時間藥理學研究生教材培訓課件

時間藥理學研究生教材時間藥理學概述

人類和各種生物長期受到地球自轉和公轉所產(chǎn)生的物理周期信號的影響，體內(nèi)各種生理、生化功能必須作出相應的反應，以便與外部環(huán)境協(xié)調(diào)一致，從而得以生存和發(fā)展。在人類和生物漫長的進化過程中，這些節(jié)律性反應最終成為生命特征的一部分而被保留下來，具有遺傳性，外界條件的改變不能使之消失。如：具有活動—冬眠年節(jié)律的花金鼠（Citellusleteralis）的年周期為324-329d，將一批實驗室出生的花金鼠幼小時在3℃的暗箱中喂養(yǎng)，使其不受環(huán)境明暗和溫度變化的影響。這些花金鼠仍表現(xiàn)活動—冬眠年節(jié)律。2時間藥理學研究生教材

盡管時間生物學是近60年才發(fā)展起來的新興學科，但是關于生物節(jié)律、人類生理功能與天時的關系等記載則早已有之。在我國，距今3000年的《大戴禮記·夏小正》中就有關于作物生長、動物遷徙和啼鳴的時間規(guī)律的描述。我國現(xiàn)存最早的醫(yī)學專著《黃帝內(nèi)經(jīng)》則比較系統(tǒng)地敘述了四季、晝夜、時辰對人體氣血運行的影響及與疾病的關系。金代閻明廣所著《子午流注針經(jīng)》比較系統(tǒng)地論述了子午流注的理論和方法，被視為我國最早的較完整的時間針灸學專著。3時間藥理學研究生教材

18世紀以來，隨著科學技術的發(fā)展，推動了時間生物醫(yī)學的研究。1750年植物學家CartVonLinne發(fā)現(xiàn)多種植物的花按一定時間規(guī)律開放，如果把這些花依開放時間排列就可以達到報時的目的，這就是著名的“花鐘”。同時，許多科學家對人體的各種生物節(jié)律也做了描述，如1881年德國學者IgnazZadek首先發(fā)現(xiàn)了血壓的節(jié)律，證實同一個人的血壓早晨較高而下午較低。4時間藥理學研究生教材Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine藥物吸收與機體節(jié)律性的關系9時與21時口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時的tmax短；Cmax高。5時間藥理學研究生教材Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine

9時與21時口服地西泮的血藥濃度比較：9時的Cmax高；tmax短禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時，仍然表現(xiàn)出這種差異

提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(地西泮的血漿蛋白結合率為99％)6時間藥理學研究生教材Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間長肝臟酶活性高時，藥物代謝快，作用維持時間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會影響藥物代謝(晨后高午后低)

7時間藥理學研究生教材Theeffectofbioperiodicity

onthepharmacodynamics膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加；甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應也體現(xiàn)出相應的晝夜節(jié)律；黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。8時間藥理學研究生教材時間藥理學

對臨床藥物治療的指導作用時間治療學(chronotherapy)硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響

對糾正6時~12時的心肌缺血作用強對糾正21時~24時的心肌缺血作用弱阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響

隔日服用對6時~9時的心梗發(fā)作有明顯療效；對其他時段的作用弱。9時間藥理學研究生教材抗高血壓藥物對血壓晝夜節(jié)律的影響受體阻斷藥和受體阻斷藥對血壓的晝夜節(jié)律無明顯影響、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時，可降低24小時的收縮壓；如每日6小時給藥一次時，可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅硝苯地平可抑制血壓的晝夜節(jié)律維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律10時間藥理學研究生教材藥物代謝的節(jié)律性與哮喘治療特布他林8時5mg和20時10mg

