化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝48

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝48第1頁/共100頁第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第一節(jié)

概述

藥物代謝：

藥物在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，由非極性分子轉(zhuǎn)變?yōu)槔谂懦w外的極性分子。代謝物的活性：1）多數(shù)為無藥理效應(yīng)的化合物；2）少部分為有活性的化合物；

3）也有有毒產(chǎn)物。第2頁/共100頁

藥物代謝歷程：

Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化排泄

1）Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化：

藥物在體內(nèi)酶的作用下，發(fā)生的包括氧化、還原、水解等以官能團轉(zhuǎn)化為主的反應(yīng)2）Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化（也稱軛合反應(yīng)）：

藥物或藥物Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽、乙?；┙Y(jié)合的反應(yīng)。第3頁/共100頁第二節(jié)

藥物代謝的酶

（EnzymesforDrugMetabolism）參與Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的酶類：主要是氧化—還原酶和水解酶。一、細胞色素P-450酶系（CYP-450，氧化-還原酶系）

CYP-450是主要的藥物代謝酶系，主要存在于肝臟。CYP-450為雙功能酶，能催化藥物的氧化反應(yīng)，也能催化芳香偶氮和硝基化合物還原成芳伯胺第4頁/共100頁CPY-450酶系是一組酶的總稱同工酶CPY-450酶系組成亞型酶命名：CYP——代表CYP-450不同基因

CPY1A4,CYP2B6，家族成員亞家族

第5頁/共100頁CYP-450參與藥物代謝的過程：第6頁/共100頁氧化型的CYP-450（Ⅰ）與藥物結(jié)合成復(fù)合物（Ⅱ）NADPH-細胞色素C還原酶提供一個電子到氧化型復(fù)合物（Ⅱ），形成還原型復(fù)合物（Ⅲ）（Ⅲ）再與分子氧形成復(fù)合物（Ⅳ）再一次由NADPH-細胞色素C還原酶提供一個電子，選擇性地解離成過氧化物負離子（Ⅴ）再失去一個氧負離子，形成活化氧CYP-450藥物復(fù)合物（Ⅵ）活化氧，高度缺電子，為強氧化劑，氧化復(fù)合物中的藥物（RH→ROH），CYP-450從復(fù)合物中分出，回復(fù)為氧化型第7頁/共100頁一、細胞色素P-450酶系

（CYP-450，氧化-還原酶系）

CYP-450催化的反應(yīng)類型：氧化反應(yīng)（羥化反應(yīng)）——芳烴、脂肪烴；環(huán)氧化反應(yīng)——烯烴、多核芳烴、鹵代苯；脫烷基反應(yīng)（氧化去烴反應(yīng)）——叔胺、仲胺（N-去烴）、醚（O-去烴）、硫醚（S-去烴）；氧化脫胺反應(yīng)—胺類化合物，伯胺常發(fā)生；第8頁/共100頁人的不同亞型CYP在藥物代謝中的作用

P43表3-1如CYP1A1的作用：多環(huán)芳烴的羥化藥物：雌二醇的C-2、C-4的羥基化OHOHCH3如CYP1A2的作用：芳胺、亞硝胺、芳烴咖啡因的氧化，藥物：安替比林的N-脫甲基化第9頁/共100頁

第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第二節(jié)

藥物代謝的酶

二、還原酶系參與還原反應(yīng)的酶系：主要是一些氧化-還原酶系，如CYP-450——催化偶氮、羥胺、硝基化合物還原成伯胺（見前頁）醛—酮還原酶——雙功能酶，能催化醛、酮還原成醇，也能催化醇氧化成醛、酮。代謝過程需要NADPH或NADH作為輔酶參與。例CH3CH2OH+NAD+——CH3CHO+NADH+H+谷光甘肽還原酶、醌還原酶第10頁/共100頁第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第二節(jié)

藥物代謝的酶

三、過氧化物酶和其它單加氧酶過氧化物酶：以過氧化物作為氧的來源，主要是對雜原子（N、S）進行氧化（N-脫烴）；單加氧酶：CYP-450單加氧酶；黃素單加氧酶（FMO）對雜原子（N、S）進行氧化（N、S的氧化物）多巴胺β—羥化酶第11頁/共100頁第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第二節(jié)

