功能性食品的評(píng)價(jià)與管理

功能性食品的評(píng)價(jià)與管理第1頁(yè)/共62頁(yè)1.毒理學(xué)評(píng)價(jià)2.功能學(xué)評(píng)價(jià)3.功能性食品的管理與法規(guī)第2頁(yè)/共62頁(yè)3功能性食品的評(píng)價(jià)引言

功能食品的評(píng)價(jià)對(duì)于功能性食品生產(chǎn)、銷售、食用具有重要意義。評(píng)價(jià)包括毒理學(xué)評(píng)價(jià)、功能性評(píng)價(jià)及衛(wèi)生學(xué)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)方法涉及到生物學(xué)、病理學(xué)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)、解剖學(xué)、微生物學(xué)、生物化學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科的知識(shí)。第3頁(yè)/共62頁(yè)4第一節(jié)毒理學(xué)評(píng)價(jià)

對(duì)功能食品的毒理學(xué)評(píng)價(jià)是確保人群食用安全的前提，應(yīng)嚴(yán)格按照衛(wèi)生部《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》進(jìn)行。對(duì)于功能食品及功效成分必須進(jìn)行《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》中規(guī)定的第一、二階段的毒理學(xué)試驗(yàn)，并依據(jù)評(píng)判結(jié)果決定是否進(jìn)行三、四階段的毒理學(xué)試驗(yàn)。若功能食品的原料選自普通食品原料或已批準(zhǔn)的藥食兩用原料則不再進(jìn)行試驗(yàn)。第4頁(yè)/共62頁(yè)5一、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的四個(gè)階段四個(gè)階段實(shí)驗(yàn)內(nèi)容第一階段急性毒性試驗(yàn)，包括經(jīng)口急性毒性（LD50）和聯(lián)合急性毒性。第二階段遺傳毒性試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)、短期喂養(yǎng)試驗(yàn)。第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)（90天喂養(yǎng)試驗(yàn)）、繁殖試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)。第四階段慢性毒性實(shí)驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）第5頁(yè)/共62頁(yè)1-1、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的8個(gè)試驗(yàn)原則試驗(yàn)原則內(nèi)容1凡屬我國(guó)創(chuàng)新的物質(zhì)一般要求進(jìn)行四個(gè)階段的試驗(yàn)。特別是對(duì)其中化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者或產(chǎn)量大、使用范圍廣、攝入機(jī)會(huì)多者，必須進(jìn)行全部四個(gè)階段的毒性試驗(yàn)。2凡屬與已知物質(zhì)（指經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)并允許使用者）的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類似物，則根據(jù)第一、二、三階段毒性試驗(yàn)結(jié)果判斷是否需進(jìn)行第四階段的毒性試驗(yàn)。3凡屬已知的化學(xué)物質(zhì)，世界衛(wèi)生組織已公布每人每日容許攝入量（ADI），同時(shí)又有資料證明我國(guó)產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國(guó)外產(chǎn)品一致，則可先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，若試驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外產(chǎn)品的結(jié)果一致，一般不要求進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)，否則應(yīng)進(jìn)行第三階段毒性試驗(yàn)。4食品新資源及其食品，原則上應(yīng)進(jìn)行第一、二、三個(gè)階段毒性試驗(yàn)，以及必要的人群流行病學(xué)調(diào)查。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行第四階段試驗(yàn)。第6頁(yè)/共62頁(yè)試驗(yàn)原則內(nèi)容5凡屬毒理學(xué)資料比較完整，世界衛(wèi)生組織已公布日允許量或不需規(guī)定日允許量者，要求進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)和一項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)，首選Ames試驗(yàn)或小鼠骨髓微核試驗(yàn)。6凡屬有一個(gè)國(guó)際組織或國(guó)家批準(zhǔn)使用，但世界衛(wèi)生組織未公布日許量，或資料不完整者，在進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)后作初步評(píng)價(jià)，以決定是否需進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)。7對(duì)于由天然植物制取的單一組分，高純度的添加劑，凡屬新產(chǎn)品需先進(jìn)行第一、二、三階段毒性試驗(yàn)，凡屬國(guó)外已批準(zhǔn)使用的，則進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)。8凡屬尚無(wú)資料可查、國(guó)際組織未允許使用的，先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，經(jīng)初步評(píng)價(jià)后，決定是否需進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。第7頁(yè)/共62頁(yè)1-2、毒理學(xué)試驗(yàn)常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