，或茶堿8時250mg和20時500mg，，均可使血藥濃度維持相對恒定11時間藥理學研究生教材腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性與藥物治療血漿糖皮質(zhì)激素的峰值為7~8時，此時的激素水平增加對促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最弱腎上腺皮質(zhì)功能亢進時，喪失糖皮質(zhì)激素和ACTH的晝夜節(jié)律性下丘腦—邊緣系統(tǒng)病變時，喪失糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性12時間藥理學研究生教材Bioperiodicityvs

antitumourchemotherapy腫瘤細胞對化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性人正常骨髓細胞增值高峰在8時~16時惡性淋巴瘤的增值高峰在0時~4時13時間藥理學研究生教材Thecircadianrhythmoftoxicreaction(1)兩種化療時間患者發(fā)生惡心、嘔吐程度比較用藥時間

0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度

日間

12764

晚間

54920

20例14時間藥理學研究生教材Thecircadianrhythmoftoxicreaction(2)兩種時間化療后，患者血中白細胞數(shù)比較

用藥時間

例數(shù)白細胞數(shù)(×109/L)

日間

204.05±1.22

晚間

204.68±1.05

兩種時間的化療在骨髓抑制方面無顯著性差異15時間藥理學研究生教材Casesof

MedicineandBiologicalClock

一、治療高血壓

血壓在上午9~11點為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓。

16時間藥理學研究生教材二、治療糖尿病

凌晨4點，人體對胰島素最為敏感，此時，即使給予低劑量的胰島素，也可達到滿意效果。上午8點可口服作用強而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應。17時間藥理學研究生教材磺酰脲類:

通過刺激胰島細胞釋放胰島素并抑制胰島細胞分泌高血糖素經(jīng)口服吸收后需要一定時間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用為宜格列本脲(優(yōu)降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖藥服用時間18時間藥理學研究生教材雙胍類降血糖藥

通過促使肌肉等外周組織對葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用二甲雙胍(甲福明)苯乙雙胍(降糖靈)19時間藥理學研究生教材－葡萄糖苷酶抑制劑

在小腸內(nèi)競爭性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小，因此，只有進食同時服用才能產(chǎn)生治療效果阿卡波糖(拜糖平)伏格列波糖米格列醇20時間藥理學研究生教材三、治療缺血性心臟病

心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時間均在上午6:00~12:00不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時間為6:00~12:00慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時間為10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在上午時間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對治療缺血性心臟病有效21時間藥理學研究生教材四、治療風濕性關節(jié)炎

風濕性關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎病人的關節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴重；此時人體的免疫反應最強，最好在凌晨4~5點鐘服用激素目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點。22時間藥理學研究生教材五、治療心衰

心衰病人對強心苷的敏感性以凌晨4點最高，此時的藥物作用比其他時間約高10~20倍。

若此時仍按常規(guī)劑量服用，極易中毒

最近發(fā)現(xiàn)：暴風雨天氣或氣壓較低時，也會使這類藥物的毒性增強。23時間藥理學研究生教材六、抗癌治療

目前癌癥病人普遍使用免疫增強劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴重的不良反應；如改在晚間用藥，則不良反應幾乎不發(fā)生；療效不減。

晚期疼痛嚴重的癌癥病人，使用止痛藥的時間也有規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳。24時間藥理學研究生教材七、治療哮喘

氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點服用效果最好，毒性最低。

八、治療缺鐵性貧血

葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補鐵劑，20時服用最佳，吸收率比8時高，療效延長3~4倍。25時間藥理學研究生教材九、治療胃潰瘍1、西米替丁(H2受體阻斷劑)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多)。2、奧美拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)：有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服。26時間藥理學研究生教材生物節(jié)律超晝夜節(jié)律(Ultradianrhythms)晝夜節(jié)律(Circadianrhythms)周節(jié)律(Circaseptanrhythms)月節(jié)律(Circamensualrhythms)年節(jié)律(Circannualrhythms)27時間藥理學研究生教材常見的晝夜節(jié)律

睡眠—覺醒體溫、血壓和心率單胺類遞質(zhì)和血液，尿液、唾液成分內(nèi)分泌免疫和酶活性

28時間藥理學研究生教材晝夜節(jié)律對藥物體內(nèi)過程的影響

1、機體節(jié)律性對藥物吸收的影響2、機體晝夜節(jié)律性對藥物分布和蛋白結合的影響3、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響4、機體節(jié)律性對藥物排泄的影響5、機體節(jié)律性對反復給藥時藥物濃度的影響29時間藥理學研究生教材晝夜節(jié)律對藥物體內(nèi)過程的影響30時間藥理學研究生教材時間藥理學Chronopharmacology