藥物代謝的酶

四、水解酶水解酶：

非特定催化水解羧酸酯類和酰胺類藥物。水解酶主要存在部位：血漿、肝、腸、腎，藥物水解主要發(fā)生在血漿、肝和腸這些部位。另：組織中也含有水解酶，會使藥物水解。酯水解酶：

水解特定類的藥物，包括酯酶、膽堿酯酶、絲氨酸內(nèi)肽酯酶。第12頁/共100頁什么是Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化?參與Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的主要酶類?在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生的氧化、還原、水解等以官能團轉(zhuǎn)化為主的化學(xué)反應(yīng)。細胞色素CYP-450酶系第13頁/共100頁

第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化類型：一、氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)：在細胞色素P-450酶系（CYP-450），單加氧酶、過氧化酶催化下，藥物發(fā)生的包括失電子、氧化、脫氫等代謝反應(yīng)。下面來討論易發(fā)生氧化反應(yīng)的藥物結(jié)構(gòu)類型。第14頁/共100頁

第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化

1、含芳環(huán)藥物的氧化代謝（1）反應(yīng)歷程：

質(zhì)子催化

重排成酚

環(huán)氧化物酶二羥基化合物CYP-450水解芳香化合物

環(huán)氧化物

谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶

硫醚生物大分子親核基團

結(jié)合物

第15頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化（2）影響芳環(huán)氧化的因素1）芳環(huán)取代基的影響遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)原理：環(huán)上連有給電子取代基則增大環(huán)上電子云密度，有利于親電取代反應(yīng)的進行——羥化部位在取代基的鄰對位；環(huán)上連有吸電子取代基時，則減少環(huán)上電子云密度，不利于親電取代反應(yīng)的進行——

羥化部位在取代基的間位。第16頁/共100頁

第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化

2）立體位阻的影響芳環(huán)氧化羥化受空間位阻的影響，羥化的部位發(fā)生在空間位阻較小的部位。例：苯妥英和保泰松的氧化（P46）第17頁/共100頁（3）含兩個芳環(huán)或為多核芳烴的藥物的氧化藥物分子含兩個芳環(huán)時，只有一個并且是電子云密度較大的一個芳環(huán)被氧化羥化.例：氯丙嗪（抗精神病藥）的氧化，P46圖3-1第18頁/共100頁

第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化

2、含烯烴和炔烴藥物的氧化代謝（1）烯烴化合物生成環(huán)氧化物進而生成二羥基化合物烯烴化合物中π鍵活性高，氧化時首先生成較穩(wěn)定的環(huán)氧化物（可分離出），生成的環(huán)氧化物進一步被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物；

P46第19頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化將體內(nèi)生物大分子核酸、蛋白質(zhì)烷基化毒害生物大分子，甚至可導(dǎo)致組織壞死和致癌。P47第20頁/共100頁 一、氧化反應(yīng)

（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化

（2）炔類化合物三鍵活性更高，酶催化氧化速度更快，由于酶進攻炔碳原子的位置不同，代謝產(chǎn)物也不同。第21頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（二）飽和碳原子的氧化1、含脂環(huán)和非脂環(huán)藥物的氧化催化酶：細胞色素P-450酶系催化氧化氧化過程及產(chǎn)物：（1）烷烴（非酯環(huán)）

CYP450羥基化合物烷烴含自由基的中間體烯烴化合物生成羥基化合物優(yōu)先，具體羥化的位置取決于被氧化的碳原子周圍的取代情況。第22頁/共100頁具體羥化的位置:

取決于被氧化的碳原子周圍的取代情況。1）長碳鏈的烷烴，氧化羥化部位發(fā)生在ω位（ω-氧化）或ω-1位（ω-1氧化）。例：抗癲癇藥丙戊酸鈉的氧化(P48)