（1）大鼠（Rattusnorvegcus）(常用，重要)哺乳綱嚙齒目鼠科.食性廣泛,壽命-3年,性成熟期2-3月,孕期30天,一年產(chǎn)仔4-7胎,(5-9只).哺乳期30天.飼養(yǎng):

安靜、通風(fēng)、18-25℃、濕度30-50%。長(zhǎng)方鐵絲籠、5只、雌雄分養(yǎng)。濕性蒸餅（豆餅、面粉、玉米粉、高粱粉、麩子、魚(yú)粉、骨粉、酵母、飼養(yǎng)方法：上午喂一次，30-35g。清潔水。第8頁(yè)/共62頁(yè)（2）小鼠（Masmusculus）(常用，重要)哺乳綱嚙齒目鼠科，壽命2年,性成熟期雌：35-55天，雄：45-60天,孕期20-25天,一年產(chǎn)仔4-9胎,(2-1225-只).哺乳期30天.飼養(yǎng):安靜、通風(fēng)、光線較暗、18-25℃、濕度50-60%。長(zhǎng)方鐵皮鼠盒、10只、雌雄分養(yǎng)。生長(zhǎng)速度快、耗糧少、易捉香脆干餅（豆餅、面粉、玉米粉、高粱粉、麩子、魚(yú)粉、骨粉、酵母、食鹽等按比例烤制）飼養(yǎng)方法：上午喂一次，30-35g。清潔水。第9頁(yè)/共62頁(yè)10二、食品毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的目的與試驗(yàn)內(nèi)容

目的試驗(yàn)內(nèi)容通過(guò)測(cè)定獲得LD50（半致死劑量），了解受試物的毒性強(qiáng)度、性質(zhì)和可能的靶器官，為進(jìn)一步進(jìn)行毒性試驗(yàn)的劑量和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。經(jīng)口急性毒性（LD50）試驗(yàn)、聯(lián)合急性毒性試驗(yàn)。1.第一階段的急性毒性試驗(yàn)第10頁(yè)/共62頁(yè)112.第二階段的遺傳毒性試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)、短期喂養(yǎng)試驗(yàn)

目的內(nèi)容（1）遺傳毒性試驗(yàn)：對(duì)受試物的遺傳毒性以及是否具有潛在致癌作用進(jìn)行篩選。（1）細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)：鼠傷寒沙門(mén)氏菌/哺乳動(dòng)物微粒體酶試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）為首選項(xiàng)目，必要時(shí)可另選和加選其他試驗(yàn)。（2）小鼠骨髓微核率測(cè)定或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析。（3）小鼠精子畸形分析和睪丸染色體畸變分析。（2）傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)：了解受試物對(duì)胎仔是否具有致畸作用。（3）短期喂養(yǎng)試驗(yàn)：對(duì)只需進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)的受試物，在急性毒性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)短期（30d）喂養(yǎng)試驗(yàn)，進(jìn)一步了解其毒性作用，并可初步估計(jì)最大無(wú)作用劑量。第11頁(yè)/共62頁(yè)2-1遺傳毒性試驗(yàn)選擇原則根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)以及對(duì)遺傳物質(zhì)作用終點(diǎn)的不同，并兼顧體外和體內(nèi)試驗(yàn)以及體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的原則。

1、鼠傷寒沙門(mén)氏菌/哺乳動(dòng)物微粒體酶試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）2、小鼠骨髓微核率測(cè)定

3、骨髓細(xì)胞染色體畸變分析

4、小鼠精子畸形分析

5、睪丸染色體畸變分析試驗(yàn)選擇四項(xiàng)試驗(yàn)第12頁(yè)/共62頁(yè)2-2鼠傷寒沙門(mén)氏菌試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）試驗(yàn)原理：具有組氨酸缺陷型的沙門(mén)氏菌株，均含有控制His合成的基因，而培養(yǎng)基中不含組氨酸時(shí)，它們便不能生長(zhǎng)。然而，當(dāng)某些被檢物質(zhì)具有致突變性時(shí)，因這類物質(zhì)作用于細(xì)菌的DNA，使其特定部位發(fā)生基因突變而回復(fù)為有合成His能力的野生型菌株時(shí)，就又能在無(wú)組氨酸的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。試驗(yàn)原理第13頁(yè)/共62頁(yè)3.第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)（90天喂養(yǎng)試驗(yàn)）、繁殖試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)?zāi)康膬?nèi)容觀察受試物以不同劑量水平經(jīng)較長(zhǎng)期喂養(yǎng)后對(duì)動(dòng)物的毒性作用性質(zhì)和靶器官，并初步確定最大作用劑量；了解受試物對(duì)動(dòng)物繁殖及對(duì)子代的致畸作用，為慢性毒性和致癌試驗(yàn)的劑量選擇提供依據(jù)。（1）90d喂養(yǎng)試驗(yàn)（2）繁殖試驗(yàn)（3）代謝試驗(yàn)：了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度以及蓄積性，尋找可能的靶器官；為選擇慢性毒性試驗(yàn)的合適動(dòng)物種系提供依據(jù)；了解有無(wú)毒性代謝產(chǎn)物的形成。第14頁(yè)/共62頁(yè)4.第四階段：慢性毒性試驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）