研究藥物的體內(nèi)過程和藥物效應與機體生物周期相互關系的一門學科。31時間藥理學研究生教材

時間藥動學

(chronopharcokinetics)

研究藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝與排泄等過程中的晝夜節(jié)律性變化，根據(jù)已闡明晝夜節(jié)律，考慮更合理的用藥方法，提高療效，減少不良反應。32時間藥理學研究生教材研究時間藥動學的意義：（1）充分發(fā)揮藥物的治療作用而最大限度地減少不良反應（2）探討常用藥物和新藥影響生物節(jié)律的藥動學作用。33時間藥理學研究生教材吲哚美辛早晨7點服藥：血藥峰濃度比其他時間服藥高20%晚上7點服藥：血藥峰濃度比其他時間服藥低20%AUC相似合理給藥方法：晚上酌量增加劑量34時間藥理學研究生教材阿司匹林早晨給藥：達峰時間及排泄時間最長晚上給藥：達峰時間及排泄時間最短關節(jié)炎疼痛多發(fā)早晨合理給藥方法：早晨劑量增加、服藥間隔時間延長；晚上劑量減少、夜間加服一次35時間藥理學研究生教材

時間藥效學(chronopharmacodynamics)研究機體對藥物的效應，包括作用與不良反應及其所呈現(xiàn)周期性的節(jié)律變化36時間藥理學研究生教材利多卡因

早晨7點：局麻作用維持20min下午3點：局麻作用維持50min37時間藥理學研究生教材時間治療學（chronotherapy）

是根據(jù)機體生理、生化和病理功能表現(xiàn)的節(jié)律性變化，以及藥物在體內(nèi)的代謝動力學特征、靶器官的敏感性節(jié)律等，制定出合理的給藥劑量和給藥時間，以獲得最佳療效和最小毒副作用。38時間藥理學研究生教材高血壓病時間藥理學

研究進展39時間藥理學研究生教材血壓的晝夜節(jié)律性動態(tài)血壓波動曲線(ABPM)呈雙峰

8:00～9:00主峰

17:00～18:00次峰

2:00～3:00低谷夜間血壓變化：夜間血壓均值比白天下降>10mmHg時,屬生理性波動,稱為杓型,反之則稱為非杓型晨間血壓變化：晨間血壓高峰(晨峰)分為起床后隨活動而急劇上升型和醒前已上升型40時間藥理學研究生教材1、2級高血壓?。‥H）與此變化相似,但血壓較高,波幅較大(166～111/114～70mmHg),同時雙峰順延1～2h(分別為11:00、19:00)3級、老年EH及伴靶器官損害（TOD）者則晝夜波幅減小甚至消失。41時間藥理學研究生教材血壓晝夜波動與靶器官損害

靶器官損害的發(fā)生及程度與24小時平均收縮壓水平、晝夜節(jié)律消失、血壓變異性增大及心率變異性降低有關,并以收縮壓變異性增大為著42時間藥理學研究生教材腦血管障礙國內(nèi)腦血管障礙明顯高于心血管疾病非杓型多發(fā)無癥狀性腦血管障礙且以老年EH居多對杓型在降壓治療中隨夜間血壓過于降低則使無癥狀性腦血管障礙呈增加趨勢和腦梗死復發(fā)率增加43時間藥理學研究生教材腦梗死和腦出血的發(fā)病節(jié)律與血壓晝夜節(jié)律相一致而高發(fā)于08:00-10:00或10:00-12:00腦出血在我國高發(fā)于08:33-10:57腦血栓高發(fā)于01:00-05:00對腦梗死者,血壓波動模式因病因、部位和發(fā)病時間不同而異44時間藥理學研究生教材心血管并發(fā)癥夜間平均血壓尤其是收縮壓升高及夜降率與左室肥厚(LVH)高度相關白天收縮壓變異性增大對EH伴LVH者與心腦血管并發(fā)癥的好發(fā)時間相一致，心肌缺血發(fā)作和急性心血管疾病患者高發(fā)于06:00-12:0045時間藥理學研究生教材腎損傷夜間降壓減少與腎損害的進展和預后密切相關,但夜降過度時蛋白尿程度加重EH伴糖尿病者蛋白尿的增加多見于非杓型46時間藥理學研究生教材時間藥理學在高血壓病藥物治療中的應用治療目標：減少靶器官損傷即24h內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的降壓衡量指標：降壓谷峰值比率(降壓T/P)、平均降壓幅度(含24h、白晝和夜間)及動態(tài)血壓監(jiān)測T/P>50%、<66%47時間藥理學研究生教材