ωω-1第23頁/共100頁2）連有支鏈的烷烴的氧化氧化易發(fā)生在連有支鏈的碳原子上

——主要生成羥基化合物。

例：異戊巴比妥。第24頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（二）飽和碳原子的氧化（2）酯環(huán)烴酯環(huán)烴容易發(fā)生氧化生成羥基化合物（比苯環(huán)優(yōu)先氧化）例：降血糖藥醋磺己脲的氧化氧化部位不在苯環(huán)，而是在環(huán)己基的C4位上的羥化，并且有順反異構(gòu)。第25頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（二）飽和碳原子的氧化2、與SP2雜化碳原子相鄰碳原子的氧化催化酶：細胞色素P-450酶系與SP2雜化碳原子相鄰碳原子，如羰基的α碳，雙鍵的α碳，芳環(huán)或芳雜環(huán)的芐位碳等，反應(yīng)活性高，易被氧化生成羥基化合物。例1：鎮(zhèn)靜催眠藥安定(地西泮)氧化生成羥安定(替馬西泮)。（發(fā)生在羰基的α碳原子上；P48OH第26頁/共100頁例2：降血糖藥甲苯磺丁脲的氧化生成羥基化合物（發(fā)生在苯環(huán)的芐位碳上）例3：鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛的氧化生成羥基化合物（發(fā)生在雙鍵的α碳上—烯丙位碳）。芳環(huán)的芐位烯丙位第27頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（三）含氮藥物的氧化

氧化部位及反應(yīng)類型：和N原子相連的C原子上，反應(yīng)類型為N-去烴（N-脫烷基化）和氧化脫胺；直接發(fā)生在N原子上的N-氧化反應(yīng)。1、N-去烴和脫胺反應(yīng)

N-去烴和脫胺反應(yīng)是同一個反應(yīng)過程，反應(yīng)中先氧化含有α-氫的C原子，生成不穩(wěn)定的α-羥基胺，C-N鍵斷裂，脫去烴基，生成醛或酮和胺。第28頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

三）含氮藥物的氧化N-去烴，從N原子角度來講；脫胺，從C原子角度來講。N-去烴反應(yīng)是胺類藥物的主要的和重要的代謝途徑。注意：1、發(fā)生N-去烴反應(yīng)的胺類藥物中必須要有α-氫；2、代謝產(chǎn)物：伯胺只有一種，仲胺兩種，叔胺有三種。見P49。第29頁/共100頁

N-去烴反應(yīng)代謝產(chǎn)物

伯胺,一種代謝產(chǎn)物

仲胺,兩種代謝產(chǎn)物

叔胺,三種代謝產(chǎn)物第30頁/共100頁

第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（三）含氮藥物的氧化例：普萘洛爾（仲胺）的N-去烴，兩種產(chǎn)物。（P50,）第31頁/共100頁特例：氯胺酮（P50）甲基仲胺發(fā)生脫甲基，之后由于產(chǎn)物中氨基的α-碳為季碳，所以不能進一步反應(yīng)脫胺。第32頁/共100頁

第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（三）含氮藥物的氧化N-去烴反應(yīng)的影響因素1）烷烴體積：N上烷烴體積越小越容易脫去。2）N-去烴反應(yīng)速度：叔胺>仲胺，如利多卡因。P51代謝產(chǎn)物的特點：1）N-脫烷基后產(chǎn)物，極性增強，不易通透細胞膜，2）藥物N-脫烷基后，通常會產(chǎn)生活性更強的藥物。第33頁/共100頁

如三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪(3-37a)分子中叔胺脫去一個甲基（N-脫烷基反應(yīng)）生成地昔帕明(3-37b),也具有抗抑郁的活性。如N-異丙基甲氧明（3-38）脫去異丙基生成的甲氧明（3-39）能產(chǎn)生強烈的升高血壓的作用。第34頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（三）含氮藥物的氧化2、N-氧化反應(yīng)

N-氧化反應(yīng)是可逆反應(yīng)

黃素單加氧酶，CYP-450酶系，O單胺氧化酶（MAO）RNR2’RNR2’