目的內(nèi)容了解經(jīng)長(zhǎng)期接觸受試物后出現(xiàn)的毒性作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；最后確定最大無(wú)作用劑量，為受試物能否應(yīng)用于食品的最終評(píng)價(jià)提供依據(jù)。工業(yè)毒理學(xué)慢性試驗(yàn)動(dòng)物染毒6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間；而環(huán)境毒理學(xué)與食品毒理學(xué)則要求實(shí)驗(yàn)動(dòng)物染毒1年以上或2年第15頁(yè)/共62頁(yè)三、食品毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的判定16急性毒性試驗(yàn)如LD50劑量小于人的可能攝入量的10倍，則放棄該受試物用于食品，不再繼續(xù)其他毒理學(xué)試驗(yàn)。如大于10倍者，可進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)。凡LD50在人的可能攝入量的10倍左右時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一種方法進(jìn)行驗(yàn)證。3-1、第一階段：急性毒性試驗(yàn)第16頁(yè)/共62頁(yè)（1）遺傳毒性試驗(yàn)其中三項(xiàng)試驗(yàn)為陽(yáng)性則表示該受試物很可能具有遺傳毒性作用和致癌作用，一般應(yīng)放棄該受試物應(yīng)用于食品；毋需進(jìn)行其他項(xiàng)目的毒理學(xué)試驗(yàn)。其中兩項(xiàng)試驗(yàn)為陽(yáng)性且短期喂養(yǎng)試驗(yàn)顯示該受試物具有顯著的毒性作用，一般應(yīng)放棄該受試物用于食品；如短期喂養(yǎng)試驗(yàn)顯示有可疑的毒性作用，則經(jīng)初步評(píng)價(jià)后，根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權(quán)衡利弊再作出決定。其中一項(xiàng)試驗(yàn)為陽(yáng)性則再選擇V79/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)、顯性致死試驗(yàn)、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)，程序外DNA修復(fù)合成（UDS）試驗(yàn)中的兩項(xiàng)遺傳毒性試驗(yàn)。如再選的兩項(xiàng)試驗(yàn)均為陽(yáng)性，則無(wú)論短期喂養(yǎng)試驗(yàn)和傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)是否顯示有毒性與致畸作用，均應(yīng)放棄該受試物用于食品；如有一項(xiàng)為陽(yáng)性，而在短期喂養(yǎng)試驗(yàn)和傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)中未見(jiàn)有明顯毒性與致畸作用，則可進(jìn)入第三階段毒性試驗(yàn)。如四項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性，則可進(jìn)入第三階段毒性試驗(yàn)。3-2、第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)短期喂養(yǎng)試驗(yàn)第17頁(yè)/共62頁(yè)（2）短期喂養(yǎng)試驗(yàn)

