直腸癌新輔助治療解讀

4.1.3cT3以上或N+（局部進(jìn)展期）直腸癌的治療當(dāng)前1頁，總共62頁。解讀內(nèi)容直腸癌術(shù)前新輔助放化療的定位同期放化療的化療藥物選擇長程放療與短程放療新輔助放化療后-手術(shù)的時(shí)間間隔調(diào)強(qiáng)放療與三維放療術(shù)后輔助化療當(dāng)前2頁，總共62頁。1.術(shù)前新輔助放化療

仍是中低位局部晚期直腸癌的基本治療策略當(dāng)前3頁，總共62頁。直腸癌單純手術(shù)治療局部復(fù)發(fā)率TNM分期臨床分期局部復(fù)發(fā)率T1-2N0M0I<10%T3-4N0M0T1-2N1M0ⅡA-ⅡBⅢA15%-30%T3-4N1-2M0ⅢB-ⅢC40%-50%當(dāng)前4頁，總共62頁。直腸癌單純手術(shù)的生存率TNM分期臨床分期5年生存率T1-2N0M0I90%T3-4N0M0ⅡA-ⅡB60-85%T1-2N1M0T3-4N1M0T1-4N2M0ⅢAⅢBⅢC25-65%TanyNanyM1IV5-7%當(dāng)前5頁，總共62頁。

手術(shù)+術(shù)后輔助放療/化療，優(yōu)于單純手術(shù)：

---降低復(fù)發(fā)、提高生存NSABPR01術(shù)后放療降低局部復(fù)發(fā)

16%-25%術(shù)后化療提高了

DFS、OSGITSG放療+化療降低了各類復(fù)發(fā)

33%-55%NEJM1985;312(23):1465-72,JNatlCancerInst1988;80(1):21-29NIHconsensusJAMA1990;264(11):1444-50NEJM1991;324(11):709-15JClinOncol1997;15(5);2030-9JClinOncol1993;11(10):1879-87當(dāng)前6頁，總共62頁。SwedishRectalTrial.NEnglJMed1997;336:980-98727%11%74%65%P<0.001P=0.002局部復(fù)發(fā)率生存率術(shù)前放療+手術(shù)，優(yōu)于單純手術(shù)當(dāng)前7頁，總共62頁。術(shù)前放化療術(shù)后放化療P值局部復(fù)發(fā)6%13%0.006遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移30%34%NS3-4級毒性27%40%<0.05總生存76%74%NS保肛率39%19%<0.05Saueretal.NEnglJMed.2004.21;351:1731-40

術(shù)前放化療，優(yōu)于術(shù)后放化療當(dāng)前8頁，總共62頁。LROSMR術(shù)前同期放化療，優(yōu)于術(shù)后同期放化療6%VS13%P=0.00676%VS74%P=0.8036%VS38%P=0.84SauerR,etal.NEJM,351:1731-1740,2004當(dāng)前9頁，總共62頁。術(shù)前同期放化療優(yōu)于術(shù)后同期放化療RohMS,etal.JCO,27:5124-5130,2009術(shù)前放化療(%）術(shù)后放化療（%）P值5年無病生存率64.753.40.0115年總生存率74.565.60.0655年總復(fù)發(fā)率23.927.50.0125年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率10.710.70.693pCR15.0//

NSABPR-03

當(dāng)前10頁，總共62頁。推薦1術(shù)前新輔助放化療+手術(shù)+輔助化療的治療策略，仍是中低位局部晚期直腸癌（Ⅱ、Ⅲ期）的標(biāo)準(zhǔn)治療策略?！靶g(shù)前化療+放化療+手術(shù)”策略證據(jù)來源于少數(shù)Ⅱ期或回顧性臨床研究，可作為一種治療選項(xiàng)。局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低者考慮“手術(shù)+輔助化療”，或“新輔助化療+手術(shù)+輔助化療”。證據(jù)來源于少數(shù)Ⅱ期或回顧性臨床研究。當(dāng)前11頁，總共62頁。（1）5-Fu與Capecitabine（Xeloda）等效嗎？2.同期新輔助放化療方案中藥物的選擇當(dāng)前12頁，總共62頁。直腸癌術(shù)前同期放化療隨機(jī)研究術(shù)前術(shù)后例數(shù)pCR(%)保肛(%)局部復(fù)發(fā)(%)5年DFS(%)5年OS(%)EORTC22921Bosset2006RTRTRT/5-FURT/5-FU5-FU/FA5-FU/FA1011514P=0.00150.552.817.19.68.77.6P=0.00254566566FFCD9203Gerard2006RTRT/5-FU5-FU/FA5-FU/FA7333.611.4P=0.001525316.58.1P=0.00356596667PolishBujko2007RT(5x5)RT/5-FU3120.715.2P=0.001615891458(4)55(4)67(4)66(4)BossetJF,etal.NEJM,355:1114-1123,2006BossetJF,etal.JCO,23:5620-5627,2005ColletteL,etal.JCO,25:4379-4386,2007當(dāng)前13頁，總共62頁。直腸癌術(shù)前放化療：5Fuvs.