CYP-450酶系或其他還原酶

發(fā)生N-氧化反應(yīng)的胺類藥物：見P52圖3-4第35頁/共100頁叔胺,N氧化氮雜環(huán),N氧化仲胺,無αH,羥胺無αH的伯胺有αH的伯胺，代謝產(chǎn)物最終為脫氨產(chǎn)物

酰胺，無αH羥酰胺

羥胺亞硝基硝基化合物第36頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（三）含氮藥物的氧化1）叔胺、含氮芳雜環(huán)，生成穩(wěn)定的N-氧化物；2）無α-氫原子的伯胺和仲胺，生成的N-氧化物不穩(wěn)定，進一步氧化生成羥基胺、亞硝基、硝基化合物；注意：伯胺和仲胺如有α-氫，最終產(chǎn)物為脫胺化合物；3）酰胺類的藥物：無α-氫，生成N-羥基化合物，但叔胺的酰胺不發(fā)生N-氧化反應(yīng)。4）芳香伯胺無α-氫，氧化生成N-羥基胺。第37頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（三）含氮藥物的氧化例1：抗高血壓藥胍乙啶分子中的N雜環(huán)庚烷中的叔氮原子氧化生成N-氧化物。

例2：抗麻風(fēng)病藥氨苯砜分子中芳伯胺基氧化生成N-羥基胺。注意：

N-羥基胺在體內(nèi)會產(chǎn)生毒副作用。第38頁/共100頁

第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（四）含氧化合物的氧化主要是醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，發(fā)生O-去烴反應(yīng)（O-脫烷基化）。反應(yīng)機制與N-去烴相同:氧化部位在氧原子的α-碳上，首先進行羥化，然后C-O鍵斷裂，脫去烴基，生成醇或酚以及羰基化合物。O-去烴反應(yīng)在藥物中常見于芳醚類。第39頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（四）含氧化合物的氧化如：可待因，臨床主要用于鎮(zhèn)咳，體內(nèi)發(fā)生O去甲基反應(yīng)。生成鎮(zhèn)痛藥嗎啡。再如，非那西汀（對乙酰氨基苯乙醚）體內(nèi)氧化發(fā)生O-去烴生成對乙酰氨基酚。第40頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（四）含氧化合物的氧化影響O-去烴反應(yīng)速度的因素：烷基鏈的長度：鏈越長，烷基鏈越不容易脫去；烷基鏈的分支：分支越多，烷基鏈越不容易脫去。藥物分子如有多個醚基，只有一個可發(fā)生O-脫烷基，脫去哪一個，與空間效應(yīng)、電子效應(yīng)、環(huán)上取代基等有關(guān)。第41頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（五）含硫化合物的氧化含硫原子藥物的氧化代謝反應(yīng)主要有：S-去烴，氧化脫硫，S-氧化1、S-去烴芳香族甲硫醚或脂肪族硫醚在CYP-450酶系催化下發(fā)生S-去烴反應(yīng)，生成巰基和羰基化合物。反應(yīng)機理同N-去烴、O-去烴相同。例：6-甲巰嘌呤的氧化脫甲基生成巰嘌呤。第42頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（五）含硫化合物的氧化2、氧化脫硫藥物的氧化脫硫是指分子中的C=S、P=S雙鍵被氧化生成C=O、P=O雙鍵。反應(yīng)原理：C=S雙鍵被單加氧酶催化氧化生成不穩(wěn)定的硫單氧化物，進一步轉(zhuǎn)化成硫雙氧化物，很容易脫硫生成羰基化合物。第43頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（五）含硫化合物的氧化3、S-氧化反應(yīng)硫醚類藥物可被氧化去烴，還可發(fā)生S-氧化反應(yīng)。第44頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（五）含硫化合物的氧化例1：抗精神病藥硫利噠嗪（Thioridazine）P55中則鏈S—氧化成亞砜，屬芳香族甲硫醚；氧化后的代謝物抗精神病的活性提高一倍。例2：注意：硫醚與亞砜是可逆反應(yīng)。非甾體抗炎藥硫茚酸(Sulindac,)為亞砜化合物，體外無抗炎活性，在體內(nèi)經(jīng)還原代謝，亞砜轉(zhuǎn)化成硫醚才具有抗炎活性。第45頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（六）醇和醛的氧化含醇羥基藥物在醇脫氫酶LAD作用下，脫氫氧化生成羰基化合物。脫氫酶LAD專一地需要輔酶ⅠNAD+作為受氫體。伯醇很容易氧化生成醛，體內(nèi)醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)進一步被氧化成羧酸。醇脫氫酶LAD是雙功能酶，既能氧化伯醇成醛，又能催化醛成醇。第46頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

