動(dòng)脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展董波講稿

動(dòng)脈硬化不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展董波講稿第1頁(yè)/共52頁(yè)動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)病機(jī)制及熱點(diǎn)問題

（從內(nèi)皮保護(hù)到穩(wěn)定斑塊)一內(nèi)皮細(xì)胞功能與斑塊不穩(wěn)定性AS是一種慢性炎癥疾病斑塊不穩(wěn)定性的病理基礎(chǔ)斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機(jī)制五中西醫(yī)治療AS及穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展第2頁(yè)/共52頁(yè)血管病變—AS及斑塊不穩(wěn)定性研究的四個(gè)熱點(diǎn)問題一.EC是AS發(fā)生的基礎(chǔ)與前提早期發(fā)病機(jī)制的問題:強(qiáng)調(diào)EC功能異常重要性AS是一個(gè)以VEC損傷為基礎(chǔ)、以血管慢性炎癥為特征的病理過程。.第3頁(yè)/共52頁(yè)

（一）血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能1調(diào)節(jié)血管舒張功能2抗炎癥功能及抗黏附功能3調(diào)節(jié)脂蛋白代謝4抗凝功能第4頁(yè)/共52頁(yè)年齡：年齡增長(zhǎng)是內(nèi)皮功能失調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性40歲、女性55歲以后開始出現(xiàn)血流介導(dǎo)的內(nèi)皮功能減退。

內(nèi)皮功能障礙危險(xiǎn)因素第5頁(yè)/共52頁(yè)

性別：雌激素雌二醇對(duì)內(nèi)皮功能不全有逆轉(zhuǎn)作用。使一氧化氮產(chǎn)生顯著增加。抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)抑制SMC細(xì)胞增殖循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：

內(nèi)皮功能障礙危險(xiǎn)因素第6頁(yè)/共52頁(yè)

肥胖：1

中心性肥胖內(nèi)皮細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生氧化自由基增加2脂肪細(xì)胞分泌炎癥因子3脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素少，抵抗素增多內(nèi)皮功能障礙危險(xiǎn)因素第7頁(yè)/共52頁(yè)吸煙：雪茄煙可引起ICAM－1，E一選擇素及VCAM－1表達(dá)高血壓：內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷；心腦血管病的基礎(chǔ)內(nèi)皮功能障礙危險(xiǎn)因素第8頁(yè)/共52頁(yè)

糖尿?。壕褪切难芗膊?氧化應(yīng)急概念：高血糖刺激血管細(xì)胞，產(chǎn)生氧自由基2糖基化血紅蛋白等代謝產(chǎn)物

內(nèi)皮功能障礙危險(xiǎn)因素第9頁(yè)/共52頁(yè)代謝綜合癥兩大熱點(diǎn)

內(nèi)皮功能障礙加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷2型糖尿病IGT高胰島素血癥b-細(xì)胞失代償微血管并發(fā)癥中心性肥胖高血壓血脂異常纖溶系統(tǒng)異常第10頁(yè)/共52頁(yè)內(nèi)皮損傷最新危險(xiǎn)因素：(ATPIII危險(xiǎn)因素分層)主要，獨(dú)立的危險(xiǎn)因素生活方式危險(xiǎn)因素新興的危險(xiǎn)因素生活方式危險(xiǎn)因素肥胖（BMI≥30，我國(guó)≥28）缺乏體力活動(dòng)致動(dòng)脈粥樣硬化性飲食新興的危險(xiǎn)因素脂蛋白（a）同型半胱氨酸促凝因子促炎因子空腹血糖和糖耐量異常第11頁(yè)/共52頁(yè)脂質(zhì)核單核細(xì)胞侵入內(nèi)膜,變?yōu)榫奘杉?xì)胞吸收脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞早期斑塊形成第12頁(yè)/共52頁(yè)激活的巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子使平滑肌細(xì)胞遷入內(nèi)膜遷移入的平滑肌細(xì)胞從有可伸縮性變?yōu)樾迯?fù)型第13頁(yè)/共52頁(yè)內(nèi)皮損傷最重要進(jìn)展：LOX-1近年心新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮受體植物血凝素樣OX-LDL受體重要意義—內(nèi)皮細(xì)胞最早標(biāo)志物第14頁(yè)/共52頁(yè)第15頁(yè)/共52頁(yè)二AS是一種全身炎癥性疾病