Xelada

（Ⅲ期研究-1）隨機(jī)分組對照組（N=127）實(shí)驗(yàn)組（N=97）RT：50.4Gy5-FU：500mg/m2,D1-5,2周期LV：20mg/m2,D1-5,2周期RT：50.4GyXeloda：1650mg/m2,D1,2周期LV：20mg/m2,QD,2周期Kimetal.JKoreanMedSci.2006;21:52-57當(dāng)前14頁，總共62頁。5-Fu組Xeloda組P值pCR11.422.20.0042降期(T)3961.10.002降期(N)68.787.50.0005保肛率42.166.70.021直腸癌術(shù)前放化療：5Fuvs.

Xelada

（Ⅲ期研究-1）Kimetal.JKoreanMedSci.2006;21:52-57當(dāng)前15頁，總共62頁。直腸癌術(shù)前放化療：5Fuvs.Capecitabine（Ⅲ期–NSABPR04）JClinOncol2014；32:1927-34當(dāng)前16頁，總共62頁。NSABPR045Fu與CAPE療效與毒副反應(yīng)相當(dāng)（1608例）當(dāng)前17頁，總共62頁。推薦2-1術(shù)前同步放化療方案中，同步化療藥物5FU與CAPE等效，推薦等級相同JClinOncol2014；32:1927-34當(dāng)前18頁，總共62頁。（2）同期放化療方案中的奧沙利鉑2.同期新輔助放化療方案中藥物的選擇當(dāng)前19頁，總共62頁。直腸癌術(shù)前放化療：±奧沙利鉑

（NSABPR04）JClinOncol2014；32:1927-34當(dāng)前20頁，總共62頁。直腸癌術(shù)前放化療：±奧沙利鉑

（NSABPR04）沒有帶來臨床結(jié)局的進(jìn)一步改善，包括研究終點(diǎn)ypCR、保肛率、手術(shù)切除率等，反而毒性增加需要長期隨訪以觀察遠(yuǎn)期的局部復(fù)發(fā)率及PFS當(dāng)前21頁，總共62頁。直腸癌術(shù)前放化療：±奧沙利鉑

（STAR01）pCR16%vs16%G3-4毒副反應(yīng)8%vs24%,p<0.001當(dāng)前22頁，總共62頁。后續(xù)報(bào)道：STAR-01研究的總生存率R04研究的局部控制結(jié)果當(dāng)前23頁，總共62頁。直腸癌術(shù)前放化療：±奧沙利鉑

（ACCORD12/0405-Prodige2）相似結(jié)果

-CAPE/RT（45Gy）與CapeOx/RT（50Gy）-研究終點(diǎn)：pCR(13.9%vs19.2%,p=0.09)-Near-pCR(39.4%vs28.9%,p=0.08)-CapeOx/RT放療劑量較高（50Gy）-未轉(zhuǎn)化生存獲益:3年局部復(fù)發(fā)率、OS、DFS當(dāng)前24頁，總共62頁。直腸癌術(shù)前放化療：±奧沙利鉑

（CAO/ARO/AIO-04）陽性結(jié)果

-FU/RT（45Gy）與FU+Ox/RT（45Gy）-pCR(17%vs.13%,p=0.034),5FU應(yīng)用有差異-主要終點(diǎn)：3年DFS（75.9%vs71.2%,p=0.03)-輔助化療中應(yīng)用了奧沙利鉑當(dāng)前25頁，總共62頁。推薦2-2術(shù)前同步放化療方案中，不推薦使用奧沙利鉑JClinOncol2014；32:1927-34當(dāng)前26頁，總共62頁。（3）同期放化療中伊立替康(CPT-11)2.同期新輔助放化療方案中藥物的選擇當(dāng)前27頁，總共62頁。pCR:14%-38%；降期：35%-78%Anti-CancerDrugs2011,2:324–329研究一：Revew當(dāng)前28頁，總共62頁。研究二Ⅱ期臨床:Irinotecan+CapecitabineJClinOncol.2011Mar10;29(8):1042-9當(dāng)前29頁，總共62頁。

指標(biāo)療效T降期67%N降期80%pCR22%CRM(-)92%3年無局部復(fù)發(fā)生存率96.9%3年無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存率63.5%3年總生存率88.2%SimonGollimneetal.JCO.2011;29(8:1042-49)

結(jié)果NWCOG-2當(dāng)前30頁，總共62頁。當(dāng)前31頁，總共62頁。RTOG0247當(dāng)前32頁，總共62頁。推薦2-3盡管已為部分Ⅱ期臨床研究，提示伊立替康在直腸癌術(shù)前同步放化療取得了滿意的療效，但仍沒有Ⅲ期研究的結(jié)果，因此不作為常規(guī)推薦。JClinOncol2014；32:1927-34當(dāng)前33頁，總共62頁。3.直腸癌放療：長程放療與短程放療？當(dāng)前34頁，總共62頁?；靖拍铋L程放療(Long-courseradiotherapy,LR)