輕中度高血壓,為減免靶器官損害以恢復血壓生理節(jié)律為目的可望改善其預后重度特別是老年高血壓,以恢復血壓晝夜節(jié)律為目的的血壓夜降過度則加速缺血性靶器官損傷,為此選用β部分激動劑、中樞性抗交感藥或長效鈣拮抗劑(CaA)且令血壓徐緩下降為妥48時間藥理學研究生教材非杓型宜選長效制劑如ACEI晨間給藥杓型宜選長效β阻滯劑與長效CaA每日一次或中短效制劑每日2次于07:00和15:00給藥遏制晨峰宜選長效CaA、長效β阻滯劑或ACEI及拉貝洛爾49時間藥理學研究生教材國內(nèi)推薦中短效制劑分別于7:00和15:00應用長效制劑宜在晨起前服用夜晚血壓自然逐漸降低,輕度高血壓切忌睡前服藥,以免誘發(fā)血栓,中、重度患者入睡前也只能服白天量的1/350時間藥理學研究生教材夜間是血壓波動的低谷階段,突然喚醒患者會使血壓驟升,夜間起床應先清醒片刻,然后緩慢坐起,再下床站立,防止發(fā)生腦供血不足而暈倒摔傷51時間藥理學研究生教材藥物應用一、鈣拮抗劑:1、分類：（1）苯烷胺類,以維拉帕米(verapamil)為代表,(2)苯并硫氮雜卓類,以硫氮卓酮為代表.(3)二氫吡啶類,硝苯地平為代表52時間藥理學研究生教材藥物特點

（1）第一代短效CCB預測性低,達峰時間短,作用持續(xù)時間短（2）第二代生物利用度較低,谷峰血漿濃度波動大,作用的突然消失而導致可能的療效快速消失,臨床效應仍不一定.（3）第三代長效制劑其分子結構本身作用持續(xù)時間長,療效不受胃腸功能和食物的影響,53時間藥理學研究生教材服藥時間

氨氯地平：第三代長效制劑08:00硝苯地平控釋片(Nifedipine-CR,拜新同,30mg)08:00非洛地平緩釋片(Felodipine2SR,波依定,5mg)07:00尼索地平(Nisoldipine,10mg)清晨尼群地平(Nitrendipine,10mg)06:0054時間藥理學研究生教材α/β受體阻斷劑

β-受體阻斷劑會增加胰島素抵抗,掩蓋低血糖,并易引起心動過緩,對生活質(zhì)量有一些影響α1受體阻斷劑長期服用可對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生有益的影響,而對糖代謝并無不良作用,并可改善組織對胰島素的敏感性55時間藥理學研究生教材服藥時間

普萘洛爾(Propranolol,心得安,10mg)于08:00或14：00比索洛爾(Bisoprolol,5mg)清晨卡維地洛(Carvedilol,10mg)08:0056時間藥理學研究生教材腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制藥

1、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)ACEⅠ降血壓而不引起心率增加,逆轉血管壁,心臟的不良重塑對糖,脂代謝無不良作用預防或逆轉腎小球基底膜的糖化,有效延緩腎臟病進程,改善預后57時間藥理學研究生教材服用時間

卡托普利(Captopril,25mg)12.5～25mg分別07:00和15:00應用賴諾普利(Lisinopril,10mg)10～40mg/d于早餐后，適用于非杓型福辛普利(Fosinopril,10mg)08:0058時間藥理學研究生教材血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

引起血尿酸一過性排出增加導致血鉀上升進入臨床時間較短價格較為昂貴.