1.炎癥不僅限制在某一個(gè)犯罪血管,而且在其他血管彌漫性的分布.抗炎治療基礎(chǔ)2循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)3抗炎癥治療的概念：4炎癥的誘因及炕炎癥的方向：第16頁(yè)/共52頁(yè)M第17頁(yè)/共52頁(yè)三斑塊穩(wěn)定性與斑塊不穩(wěn)定性的概念提出

不穩(wěn)定斑塊是急性冠脈綜合癥及缺血性腦足中的基礎(chǔ)問題提出的過程？？第18頁(yè)/共52頁(yè)冠狀動(dòng)脈中破裂斑塊

帶血栓的顯微照片第19頁(yè)/共52頁(yè)不穩(wěn)定性斑塊與臨床事件關(guān)系1傳統(tǒng)概念:斑塊逐漸增大,狹窄,消退斑塊是重點(diǎn)2現(xiàn)代概念:斑塊穩(wěn)定與否;ACS病理發(fā)現(xiàn)第20頁(yè)/共52頁(yè)不穩(wěn)定性斑塊與穩(wěn)定性斑塊的區(qū)別脂質(zhì)核外膜外膜脂質(zhì)核第21頁(yè)/共52頁(yè)不穩(wěn)定性斑塊的特點(diǎn)斑塊內(nèi)含有大量炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞),巨噬細(xì)胞密度高是不穩(wěn)定斑塊的主要特點(diǎn)。平滑肌細(xì)胞少。纖維帽薄,纖維帽易降解質(zhì)脂核大第22頁(yè)/共52頁(yè)動(dòng)脈粥樣硬化示意圖（斑塊）

“血管內(nèi)水餃”

第23頁(yè)/共52頁(yè)炎癥第24頁(yè)/共52頁(yè)穩(wěn)定性斑塊的特點(diǎn)斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞少（巨噬細(xì)胞）.平滑肌細(xì)胞多。纖維帽厚,纖維帽不易降解質(zhì)脂核小第25頁(yè)/共52頁(yè)穩(wěn)定性斑塊第26頁(yè)/共52頁(yè)MM第27頁(yè)/共52頁(yè)四斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機(jī)制(一)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性的機(jī)制(二)炎癥（巨噬細(xì)胞）導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性的機(jī)制(三）冠脈痙攣第28頁(yè)/共52頁(yè)MMP導(dǎo)致斑塊破裂的機(jī)制MMP分類(1)膠原酶MMP-1(2)明膠酶，分為MMP2(72KD)和MMP9(95KD(3)基質(zhì)分解素包括MMP-3：(4)膜型MMPs(MT—MMPs)，MMP的作用：降解纖維帽第29頁(yè)/共52頁(yè)MMP導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性的證據(jù)Shah等將取自于人的主動(dòng)脈與頸動(dòng)脈斑塊的纖維帽與單核細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞能分泌MMP，并能降解膠原蛋白，表明MMP具有分解纖維帽的功能，從穩(wěn)定性心絞痛到不穩(wěn)定性心絞痛的各個(gè)階段，炎性細(xì)胞明顯增多，MMP的表達(dá)及活性亦明顯升高，AICS的病人血清及單核細(xì)胞分泌MMP的活性亦明顯升高。第30頁(yè)/共52頁(yè)Zymorgrphy測(cè)定活性第31頁(yè)/共52頁(yè)第32頁(yè)/共52頁(yè)巨噬細(xì)胞導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定機(jī)制(1)巨噬細(xì)胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解細(xì)胞外基質(zhì)，使纖維帽變薄。（2）巨噬細(xì)胞增多可明顯增加細(xì)胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表達(dá)，加重斑塊內(nèi)局部炎癥反應(yīng)。第33頁(yè)/共52頁(yè)(3)巨噬細(xì)胞可通過NADPH途徑產(chǎn)生氧自由基，后者可氧化LDL變?yōu)閛x-LDL。（4）MC在轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞的過程中可產(chǎn)生大量AII，AII可刺激SMC產(chǎn)生IL-6、刺激EC產(chǎn)生粘附分子?？傊?目前認(rèn)為巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的主要原因第34頁(yè)/共52頁(yè)其他炎性細(xì)胞與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系Ｔ淋巴細(xì)胞:分泌干擾素,促進(jìn)SMC調(diào)亡SMC:分泌MMP2\MMP3\MMP9肥大細(xì)胞分泌麋酶,使細(xì)胞調(diào)亡EC:粘附分子,EC遷移更多第35頁(yè)/共52頁(yè)影響斑塊不穩(wěn)定性的重要結(jié)論內(nèi)皮細(xì)胞損傷在AS發(fā)生及斑塊不穩(wěn)定性中起重要作用炎性與AS斑塊不穩(wěn)定性密切相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是斑塊破裂的主要因素第36頁(yè)/共52頁(yè)五治療模式的轉(zhuǎn)變:

