第十四章第五節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)

1第五節(jié)神經(jīng)－內(nèi)分泌－

免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)

neuroendocrine-immunoregulationnetwork2掌握要點：

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)

下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-性腺軸

下丘腦-垂體-甲狀腺軸

下丘腦-垂體-PRL、GH軸3神經(jīng)－免疫－內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的研究成果：

1.免疫器官具有豐富的神經(jīng)支配；

2.免疫器官及免疫活性細(xì)胞上可合成多種激素、

神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)并且表達(dá)其受體；

3.內(nèi)分泌及神經(jīng)細(xì)胞既可表達(dá)各種細(xì)胞因子受

體，又能生成和分泌各種細(xì)胞因子；

4.神經(jīng)肽及激素能調(diào)節(jié)免疫功能，免疫因子也可

通過多種形式調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。4一、神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫作用的物質(zhì)基礎(chǔ)

（一）受體

1.免疫組織中激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)的受體

（1）胸腺內(nèi)肽類激素和神經(jīng)肽受體

1969年首先發(fā)現(xiàn)了胸腺細(xì)胞上有GH受體存在。

1983年Grossman發(fā)現(xiàn)了胸腺細(xì)胞上雌激素受體。

1986年Dardenne證明了胸腺細(xì)胞具有GC受體。56(2)免疫細(xì)胞上的激素和神經(jīng)肽受體

免疫細(xì)胞包括：T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，尤其淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞

免疫細(xì)胞，尤其是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌肽有特異性、高親和力、可飽和的結(jié)合點。

78

神經(jīng)肽、激素、神經(jīng)遞質(zhì)的受體在免疫細(xì)胞上的表達(dá)特點：

1.不同免疫細(xì)胞對神經(jīng)肽、激素、神經(jīng)遞質(zhì)受體的

表達(dá)并不完全相同。

2.處在不同狀態(tài)下的免疫細(xì)胞對某一特定的神經(jīng)內(nèi)

分泌介質(zhì)的表達(dá)活性不同。

3.對于某一特定神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)而言，它所產(chǎn)生的

效應(yīng)大小并不一定與免疫細(xì)胞上所表達(dá)的受體數(shù)

目呈正相關(guān)。92.神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)中細(xì)胞因子受體

在神經(jīng)內(nèi)分泌組織中存在多種細(xì)胞因子受體，其中最主要的是細(xì)胞因子IL-1的受體，它們在下丘腦、垂體、三大靶器官及胰島中均得到證實。

垂體：IL-2、IL-6受體。

腦組織：IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ、單核細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、干細(xì)胞因子（SCF）受體。10（二）免疫系統(tǒng)中的神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)物和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的免疫產(chǎn)物1.免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)物以往的觀點認(rèn)為：神經(jīng)內(nèi)分泌肽只有神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)才能分泌。最早發(fā)現(xiàn)在人外周血淋巴細(xì)胞和小鼠脾細(xì)胞有稱白細(xì)胞衍生物(leukocyte-derivedhormone)。病毒人外周血淋巴細(xì)胞ACTHLPS（脂多糖）小鼠脾細(xì)胞內(nèi)啡肽免疫細(xì)胞可直接分泌肽類激素，這類激素被稱為免疫反應(yīng)性激素(immunoreactionhormone)，它們與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的相應(yīng)激素具有相似的結(jié)構(gòu)和功能。11淋巴源性ACTH與垂體源性ACTH比較：相同之處：相似的抗原性；相似的相對分子量；氨基酸序列一致；生物活性一致（均可使腎上腺細(xì)胞分泌皮質(zhì)醇）不同之處：

垂體源性ACTH：

CRHACTH

淋巴源性ACTH：間接調(diào)節(jié)

CRH

IL-1

POMC

ACTHGCIL-1

POMC

ACTH12

表9-5免疫細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)內(nèi)分泌肽

名稱 產(chǎn)生部位

ACTH 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞

腦啡肽輔助性T細(xì)胞

內(nèi)啡肽淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞

TSHT細(xì)胞

GH淋巴細(xì)胞

PRL淋巴細(xì)胞

絨毛膜促性腺激素T細(xì)胞

VIP單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、

多形核白細(xì)胞

精氨酸升壓素（AVP）胸腺

縮宮素胸腺

神經(jīng)垂體運載蛋白胸腺132、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子

垂體IL-1β與TSH共存TSH分泌

在垂體、靶腺、胰島存在TNF-α、IL-8。中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、IL-8、IL-12和IFN-γ。14二、神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫調(diào)節(jié)