在只要求進(jìn)行兩階段毒性試驗(yàn)時(shí)，若短期喂養(yǎng)試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，綜合其他各項(xiàng)試驗(yàn)即可作出初步評(píng)價(jià)；若試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，尤其是有劑量-反應(yīng)關(guān)系時(shí)，則考慮進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)。（2）短期喂養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果第18頁(yè)/共62頁(yè)3-3、第三階段毒性試驗(yàn)90d喂養(yǎng)試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)、代謝試驗(yàn)根據(jù)三項(xiàng)試驗(yàn)中所采用的最敏感指標(biāo)所得的最大無(wú)作用劑量進(jìn)行評(píng)價(jià)，最大無(wú)作用劑量小于或等于人的可能攝入量的100倍者表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄該受試物用于食品。最大無(wú)作用劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進(jìn)行毒性試驗(yàn)。大于或等于300倍者則不必進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)，可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。第19頁(yè)/共62頁(yè)3-4、第四階段慢性毒性（包括致癌）試驗(yàn)慢性毒性（包括致癌）試驗(yàn)根據(jù)慢性毒性試驗(yàn)所得的最大無(wú)作用劑量進(jìn)行評(píng)價(jià)最大無(wú)作用劑量≤可能攝入量的50倍者，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄該受試物用與食品。最大無(wú)作用劑量大于50倍而小于100倍者，經(jīng)安全性評(píng)價(jià)后，決定該受試物可否用于食品。最大無(wú)作用劑量≥100倍者，則可考慮允許使用于食品。新資源食品、復(fù)合配方的飲料等在試驗(yàn)中，若試樣的最大加入量（一般不超過(guò)飼料的5%）或液體試樣最大可能的濃縮物加入量仍不能達(dá)到最大無(wú)作用劑量為人的可能攝入量的規(guī)定倍數(shù)時(shí)，則可以綜合其他的毒性試驗(yàn)結(jié)果和實(shí)際食用或飲用量進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。第20頁(yè)/共62頁(yè)食品毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序及結(jié)果判定總流程第21頁(yè)/共62頁(yè)毒理學(xué)檢驗(yàn)時(shí)限第22頁(yè)/共62頁(yè)四、毒理學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)綜合考慮的問(wèn)題

問(wèn)題內(nèi)容1、人的可能攝入量除一般人群的攝入量外，還應(yīng)考慮特殊和敏感人群（如兒童、孕婦及高攝入量人群）2、人體資料由于存在著動(dòng)物與人之間的種族差異，在將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推論到人時(shí)，應(yīng)盡可能收集人群接觸受試物后反應(yīng)的資料，如職業(yè)性接觸和意外事故接觸等。志愿受試者體內(nèi)的代謝資料對(duì)于將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推論到人具有重要意義。在確保安全的條件下，可以考慮按照有關(guān)規(guī)定進(jìn)行必要的人體試食試驗(yàn)。3、動(dòng)物毒性試驗(yàn)和體外試驗(yàn)資料各項(xiàng)動(dòng)物毒性試驗(yàn)和體外試驗(yàn)系統(tǒng)雖然仍有待完善，卻是目前水平下所得到的最重要的資料，也是進(jìn)行評(píng)價(jià)的主要依據(jù)。在試驗(yàn)得到陽(yáng)性結(jié)果，而且結(jié)果的判定涉及到受試物能否應(yīng)用于食品時(shí)，需要考慮結(jié)果的重要性和劑量-反應(yīng)關(guān)系。第23頁(yè)/共62頁(yè)問(wèn)題內(nèi)容4、安全系數(shù)由動(dòng)物毒性試驗(yàn)結(jié)果推論到人時(shí)，鑒于動(dòng)物、人的種屬和個(gè)體之間的生物特性差異，一般采用安全系數(shù)的方法，以確保對(duì)人的安全性。安全系數(shù)通常為100倍，但可根據(jù)受試物的理化性質(zhì)、毒性大小、代謝特點(diǎn)、接觸的人群范圍、食品中的使用量及使用范圍等因素，綜合考慮增大或減小安全系數(shù)。5、代謝試驗(yàn)的資料

在毒性試驗(yàn)中，原則上應(yīng)盡量使用與人具有相同代謝途徑和模式的動(dòng)物種系來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。研究受試物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人體內(nèi)吸收、分布、排泄和生物轉(zhuǎn)化方面的差別，6、綜合評(píng)價(jià)