一、氧化反應(yīng)

（六）醇和醛的氧化例：酒精中毒主要就是因為乙醇氧化生成的乙醛在體內(nèi)蓄積，乙醛和體內(nèi)的生物大分子酶或蛋白質(zhì)發(fā)生加成反應(yīng)，導(dǎo)致細胞毒性。乙醇的氧化是體內(nèi)代謝的主要途徑。乙醇氧化先生成乙醛，進一步生成乙酸，乙酸最終被排除體外。但飲用含工業(yè)甲醇的劣質(zhì)酒引起的眼睛失明甚至導(dǎo)致死亡的原因卻并不是甲醛的作用，而是甲酸的作用。第47頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

二、還原反應(yīng)(一)羰基的還原1、酮羰基是藥物常見的基團，在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用還原成仲醇。通式：2、酶催化還原的立體專一性；不對稱酮羰基還原產(chǎn)生手性羥基，主要為S-構(gòu)型

第48頁/共100頁例：降血糖藥醋磺己脲經(jīng)代謝后生成S-(-)為主3、酶催化還原在藥物立體異構(gòu)體間具立體選擇性；例：抗凝血藥華法林有一手性中心，還原反應(yīng)主要是R-(+)-異構(gòu)體。注意：這種酶代謝的立體專一性，在不同種屬間有差異第49頁/共100頁

第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

二、還原反應(yīng)（二）硝基的還原代謝酶：CYP-450酶系；硝基還原酶。被代謝的藥物：芳香族硝基還原成芳香氨基。還原是個多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間步驟。

通式：ArNO2→ArNH2注意：硝基還原成亞硝基是一個厭氧過程，氧氣的存在會抑制不良反應(yīng);雜環(huán)上的硝基一般不被代謝還原第50頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

二、還原反應(yīng)（三）偶氮基的還原

代謝酶：CYP-450酶系；NADPH-CYP-450還原酶、消化道細菌還原酶被代謝的藥物：具偶氮基的芳香族藥物，被還原為兩個氨基化合物（偶氮鍵斷裂的產(chǎn)物）通式：Ar—N=N—Ar’→Ar—NH2+Ar’—NH2第51頁/共100頁

第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

二、還原反應(yīng)

（三）偶氮基的還原

例：百浪多息在體內(nèi)還原生成氨苯磺胺具有生物活性注意：偶氮鍵斷裂還原也是一個厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應(yīng)。第52頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

三、脫鹵素反應(yīng)

鹵代烴的體內(nèi)代謝途徑：Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化——與谷胱甘肽或硫醚氨酸結(jié)合氧化脫鹵素反應(yīng)還原脫鹵素反應(yīng)1、氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見代謝途徑代謝酶：CYP-450酶系代謝產(chǎn)物：羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）第53頁/共100頁例：氯霉素的體內(nèi)脫鹵素注意：酰鹵和羰酰鹵化物的進一步反應(yīng)1）水解生成碳酸和氯離子2）與組織中蛋白質(zhì)反應(yīng)，毒害蛋白質(zhì)第54頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

三、脫鹵素反應(yīng)2、還原脫鹵素反應(yīng)在多鹵代烴中發(fā)生。多鹵代烴的藥物少，一般在吸入性全身麻醉藥中存在，不常見。反應(yīng)機理：第55頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

四、水解反應(yīng)水解反應(yīng)是脂類和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑。第56頁/共100頁第三節(jié)