59時間藥理學研究生教材抗腫瘤藥物的時間藥理學

研究進展60時間藥理學研究生教材緩慢生長和分化良好的腫瘤一般仍維持近似24h的晝夜節(jié)律,但振幅和時相有所改變,而處于快速增殖或病情進展迅速的腫瘤則表現(xiàn)為以12h甚至8h為周期的超晝夜節(jié)律61時間藥理學研究生教材不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞要比其他時刻更多。正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性因此，掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的時間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案62時間藥理學研究生教材具有時間藥理學特點的抗腫瘤藥一：抗代謝類抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)

氨甲蝶呤(Methotrexate,MTX)

氟脫氧尿(嘧啶核)苷(Fluorodeoxyuridine,FUDR)阿糖胞苷(Arabinosylcytosine,Ara-C)6-巰嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP)上述藥物的耐受性在傍晚或夜間睡眠期最佳63時間藥理學研究生教材5-Fu治療膀胱癌，流速峰值定在04:00時,可耐受較高劑量而毒性較低藥動學的研究發(fā)現(xiàn),MTX對小鼠及大鼠的毒性在光照期較強,血藥濃度曲線下面積(AUC)大且清除率較低,而在黑暗期則相反;另有研究發(fā)現(xiàn),MTX在06:00時給藥毒性最大,24:00時給藥毒性最小,但24:00時給藥效應也最小給予大鼠靜脈注射Ara-C的研究發(fā)現(xiàn),相同劑量的Ara-C,在睡眠時相給藥毒性最小,而在活動中期給藥毒性最大64時間藥理學研究生教材抗生素類抗腫瘤藥阿霉素(Adriamycin,ADM)柔紅霉素(RudomycinDaunomycin,DNM)博來霉素(Bleomycin,BLM)65時間藥理學研究生教材阿霉素在早晨給藥毒性較低而療效更高柔紅霉素對小鼠的毒性具有顯著的晝夜節(jié)律,且藥物劑量不同,會引起毒性的晝夜節(jié)律位相改變66時間藥理學研究生教材植物藥類抗腫瘤藥長春瑞賓(Vinorelbine,NVB)依托泊苷(Etoposide,VP-16)多西紫杉醇(Docetaxel)三尖杉酯堿(Harringtomine,HRT)67時間藥理學研究生教材長春瑞賓19:00時毒性為最低,7:00時毒性為最高依托泊苷的研究發(fā)現(xiàn),用藥的血藥濃度在09:00時要顯著高于21:00時多西紫杉醇最大療效和耐受劑量均出現(xiàn)在07:00時組,而最大毒性則出現(xiàn)在19:00時組三尖杉酯堿在明期用藥,大鼠白細胞下降74.1%,而暗期僅下降23.4%,而小鼠急性死亡率在暗期較高68時間藥理學研究生教材烷化劑類抗腫瘤藥具有時間藥理學用藥特點的烷化劑類抗腫瘤藥的報道不多環(huán)磷酰胺(Cytoxan,CTX)的動物實驗研究發(fā)現(xiàn),小鼠存活率在06:00、24:00時給藥為最高,而在18:00時給藥最低69時間藥理學研究生教材其它抗腫瘤藥順鉑(Cisdichlorodiamineplatinum,CDDP)卡鉑(Carboplatin,CBP)草酸鉑(Oxaliplatin,JM-216)

上述鉑類化合物在下午及傍晚給藥最為安全有效70時間藥理學研究生教材抗腫瘤藥晝夜節(jié)律性的相關機制抗腫瘤藥的藥效和毒性的晝夜節(jié)律性和血漿的時間藥動學有關腫瘤組織晝夜節(jié)律的改變部分與物質(zhì)代謝、細胞周期調(diào)節(jié)相關的酶可能與抗腫瘤藥晝夜節(jié)律性有關節(jié)律基因71時間藥理學研究生教材晝夜節(jié)律相關酶二氫嘧啶脫氫酶(Dehydropyrimidinedehydrogenase)

