療后，失眠與酗酒是否復發(fā)顯著相關。酒精戒斷，REM↓

，夢境增加，EEG顯示持續(xù)的SWS減少以及睡眠持續(xù)性受損。急性酒精攝入，前半夜促進睡眠，后半夜相反。長期酗酒影響睡眠連續(xù)性，失眠，戒酒后消失。當前66頁，總共103頁。興奮劑依賴的睡眠障礙安非他明，麻黃堿，可卡因，甲狀腺激素、咖啡因，茶堿當前67頁，總共103頁。當前68頁，總共103頁。鎮(zhèn)靜，催眠和抗焦慮藥依賴的睡眠障礙鎮(zhèn)靜催眠藥正常情況下增加睡眠撤藥后會發(fā)生失眠，雖然睡眠結構會改善，但是睡眠質(zhì)量依然不高。當前69頁，總共103頁。酒精抗癲癇藥抗抑郁藥抗組胺藥抗高血壓藥抗精神病藥甾體激素尼古丁類阿片類鎮(zhèn)靜催眠藥興奮劑影響睡眠的藥物當前70頁，總共103頁。當前71頁，總共103頁。藥物商品名研發(fā)與上市公司上市時間上市國家佐匹克隆Zopiclone億夢返法國Synthelab1987,12法國唑吡坦Zolpidem思諾思法國Synthelab;Sanofi-anvat1988,2法國阿吡坦AlpidemAnanxyl法國Synthelab1988,2法國扎萊普隆Zaleplon百介民Sonata美國Wyeth-Aygerst;AmericanHomeProducts1999,7丹麥，瑞典艾司佐匹克隆Eszopiclone魯尼斯塔Lunesta美國Sepracor2004,12美國茚地普隆Indiplon美國Neurocrin;Biosciences2005,10美國雷美替胺RamelteonRozerem日本Takeda制藥2005,9美國當前72頁，總共103頁。當前73頁，總共103頁。腦白金：“可以調(diào)整人體生物節(jié)律”，“改善睡眠”，“調(diào)整腸道”，“減少有害物質(zhì)的吸收”。美國聯(lián)邦食物與藥品管理局（FDA）：“孕期或哺乳期婦女、抑郁型精神病患者、正在駕車和機械操作者、青少年、自身免疫性疾病患者”不宜服用?！澳X白金”廠家宣稱：“20多年前，科學家才發(fā)現(xiàn)，人腦的核心是位于大腦正中央僅有黃豆粒大小的腦白金體”當前74頁，總共103頁。Sleepduration:

Sleepquality:

Physiologicalindices:

nonREMsleepapproximately80%Behaviouralindices:Whatisthe‘right’amountofsleep?當前75頁，總共103頁。“合適”的睡眠時間?第二天醒后精神飽滿為準。只要符合自己的睡眠習慣、能夠保證白天精力充沛、醒后沒有疲乏感即可。當前76頁，總共103頁。關于“Reasearch,

Discovery&DevelopmentofDrug”當前77頁，總共103頁。Market

SharesofLeadingPharmaceuticalCompanies當前78頁，總共103頁。核心動力：臨床需求——患者的需求經(jīng)濟效益風險臨床風險——藥效、安全性、便利企業(yè)風險——市場前景的判斷與投入當前79頁，總共103頁。Stagesinthedrugdiscoveryprocess.medicalneed—project—chemicalstesting—a‘hit’invitro—invivoactivity(animalmodel)—candidate—toxicologicaltestinginanimals—InvestigationalNewDrugApplication(IND)—clinicaltrials—NewDrugApplication(4–7%)當前80頁，總共103頁。

R&D當前81頁，總共103頁。BiochemicalClassesofDrugTargetsofCurrentTherapies*Receptors,45%Enzymes,28%Hormones&factors,11%DNA,2%Nuclearreceptors,2%Ionchannels,5%Unknown,7%(N=483)*J.Drews.Drugdiscovery:Ahistoricalperspective.Science287,1960-1964,2000.Targetsresearch當前82頁，總共103頁。AsherMullard.NATUREREVIEWS|DRUGDISCOVERY2013，12：87-88當前83頁，總共103頁。生物標記物Biomarker臨床應用診斷性標記物疾病嚴重度標記物疾病預后標記物療效標記物研究性標記物不恰當?shù)慕y(tǒng)計分析？例：前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺特異抗原(PSA)，癌胚抗原（CEA）當前84頁，總共103頁。當前85頁，總共103頁。Lomas,DavidA.NatureReviewsGenetics,2002,3(10):759-768“β-淀粉樣蛋白”假說當前86頁，總共103頁。老年癡呆Alzheimer’sdiseaseAD可延續(xù)20年，早期或輕度9年，中期或中度5年，惡化6年當前87頁，總共103頁。EvidenceshowingthatbrainAb42concentrations,arecognisedmarkerofAlzheimer-relatedpathology,increasesinsubjectsdiagnosedwithmulti-infarctdementiasubjectscomparedtoADsubjects.Notethatthepeptideextractedfromtemporalcortexalsograduallyincreasedamongnondementedcontrols,butnotasmuchasthoseinADsubjects.Symbols:triangles,AD;squares,MID;diamonds,normalcontrols.當前88頁，總共103頁。DrugdevelopmentinAlzheimer’sdisease當前89頁，總共103頁。系統(tǒng)生物學—整合、信息、干涉當前90頁，總共103頁。NobelPrizein1998EarlSutherlandFeridMurad(1936–)LouisIgnarro(1941–)RobertFurchgott