第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

四、水解反應(yīng)代謝酶：酯酶和酰胺酶或在體內(nèi)酸堿催化下進行非酶水解。影響水解反應(yīng)的因素：1、立體位阻，位阻大，水解速度慢，甚至不水解。例：阿托品第57頁/共100頁2、酰胺較酯穩(wěn)定，水解速度慢。3、水解選擇性母核結(jié)構(gòu)選擇性——如對脂肪族酯與芳香族酯的選擇性水解例：可卡因：人體肝臟酶體內(nèi)水解——水解酯環(huán)羧酸酯人體肝臟酶體外水解——水解芳香羧酸酯第58頁/共100頁利用酯和酰胺體內(nèi)水解的性質(zhì)，可進行酯類或酰胺類前藥設(shè)計。前藥：一些藥物在體外不具有生物活性，但在體內(nèi)經(jīng)代謝可轉(zhuǎn)化為有生物活性的物質(zhì)，從而起到治療作用。這種藥物我們稱之為前藥。前藥的優(yōu)點：減少藥物刺激性，如乙酰水楊酸較水楊酸的刺激性小增強藥物穩(wěn)定性，延長釋放時間改善藥物的味覺第59頁/共100頁第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）定義：

第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化（軛合反應(yīng)）是在酶的催化下，將內(nèi)源性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的作用：1、藥物去活化2、產(chǎn)生水溶性的代謝物——有利于藥物的體內(nèi)排除第60頁/共100頁第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）藥物Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化（軛合反應(yīng)）的過程：1、內(nèi)源性極性小分子活化成為活化形式2、藥物或Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性小分子活化形式結(jié)合藥物Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的主要類型：一、葡萄糖醛酸的軛合二、硫酸酯化軛合三、氨基酸軛合四、谷胱甘肽軛合五、乙酰化軛合第61頁/共100頁第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）一、葡萄糖醛酸的軛合——生成葡萄糖苷酸是藥物代謝中最常見的一類軛合反應(yīng)。葡萄糖苷酸的生成：1、形成活化型尿苷-5-二磷酸-α-D-葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸以α-糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，形成活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）的結(jié)構(gòu)式：第62頁/共100頁活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）的結(jié)構(gòu)式：尿苷二磷酸α鍵直立第63頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

一、葡萄糖醛酸的軛合——生成葡萄糖苷酸2、藥物與活化型尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）縮合生成葡萄糖苷酸。葡萄糖醛酸以β-糖苷鍵和藥物相連。第64頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

一、葡萄糖醛酸的軛合——生成葡萄糖苷酸葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)類型：

O-葡萄糖醛酸苷化——具有羥基和羧基的藥物可發(fā)生

N-葡萄糖醛酸苷化——具氨基、酰胺基、磺酰胺基的藥物可發(fā)生葡萄糖醛酸與甲氧磺胺嘧啶的軛合——N-葡萄糖醛酸苷化第65頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

一、葡萄糖醛酸的軛合——生成葡萄糖苷酸

S-葡萄糖醛酸苷化——具硫醇、硫代羧酸的藥物可發(fā)生C-葡萄糖醛酸苷化——具活潑C的藥物（1，3二羰基結(jié)構(gòu)的）的藥物可發(fā)生甲酸中的氧被硫取代，氫被二乙氨基取代