在進(jìn)行最后評(píng)價(jià)時(shí)，必須在受試物可能對(duì)人體健康造成的危害以及其可能的有益作用之間進(jìn)行權(quán)衡。第24頁(yè)/共62頁(yè)4-1審評(píng)結(jié)論的判定內(nèi)容1認(rèn)可毒理學(xué)試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理，操作規(guī)范，試驗(yàn)結(jié)果能夠證明受試物的安全性。2屬以下幾種情況之一，補(bǔ)充資料后建議批準(zhǔn)：（1）檢驗(yàn)報(bào)告格式不規(guī)范，需要重新出具檢驗(yàn)報(bào)告毒理學(xué)試驗(yàn)報(bào)告。（2）數(shù)據(jù)偏離歷史對(duì)照較大，需檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)做出解釋。（3）未提供某些試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需要補(bǔ)充提供。3重做試驗(yàn)，大會(huì)再審，屬以下幾種情況之一：（1）由于實(shí)驗(yàn)操作不規(guī)范，根據(jù)提供的檢驗(yàn)報(bào)告無(wú)法評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，需要做除30天/90天喂養(yǎng)試驗(yàn)以外的毒理學(xué)試驗(yàn)；（2）已有數(shù)據(jù)提示可能存在安全性問(wèn)題，但難以下結(jié)論，需要重復(fù)試驗(yàn)。第25頁(yè)/共62頁(yè)內(nèi)容4、對(duì)產(chǎn)品的安全性不予認(rèn)可的情況如下（一）（1）毒理學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果表明產(chǎn)品在推薦劑量下對(duì)人體具有一定的毒性，存在安全性問(wèn)題。（2）產(chǎn)品的原料、配方存在明顯的安全性問(wèn)題，如配方含有“可用于保健食品的原料”名單以外的原料，且未進(jìn)行新資源食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)。（3）選擇安全性毒理學(xué)試驗(yàn)不符合程序規(guī)定，未完成相應(yīng)階段的毒理學(xué)試驗(yàn)。4、對(duì)產(chǎn)品的安全性不予認(rèn)可的情況如下(二)（4）毒理、功能、興奮劑與衛(wèi)生學(xué)、穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的批號(hào)不一致。（5）未按規(guī)定提供安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)資料的。（6）30天/90天喂養(yǎng)試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)不合理或某些指標(biāo)異常，果不可信。第26頁(yè)/共62頁(yè)第二節(jié)功能學(xué)評(píng)價(jià)

一、功能學(xué)評(píng)價(jià)的基本要求（一）對(duì)受試樣品的要求1.應(yīng)提供受試樣品的原料組成學(xué)性質(zhì)（包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、純度、穩(wěn)定性等）有關(guān)資料。2.受試樣品必須是規(guī)格化的定型產(chǎn)品，即符合既定的配方、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.提供受試樣品的安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的資料以及衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)報(bào)告，受試樣品必須是已經(jīng)過(guò)食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)確認(rèn)為安全的食品。4.應(yīng)提供功效成分或特征成分、營(yíng)養(yǎng)成分的名稱及含量。5.如需提供受試樣品違禁藥物檢測(cè)報(bào)告時(shí)，應(yīng)提交與功能學(xué)評(píng)價(jià)同一批次樣品的違禁藥物檢測(cè)報(bào)告。第27頁(yè)/共62頁(yè)（二）對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的要求1.根據(jù)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的具體要求，合理選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。常用大鼠和小鼠，品系不限，推薦使用近交系動(dòng)物。2.動(dòng)物的性別、年齡依實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)行選擇。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量要求為小鼠每組10～15只（單一性別），大鼠每組8～12只（單一性別）。3.動(dòng)物應(yīng)符合國(guó)家對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的有關(guān)規(guī)定。GB14925-2010實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境及設(shè)施

第28頁(yè)/共62頁(yè)（三）對(duì)給受試樣品劑量及時(shí)間的要求各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)至少應(yīng)設(shè)3組，必要時(shí)可設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組或空白對(duì)照組。劑量選擇應(yīng)合理，盡可能找出最低有效劑量。在3個(gè)劑量組中，其中一個(gè)劑量應(yīng)相當(dāng)于人體推薦攝入量（折算為每公斤體重的劑量）的5倍（大鼠）或10倍（小鼠），且最高劑量不得超過(guò)人體推薦攝入量的30倍（特殊情況除外），受試樣品的功能實(shí)驗(yàn)劑量必須在毒理學(xué)評(píng)價(jià)確定的安全劑量范圍之內(nèi)。2.給受試樣品的時(shí)間應(yīng)根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)而定，一般為30天。當(dāng)給予受試樣品的時(shí)間已達(dá)30天而實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍為陰性時(shí)，則可終止實(shí)驗(yàn)。第29頁(yè)/共62頁(yè)（四）對(duì)受試樣品處理的要求1.受試樣品推薦量較大，超過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的灌胃量、摻入飼料的承受量等情況時(shí)，可適當(dāng)減少受試樣品的非功效成分的含量。2.對(duì)于含乙醇的受試樣品，原則上應(yīng)使用其定型的產(chǎn)品進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，其三個(gè)劑量組的乙醇含量與定型產(chǎn)品相同。3.液體受試樣品需要濃縮時(shí)，應(yīng)盡可能選擇不破壞其功效成分的方法。

4.對(duì)于以沖泡形式飲用的受試樣品（如袋泡劑），可使用該受試樣品的水提取物進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，提取的方式應(yīng)與產(chǎn)品推薦飲用的方式相同。第30頁(yè)/共62頁(yè)（五）對(duì)給受試樣品方式的要求必須經(jīng)口給予受試樣品，首選灌胃。如無(wú)法灌胃則加入飲水或摻入飼料中，計(jì)算受試樣品的給予量。（六）對(duì)合理設(shè)置對(duì)照組的要求