中西醫(yī)結(jié)合治療是根本（一）保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能（二）穩(wěn)定斑塊第37頁(yè)/共52頁(yè)中醫(yī)理論指導(dǎo)心腦血管病變比較（一）絡(luò)病學(xué)說（清）葉天士病機(jī)：絡(luò)脈淤阻，絡(luò)虛不容治療：絡(luò)以通為用（二）熱毒學(xué)說：？？病機(jī)：熱毒侵襲治療：清與解；排與瀉；調(diào)與補(bǔ)（三）腦心同治理論：趙步長(zhǎng)病機(jī)：內(nèi)皮損傷是AS的前提；AS是心腦血管病的共同病理基礎(chǔ)治療：保護(hù)內(nèi)皮及抗AS硬化；穩(wěn)定斑塊；第38頁(yè)/共52頁(yè)腦心同治理論在當(dāng)代發(fā)展

歷史背景(1)臨床實(shí)踐（2）科研證實(shí)：(五大功能）意義（1）指導(dǎo)腦心血管病變防治（2）預(yù)防和治療心腦血管病

第39頁(yè)/共52頁(yè)一）、它汀類藥物:非降脂功能包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抗炎癥功能抑制SMC的增殖維持斑塊穩(wěn)定性。長(zhǎng)期應(yīng)用可減少心血管事件的發(fā)生，也可減少膽固醇正常的冠心病患者冠脈事件的發(fā)生。第40頁(yè)/共52頁(yè)中藥抗AS研究進(jìn)展（一）腦心通對(duì)微血管保護(hù)作用

一.保護(hù)內(nèi)皮功能的作用:可使No明顯升高,ET明顯下降;可使PGI2升高,TXB2下降.

1.改善血管內(nèi)皮功能2.抑制血管內(nèi)膜增殖3.解除血管痙攣4.保護(hù)內(nèi)皮和微血管的完整性第41頁(yè)/共52頁(yè)（二）腦心通對(duì)血液系統(tǒng)作用

腦心通通過“血液系統(tǒng)”所起的作用1.降脂2.抗凝3.抑制血小板黏附聚集與血栓形成4.改善血液流變學(xué)第42頁(yè)/共52頁(yè)

（三）腦心通保護(hù)內(nèi)皮最新進(jìn)展：

對(duì)LOX-1研究

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：24只新西蘭大白兔隨機(jī)分為高脂組(8只),腦心通組(8只)與正常對(duì)照組(8只);高脂組飼以高膽固醇飼料（1％膽固醇＋5％豬油的顆粒飼料）;腦心通組飼以高膽固醇飼料加腦心通(0.5g/kg/d)，共喂養(yǎng)4個(gè)月。檢測(cè)血管內(nèi)膜，中膜變化免疫組化檢測(cè)LOX-1第43頁(yè)/共52頁(yè)腦心通抗動(dòng)脈硬化的進(jìn)展：高脂組腦心通組對(duì)照組第44頁(yè)/共52頁(yè)

腦心通保護(hù)內(nèi)皮最新進(jìn)展：

對(duì)LOX-1研究

組化：第45頁(yè)/共52頁(yè)腦心通對(duì)AS斑塊穩(wěn)定性作用：

對(duì)MC研究MC第46頁(yè)/共52頁(yè)冠心病等危癥包括-糖尿病-癥狀性頸動(dòng)脈病-腹主動(dòng)脈瘤-周圍動(dòng)脈疾病-10年冠心病的危險(xiǎn)性>20%(Framingham評(píng)分)JAMA2001;285:2486-2497冠心病等危癥指發(fā)生主要冠脈事件的危險(xiǎn)性與已患冠心病者同等，10年內(nèi)新發(fā)和復(fù)發(fā)的CHD事件危險(xiǎn)>20%。冠心病和冠心病等危癥及治療第47頁(yè)/共52頁(yè)中藥:腦心通抗AS的機(jī)制包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能抗炎癥功能降脂與抗凝維持斑塊穩(wěn)定性？第48頁(yè)/共52頁(yè)AS斑塊不穩(wěn)定性的研究最新進(jìn)展Circulation2003,108:1664<<從易損斑塊到易損病人>>有美國(guó)\德國(guó)\荷蘭等50家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的50名科研專家寫作而成.易損斑塊易損