二乙基二硫代氨基甲酸(HCSSN(C2H5)2

第66頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

一、葡萄糖醛酸的軛合——生成葡萄糖苷酸注意：1、O-葡萄糖醛酸苷化與O-硫酸酯化反應(yīng)之間產(chǎn)生競爭O-葡萄糖醛酸苷化——在高劑量下發(fā)生——因糖苷化具低親和力和高反應(yīng)容量O-硫酸酯化反應(yīng)——較低劑量下發(fā)生——因硫酸酯化具高親和力和低反應(yīng)容量2、新生兒尿苷二磷酸（UDPG）轉(zhuǎn)移酶未健全，因此藥物往往不能與葡萄糖醛酸苷化，使藥物在體內(nèi)積蓄而產(chǎn)生毒性。第67頁/共100頁3、參與N-葡萄糖醛酸苷化的胺，由于類型不同（芳香胺、脂肪胺、磺酰胺），軛合反應(yīng)的能力也不同。芳香胺——軛合反應(yīng)弱脂肪胺——伯胺、仲胺（堿性較強），軛合反應(yīng)強葡萄糖醛酸苷化的作用：軛合后的產(chǎn)物含可離解的羧基以及多個羥基，水溶性增強，易排出體外。如磺胺二甲氧嘧啶本身因水中溶解度小，與葡萄糖醛酸軛合后水溶性增大，可避免形成結(jié)晶尿。第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化

一、葡萄糖醛酸的軛合——生成葡萄糖苷酸第68頁/共100頁什么是Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化?最常見的Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化是……第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化（軛合反應(yīng)）是在酶的催化下，將內(nèi)源性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中第69頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

二、硫酸酯化軛合

硫酸酯化軛合

具有羥基、氨基、羥胺基的藥物能和體內(nèi)的活化型硫酸化劑提供的硫酸基酯化，形成硫酸化軛合產(chǎn)物?；罨土蛩峄瘎?`-磷酸腺苷-5`-磷酰硫酸，PAPS）的結(jié)構(gòu)：第70頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化

二、硫酸酯化軛合

硫酸酯化反應(yīng)類型：

O-硫酸酯化——具有羥基、羥胺基的藥物N-硫酸酯化——具有氨基的藥物

第71頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化

二、硫酸酯化軛合注意：1、酚羥基藥物、胺類藥物可形成穩(wěn)定的硫酸化軛合產(chǎn)物，酚羥基藥物的硫酸酯化軛合速度較快——具有較高的親和力2、醇和羥胺類藥物形成的硫酸化軛合產(chǎn)物不穩(wěn)定，硫酸酯基容易離去形成碳正離子或氮正離子，能與蛋白質(zhì)的親核中心結(jié)合，從而毒害蛋白質(zhì)。3、酚羥基藥物的硫酸酯化軛合與葡萄糖醛酸苷化為競爭性反應(yīng)，如前所述。第72頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

三、氨基酸軛合氨基酸軛合芳香脂肪酸

芳基（苯甲酸）及取代芳基酸（如水楊酸）和雜環(huán)羧酸（如煙酸，

在輔酶A參與下，形成活化型酸，再與氨基酸（甘氨酸最常見）軛合，形成氨基酸軛合產(chǎn)物。第73頁/共100頁反應(yīng)歷程：羧酸和腺苷酸（AMP）結(jié)合，再與輔酶A（CoASH）上的巰基（(SH)形成酰化物（即活化型的羧酸類藥物），在氨基酸N-?；D(zhuǎn)移酶作用下，將?；ㄋ幬铮┺D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸結(jié)合物（即軛合物）。第74頁/共100頁注意：1、反應(yīng)物類型參加氨基酸軛合反應(yīng)的藥物類型主要是取代的苯甲酸，如水楊酸，生成物為?；拾彼?/p>

水楊酸

水楊酸甘氨酸

第75頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

三、氨基酸軛合2、有些羧酸類藥物要與輔酶A作用形成?；锖蟛啪哂兴幚砘钚?。如布洛芬——芳基丙酸類非甾體抗炎藥

第76頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

四、谷胱甘肽軛合谷胱甘肽（GSH）：

谷胱甘肽是由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸組成的三肽化合物，具有硫醇基。谷胱甘肽軛合的作用：硫醇基有較強的親核作用，能和體內(nèi)代謝產(chǎn)生的親電性物質(zhì)結(jié)合，從而使蛋白質(zhì)的親核中心免遭親電性物質(zhì)的毒害。第77頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