以載體和功效成分（或原料）組成的受試樣品，當(dāng)載體本身可能具有相同功能時(shí)，應(yīng)將該載體作為對(duì)照。（七）人體試食試驗(yàn)規(guī)程評(píng)價(jià)食品保健作用時(shí)要考慮的因素：1.人的可能攝入量2.人體資料3.結(jié)果的重復(fù)性和劑量反應(yīng)關(guān)系第31頁(yè)/共62頁(yè)二、試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)原則及結(jié)果判定(一)免疫調(diào)節(jié)作用1.試驗(yàn)項(xiàng)目:（1）動(dòng)物試驗(yàn)①臟器/體重比值:a.胸腺/體重比值b.脾臟/體重比值②細(xì)胞免疫功能測(cè)定a.小鼠脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)b.遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)③體液免疫功能測(cè)定a.抗體生成細(xì)胞檢測(cè)b.血清溶血素測(cè)定④單核－巨噬細(xì)胞功能測(cè)定：a.小鼠碳廓清試驗(yàn)b.小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞試驗(yàn)⑤NK細(xì)胞活性測(cè)定第32頁(yè)/共62頁(yè)33（2）人體試食試驗(yàn)①細(xì)胞免疫功能測(cè)定：外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)②體液免疫功能試驗(yàn)單向免疫擴(kuò)散法測(cè)定IgG、IgA、IgM③非特異性免疫功能測(cè)定：吞噬與殺菌試驗(yàn)④NK細(xì)胞活性測(cè)定第33頁(yè)/共62頁(yè)342.試驗(yàn)原則要求選擇一組能夠全面反映免疫系統(tǒng)各方面功能的試驗(yàn)，其中細(xì)胞免疫、體液免疫和單核——巨噬細(xì)胞功能三個(gè)方面至少各選擇1種試驗(yàn)，在確保安全的前提下盡可能進(jìn)行人體試食試驗(yàn)。第34頁(yè)/共62頁(yè)353.結(jié)果判定在一組試驗(yàn)中，受試物對(duì)免疫系統(tǒng)某方面的試驗(yàn)具有增強(qiáng)作用而對(duì)其他試驗(yàn)無(wú)抑制作用，可以判定該受試物具有該方面的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)；對(duì)任何一項(xiàng)免疫試驗(yàn)具有抑制作用可判定該受試物具有免疫抑制效應(yīng)。在細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能、單核—巨噬細(xì)胞功能及NK細(xì)胞功能檢測(cè)中，如有兩個(gè)以上(含兩個(gè))功能檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，即可判定該受試物具有免疫調(diào)節(jié)作用。第35頁(yè)/共62頁(yè)36（二）減肥作用1.減肥原則（1）減除體現(xiàn)人多余的脂肪，不單純以減輕體重為標(biāo)準(zhǔn)。（2）每日營(yíng)養(yǎng)素的攝入量應(yīng)基本保證機(jī)體正常生命活動(dòng)的要求。（3）對(duì)機(jī)體健康無(wú)明顯損害。2.試驗(yàn)項(xiàng)目（1）動(dòng)物試驗(yàn)（首先建立動(dòng)物肥胖模型）?體重測(cè)定?體內(nèi)脂肪重量測(cè)定（2）人體試食試驗(yàn)?主要測(cè)定指標(biāo)：體重、體重指數(shù)、腰圍、腹圍、臀圍、體內(nèi)脂肪含量。第36頁(yè)/共62頁(yè)3.試驗(yàn)原則在進(jìn)行減肥試驗(yàn)時(shí)，除上述指標(biāo)必測(cè)外，還應(yīng)進(jìn)行機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況檢測(cè)，運(yùn)動(dòng)耐力測(cè)試以及與健康有關(guān)的其它指標(biāo)的觀察。該功能的人體試食試驗(yàn)為必做項(xiàng)目，動(dòng)物試驗(yàn)與人體試食試驗(yàn)相結(jié)合，綜合進(jìn)行評(píng)價(jià)。4.結(jié)果判定1、在動(dòng)物試驗(yàn)中，體重及體內(nèi)脂肪重量2個(gè)指標(biāo)均陽(yáng)性，并且對(duì)機(jī)體健康無(wú)明顯損害，即可初步判定該受試物具有減肥作用。2、在人體試食試驗(yàn)中，體內(nèi)脂肪量顯著減少，且對(duì)機(jī)體健康無(wú)明顯損害，可判定該受試物具有減肥作用。第37頁(yè)/共62頁(yè)（三）抗輻射作用本功能試驗(yàn)研究是以動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)為研究基礎(chǔ)1.試驗(yàn)項(xiàng)目（1）亞急性試驗(yàn)?30天存活率或平均存活時(shí)間?白細(xì)胞總數(shù)（2）亞慢性或慢性試驗(yàn)?小鼠睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)?小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)2.試驗(yàn)原則較高劑量一次輻射，選擇亞急性試驗(yàn)；小劑量多次輻射，選擇亞慢性或慢性試驗(yàn)。3.結(jié)果判定亞急性試驗(yàn)項(xiàng)目中2項(xiàng)結(jié)果為陽(yáng)性，則可判定該受試物對(duì)較高劑量一次輻射有拮抗作用。亞慢性或慢性試驗(yàn)中2項(xiàng)結(jié)果為陽(yáng)性，則可判定該受試物對(duì)小劑量多次輻射有拮抗作用。第38頁(yè)/共62頁(yè)（四）、調(diào)節(jié)血糖