45-50.4Gy/25-28F/35-42d

放療后4周以后手術(shù)治療少數(shù)歐洲國家,美國標(biāo)準(zhǔn)治療短程放療(Short-courseradiotherapy,SR)

25Gy/5F/7d(5Gy×5d)放療后1周內(nèi)手術(shù)治療北歐國家標(biāo)準(zhǔn)治療當(dāng)前35頁，總共62頁。5Gy×5d當(dāng)前36頁，總共62頁。短程放療vs.長程放療T3LARCN=316SC:25Gy(5Gy*5)LC:50.4Gy(1.8Gy*28)+5FU/LV7天內(nèi)手術(shù)4-6周TME手術(shù)6個(gè)療程輔助化療4個(gè)療程輔助化療JClinOncol.2012.30(31):3827-33隨機(jī)Trans-TasmanRadiationOncologyGroupTrial01.04當(dāng)前37頁，總共62頁。01.04

短程與長程放療：無復(fù)發(fā)生存、總生存率相當(dāng)JClinOncol.2012.30(31):3827-33當(dāng)前38頁，總共62頁。01.04

短程與長程放療：局部復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無差異NganSY,etal.JClinOncol.2012.30(31):3827-335年累計(jì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率：27%（SC）VS

30%（LC），P=0.895年累計(jì)局部復(fù)發(fā)率：7.5%（SC）VS5.7%（LC），P=0.51當(dāng)前39頁，總共62頁。01.04長程放療降期優(yōu)勢明顯因素手術(shù)發(fā)現(xiàn)SCLCp值No.ofPts%No.ofPts%距肛門距離0-5cm483030190.0175-10cm8654875510-12cm24154025ypT0212415<0.00117443235224327310667825248543T降期降期ypT0-2442871450.002未改變ypT3106674025升期ypT48543JClinOncol.2012.30(31):3827-33當(dāng)前40頁，總共62頁。01.04長程、短程放療：G3-4遠(yuǎn)期放療毒性無差別JClinOncol.2012.30(31):3827-33當(dāng)前41頁，總共62頁。推薦3建議MDT討論,是否采用短程放療;主要考慮降期的必要性和急性與可能長期毒性。

-短程放療：相對局限的腫瘤、淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移

-長程放療：需要降期者當(dāng)前42頁，總共62頁。4.新輔助放化療后，等待手術(shù)的時(shí)間多長？當(dāng)前43頁，總共62頁。回顧性研究:

-延長放化療后-手術(shù)的時(shí)間間隔,pCR提高等-類似文獻(xiàn)并不鮮見當(dāng)前44頁，總共62頁。Evans,etal.ColorectalSurgery,RoyalMarsdenHospitalNHSFoundationTrust,London,UKProspectiveRandomisedMulticentre當(dāng)前45頁，總共62頁。TNM分期放療后6周(N=122)放療后12周(N=115)P值降期43%58%0.019pCR9%20%<0.05

mrTRG1-234%52%<0.05ESMO2016ALongerIntervalBetweenPreoperativeChemoradiotherapyandSurgeryUrgedinLocallyAdvancedRectalCance當(dāng)前46頁，總共62頁。降期↑pCR↑

mrTRG1-2↑→①DFS替代指標(biāo)②腫瘤最大消退手術(shù)最小創(chuàng)傷6-8周→12-14周（放療后4-6周MR評價(jià)消退不滿意）→ESMO2016ALongerIntervalBetweenPreoperativeChemoradiotherapyandSurgeryUrgedinLocallyAdvancedRectalCance當(dāng)前47頁，總共62頁。術(shù)前新輔助放療后-手術(shù)的間隔時(shí)間為5-12周，以便患者能從術(shù)前放化療毒性中恢復(fù)-此前指南：>4周-部分單位：6-8周推薦4當(dāng)前48頁，總共62頁。5.三維放療（3DCRT）與調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）?當(dāng)前49頁，總共62頁。RadiationOncology.2010;5:17RadiotherOncol.2016;121(2):252-257當(dāng)前50頁，總共62頁。RadiationOncology.2010;5:17IMRT靶區(qū)的劑量分布優(yōu)于3DCRT當(dāng)前51頁，總共62頁。RadiationOncology.2010;5:17IMRTvs.3DCRT正常組織受照射體積：高劑量（小），低劑量（大）當(dāng)前52頁，總共62頁。急性反應(yīng)：腹瀉、直腸炎、膀胱炎IMRT的發(fā)生率低于3DCRTRadiotherOncol.2016;121(2):252-257當(dāng)前53頁，總共62頁。推薦5根據(jù)物理劑量學(xué)、臨床急性反應(yīng)的研究，IMRT較3DCRT具有一定優(yōu)勢，但沒有遠(yuǎn)期療效獲益的數(shù)據(jù)。

因此，同等推薦3D-CRT或IMRT，有條件者可選擇IMRT。-特別提醒：與NCCN指南等不一致的提法當(dāng)前54頁，總共62頁。6.新輔助放化療后的術(shù)后輔助化療?當(dāng)前55頁，總共62頁?；仡?/p>