四、谷胱甘肽軛合谷胱甘肽軛合反應(yīng)的類型：1、

親核取代反應(yīng)（SN2）

2、

Micheal加成3、

還原反應(yīng)第78頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化

四、谷胱甘肽軛合

注意：1、谷胱甘肽結(jié)合物還需進一步降解，脫去甘氨酸、脫去谷氨酸，半胱氨酸上氨基乙?；?，最后形成N—乙酰硫醚氨酸，排出體外。2、谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)的解毒反應(yīng)。多鹵烴藥物（主要是全身麻醉藥）在體內(nèi)代謝生成酰鹵，如氯仿生成光氣，可與體內(nèi)生物大分子發(fā)生?；磻?yīng)，使生物大分子受毒害。第79頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

五、乙?；椇弦阴；椇希?/p>

含伯胺基、氨基酸、磺酰胺，肼，酰肼等基團的藥物在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化下，以乙酰輔酶A為輔酶，進行氨基乙酰化的反應(yīng)。乙酰化軛合的作用：體內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)，降低被結(jié)合物的極性和親水性（同其他結(jié)合反應(yīng)不同）第80頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

五、乙?；椇弦阴；椇戏磻?yīng)歷程：乙酰輔酶A對N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基乙?；粚⒁阴；D(zhuǎn)移到發(fā)被?；x物的氨基上，成乙?；铩５?1頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

五、乙酰化軛合

乙?；椇戏磻?yīng)的類型：脂肪胺軛合反應(yīng)——主要是叔胺（堿性較弱）芳香胺軛合反應(yīng)——典型藥物：對氨基水楊酸肼和酰肼軛合反應(yīng)——典型藥物異煙肼（抗結(jié)核藥，酰肼類）、肼肽嗪（抗高血壓藥，肼類）第82頁/共100頁注意：1、N-乙酰普魯卡因胺（procainamid）保留原藥活性2、堿性較強的伯胺和仲胺，乙?；磻?yīng)發(fā)生率較低3、芳香羥胺化合物乙?；漠a(chǎn)物為O-乙?；锏?3頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

六、甲基化軛合

甲基化反應(yīng)在藥物代謝反應(yīng)中較為少見。甲基化軛合的作用：調(diào)節(jié)生物活性胺、蛋白質(zhì)、核酸的生物活性——降低外來的內(nèi)源性物質(zhì)的生物活性叔胺特殊：叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，利于排泄甲基化反應(yīng)歷程：以S-腺苷—L甲硫氨酸（SAM）為輔酶，在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下進行第84頁/共100頁甲基化反應(yīng)歷程：以S-腺苷—L甲硫氨酸（SAM）為輔酶，在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下進行

第85頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化

六、甲基化軛合甲基化反應(yīng)的類型和典型藥物酚羥基甲基化——異丙腎上腺素——腎上腺素受體激動劑氨基甲基化反應(yīng)——氧烯洛爾——β受體阻斷藥雜環(huán)氮原子（仲胺）甲基化吡啶氮原子（叔胺）巰基甲基化——煙酰胺——抗糙皮病巰基甲基化——卡托普利——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑——抗高血壓藥第86頁/共100頁第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（PsaseⅡBiotransformation）

六、甲基化軛合注意：1、酚羥基的甲基化主要是具兒茶酚結(jié)構(gòu)（鄰苯二酚）的藥物（腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等藥物，發(fā)生部位具有選擇性，僅發(fā)生在3位。2、雜環(huán)N容易發(fā)生N-甲基化3、巰基化合物的甲基化的代謝產(chǎn)物

—→硫醚——氧化—→亞楓—→楓第87頁/共100頁第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第五節(jié)

藥物代謝在藥物研究中的作用一、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥（一）尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物如百浪多息藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物的研究導(dǎo)致了磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。從代謝產(chǎn)物中尋找新的先導(dǎo)化合物是開發(fā)新藥的一個重要途徑。第88頁/共100頁

第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

第五節(jié)

藥物代謝在藥物研究中的作用（二）、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾利用藥物代謝知識進行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾藥物的潛伏化（Druglantentiation)前藥(Prodrugs)生物前體(Bioprecursor)軟藥(Softdrugs)設(shè)計（三）、對新藥研究的指導(dǎo)作用第89頁/