1.試驗(yàn)項(xiàng)目（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?①高血糖模型動(dòng)物的空腹血糖值、糖耐量試驗(yàn)。?②正常動(dòng)物的降糖試驗(yàn)。（2）人體試食試驗(yàn)?空腹血糖值、糖耐量試驗(yàn)、胰島素測(cè)定、尿糖測(cè)定。2.試驗(yàn)原則（1）建立高血糖動(dòng)物模型，常用四氧嘧啶作為建模藥物。（2）人體試食試驗(yàn)是必須項(xiàng)目，在動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)有效基礎(chǔ)上并對(duì)受試樣品的食用安全性作進(jìn)一步的觀察后進(jìn)行。試驗(yàn)人群為Ⅱ型糖尿病患者，除測(cè)定規(guī)定的指標(biāo)外，應(yīng)加測(cè)一般健康指標(biāo)。3.結(jié)果判定（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)有一項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性；（2）人體試食試驗(yàn)的空腹血糖值、糖耐量試驗(yàn)兩項(xiàng)指標(biāo)中有一項(xiàng)陽(yáng)性，胰島素又未升高，可判定受試樣品有降血糖作用。第39頁(yè)/共62頁(yè)（五）調(diào)節(jié)血壓1.試驗(yàn)項(xiàng)目（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：體重、血壓。（2）人體試驗(yàn)：血壓、心率、癥狀與體征。2.試驗(yàn)原則(1)所列動(dòng)物與人的項(xiàng)目必測(cè)。人體可加測(cè)一般健康指標(biāo)。(2)動(dòng)物試驗(yàn)可用高血壓模型和正常動(dòng)物。(3)人體試驗(yàn)可在治療基礎(chǔ)上進(jìn)行。3.結(jié)果判定（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血壓下降，對(duì)照動(dòng)物血壓無(wú)影響，檢測(cè)結(jié)果判定為陽(yáng)性。（2）人體血壓下降癥狀體征改善，檢測(cè)結(jié)果判定有調(diào)節(jié)血壓功能。其中，舒張壓下降2.7kPa（19mmHg），收縮壓下降4kPa（3OmmHg）以上為有效;舒張壓恢復(fù)正?；蛳陆?OmmHg以上為顯效。第40頁(yè)/共62頁(yè)（六）延緩衰老作用