脫氧胸腺嘧啶核苷脫氫酶(Deoxythymidinedehydrogenase)二氫葉酸還原酶(Dihydrofolatereductase)拓撲異構酶Ⅰ(TopoisomeraseⅠ)

O6-烷基鳥嘌呤甲基轉移酶(O6-Alkylguaninemethyltransferase)72時間藥理學研究生教材糖尿病治療的時間藥理學

研究進展73時間藥理學研究生教材糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性,糖耐量試驗也呈晝夜節(jié)律性機體對胰島素及降糖藥物的敏感性,無論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性（早上時5～9時對胰島素最敏感）凌晨3:00

時血糖最低,最高血糖為午后13:00

時或14:00時74時間藥理學研究生教材糖尿病相關病理節(jié)律的研究臨床應用胰島素治療DM的個體化方案,其確立的依據(jù)是患者血糖波動的節(jié)律性特征正常人持續(xù)靜脈滴注葡萄糖所誘導的胰島素分泌呈雙峰,早期分泌高峰(第一相)出現(xiàn)在頭10分鐘,隨后迅速下降,在約90分鐘后出現(xiàn)第二個高峰,胰島素分泌率持續(xù)增長,達平頂后維持一段時間2型糖尿病患者胰島素分泌反應缺陷75時間藥理學研究生教材DM的擇時治療根據(jù)DM的生物節(jié)律選擇用藥,調(diào)整因疾病而致的節(jié)律紊亂,使其恢復到正常的生理節(jié)律狀態(tài)DM病人最需要胰島素的時間在清晨(5～9時),為了降低午餐前高血糖,應增加早上7時的胰島素用量上午10時左右血糖監(jiān)測可作為修改治療方案的依據(jù)76時間藥理學研究生教材DM時間治療存在的問題DM的病理節(jié)律特征,在臨床還存在個體差異性,如何確定患者的節(jié)律形態(tài)并據(jù)此擇時給藥病理節(jié)律或節(jié)律紊亂的機制尚未完全弄清;臨床常用的抗DM藥物是如何影響DM相關病理節(jié)律的,并據(jù)此確定最佳的給藥方案;藥物的時-效特點與生物節(jié)律的相關性,如何將二者結合起來應用于臨床78時間藥理學研究生教材鎮(zhèn)痛藥時間藥理學

研究進展79時間藥理學研究生教材疼痛反應的時間節(jié)律性早在19世紀,人類就已發(fā)現(xiàn)疼痛反應具有晝夜節(jié)律性Grabfield(1913)首先證實,人的疼痛反應具晝夜節(jié)律性人類對疼痛敏感性的峰值在暗期左右膽絞痛、偏頭痛、頑固性痛的峰值在夜晚,而類風濕關節(jié)炎疼痛的峰值在凌晨,骨性膝關節(jié)痛的峰值在下午80時間藥理學研究生教材疼痛介質(zhì)的時間節(jié)律性內(nèi)啡肽、腦啡肽等是內(nèi)源性的鎮(zhèn)痛物質(zhì)，都有晝夜節(jié)律性變化調(diào)節(jié)疼痛的生物鐘,它可能獨立于內(nèi)分泌系統(tǒng)之外松果體分泌的褪黑激素81時間藥理學研究生教材鎮(zhèn)痛藥的時間藥理學病人對嗎啡的需求量峰值在09:00,谷值在03:00美沙酮對機體的毒性有明顯的晝夜節(jié)律曲馬多對小鼠的急性毒性作用峰值在暗中期；鎮(zhèn)痛作用在暗后期度冷丁早晨6:00時肌注,比晚上18:00～23:00時肌注的藥物吸收率高出315倍82時間藥理學研究生教材治療消化性潰瘍的藥物服用時間選擇飯前服:胃動力藥嗎丁啉、胃復安及西沙必利等（均不宜與阿托