（七）改善記憶作用

（八）促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育作用

（九）抗疲勞作用

……第41頁(yè)/共62頁(yè)三、功能學(xué)檢驗(yàn)時(shí)限第42頁(yè)/共62頁(yè)功能學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)送檢樣品要求內(nèi)容1、送檢樣品批號(hào)應(yīng)為三批衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)樣品中的任一批樣品，并且動(dòng)物功能試驗(yàn)樣品要與毒理、人體試驗(yàn)樣品批號(hào)一致。2、送檢樣品數(shù)量樣品數(shù)量＝(推薦劑量÷60)×45×動(dòng)物總重×飼養(yǎng)天數(shù)；或按簡(jiǎn)便計(jì)法：樣品數(shù)量＝每天最大推薦量×m倍(小鼠m=200，大鼠m=500)。3、樣品包裝要求應(yīng)送定型包裝樣品。液體產(chǎn)品盡可能不要濃縮，固體產(chǎn)品盡可能不要去輔料。4、含糖量超過(guò)30%的樣品應(yīng)說(shuō)明含糖量，并提供加蓋公章的證明。5、酒類產(chǎn)品應(yīng)送市場(chǎng)銷售包裝樣品，樣品一般盡可能不要不濃縮，同時(shí)要送該產(chǎn)品的酒基。應(yīng)說(shuō)明乙醇含量，并提供加蓋公章的證明。６、其他類別產(chǎn)品的要求參照毒理學(xué)試驗(yàn)送檢樣品要求，但盡可能送原樣。第43頁(yè)/共62頁(yè)第三節(jié)功能性食品的管理與法規(guī)我國(guó)功能性食品以保健食品申報(bào)；一個(gè)保健食品最多可以申報(bào)兩個(gè)功能。從2003年5月1日起，對(duì)受理和注冊(cè)的保健食品功能進(jìn)行了調(diào)整，受理注冊(cè)的功能變?yōu)榱?7個(gè)（原22）有兩類單位向衛(wèi)生行政部門(mén)申報(bào)功能性食品：一是國(guó)家或地方工商行政部門(mén)正式注冊(cè)的食品生產(chǎn)企業(yè)；二是從事食品研究開(kāi)發(fā)的科研部門(mén)。一、申報(bào)單位第44頁(yè)/共62頁(yè)二、審批部門(mén)四種機(jī)構(gòu)：1、檢測(cè)機(jī)構(gòu)2、審批辦公室3、評(píng)審委員會(huì)4、食品與藥品管理行政部門(mén)兩級(jí)審批制1、由省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)進(jìn)行初審，重點(diǎn)是食品安全毒理的審查2、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）進(jìn)行終審并批準(zhǔn)。第45頁(yè)/共62頁(yè)三、保健食品的注冊(cè)機(jī)構(gòu)：1、第十屆全國(guó)人民代表大會(huì)第一次會(huì)議決定，組建國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。2、原由衛(wèi)生部承擔(dān)的保健食品注冊(cè)職能劃轉(zhuǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司。3、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局保健品審評(píng)中心負(fù)責(zé)保健食品的技術(shù)評(píng)審工作。4、2003年10月10日起正式履行保健食品的注冊(cè)職能。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第46頁(yè)/共62頁(yè)四、申報(bào)程序第47頁(yè)/共62頁(yè)受理程序示意圖第48頁(yè)/共62頁(yè)第49頁(yè)/共62頁(yè)國(guó)家安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心等22家單位保健食品注冊(cè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及檢驗(yàn)項(xiàng)目第50頁(yè)/共62頁(yè)五、批號(hào)1審批合格后發(fā)給《保健食品批準(zhǔn)證書(shū)》；2食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)），獲得《保健食品批準(zhǔn)證書(shū)》的食品準(zhǔn)許使用衛(wèi)生部規(guī)定的保健食品標(biāo)志；32003年上半年前，“衛(wèi)食健字（++++）第++++號(hào)”，（中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)），2005年后將統(tǒng)一為新的批號(hào)，舊的需換號(hào)。4已由國(guó)家有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的藥品，不得申請(qǐng)《保健食品批準(zhǔn)證書(shū)》。第51頁(yè)/共62頁(yè)六、申報(bào)時(shí)需要提交的資料1）保健食品申請(qǐng)表；2）產(chǎn)品配方及依據(jù)；3）生產(chǎn)工藝；4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；5）毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)報(bào)告；6）保健功能評(píng)價(jià)報(bào)告；7）保健食品功效成分名單；8）功效成分的定性和/或定量檢驗(yàn)方法；9）穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告；10）衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)報(bào)告；11）標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)（送審樣）；12）國(guó)內(nèi)外有關(guān)資料；13）根據(jù)有關(guān)規(guī)定或產(chǎn)品特性應(yīng)提交的其他資料；14）產(chǎn)品樣品包裝（3個(gè)）。第52頁(yè)/共62頁(yè)本品是由××、××為主要原料制成的保健食品，經(jīng)功能試驗(yàn)證明，具有××××的保健功能。注：營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑無(wú)需打“經(jīng)功能試驗(yàn)證明”字樣，只需注明“具有補(bǔ)充××××的保健功能”即可。

[主要原料]填寫(xiě)全部主輔料

[功效成分及含量]每100g(100ml)含：功效成分及其含量注：如無(wú)明確功效成分，則此項(xiàng)可以略去，但配料必須詳細(xì)、明確。

[保健功能][適宜人群][不適宜人群]（如產(chǎn)品無(wú)不適宜人群，此項(xiàng)可