下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-性腺軸

下丘腦-垂體-甲狀腺軸與免疫系統(tǒng)

下丘腦-垂體-PRL、GH軸

神經(jīng)內(nèi)分泌對胸腺功能調(diào)節(jié)15神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫調(diào)節(jié)16Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子及功能Th亞型分泌細(xì)胞因子主要免疫功能Th1IFNγ激活巨噬細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞擴增IL-2促進(jìn)抗原特異性Th與Tc細(xì)胞的活化TNF-β激活巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞擴增與IgG產(chǎn)生Th2IL-4和IL-13趨化淋巴、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞擴增抑制Th1細(xì)胞的分化IL-5促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的擴增與成熟，促進(jìn)IgA產(chǎn)生IL-10抑制Th1細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其它APC產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制Th1細(xì)胞的分化促進(jìn)B細(xì)胞擴增與IgG產(chǎn)生17TH1和TH2細(xì)胞相互作用18(一)下丘腦－垂體－腎上腺軸(HypothalamicPituitaryAxis,HPA)免疫調(diào)節(jié)環(huán)路

1.HPA的免疫調(diào)節(jié)作用

（1）ACTH(免疫抑制):

B細(xì)胞抗體↓

B細(xì)胞分化↓

B細(xì)胞增生↓

T細(xì)胞IFN-γ↓

IL-2↓

巨噬細(xì)胞MHC-Ⅱ分子表達(dá)↓

IFN活化巨噬細(xì)胞↓

胸腺胸腺素釋放↑

ACTH作用減弱，易發(fā)生自身免疫疾病19（2）糖皮質(zhì)激素（GC）

GC的免疫調(diào)節(jié)作用（免疫抑制）：

①抑制血細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向炎癥

區(qū)聚集，細(xì)胞因子生成↓

②干擾體液免疫，抗體生成↓

③淋巴細(xì)胞識別能力↓增殖↓凋亡↑

④巨噬細(xì)胞吞噬功能↓

⑤致敏淋巴細(xì)胞破壞和解體↑

⑥B細(xì)胞分化↓

⑦與自身免疫病有關(guān)20

GC免疫調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)：

（1）染色體缺失→淋巴細(xì)胞凋亡

（2）影響細(xì)胞代謝→淋巴細(xì)胞功能喪失

（3）增強并維持免疫抑制環(huán)路

（4）阻滯非特異性炎癥反應(yīng)21細(xì)胞因子的種類：白介素(IL)干擾素(IFN)腫瘤壞死因子(TNF)集落刺激因子(CSF)生長因子(GF)趨化性細(xì)胞因子(chemokines)222.細(xì)胞因子對HPA軸的影響

影響HPA軸的主要細(xì)胞因子

激活因子：IL-1,IL-6,TNF,IFN-α

最重要的因子:IL-1

抑制因子：TGF-β(transforming

growthfactor-β)

作用部位：下丘腦、垂體、腎上腺23（1）細(xì)胞因子對下丘腦的作用：

①IL-1

作用途徑:

IL-1下丘腦終板血管器(OVLT)

激活下丘腦CRH神經(jīng)元→CRH↑→激活HPA軸→ACTH↑皮質(zhì)醇↑24依據(jù):

(1)下丘腦具有高密度的IL-1受體

(2)IL-1給予途徑與ACTH高峰出現(xiàn)時間和幅度的關(guān)系

出現(xiàn)高峰時間:腦室內(nèi)注射﹤靜脈注射(30min)﹤

腹腔注射(2h)

幅度:腦室內(nèi)注射>靜脈注射>腹腔注射

(3)靜脈注射IL-1：CRH↑→血漿ACTH↑

連續(xù)注射IL-1：下丘腦CRH及其mRNA↑

(4)抗CRH血清可部分阻斷IL-1→ACTH↑效應(yīng)25

多數(shù)免疫指標(biāo)中IL-1α﹥IL-1β

對于HPA軸IL-1α﹤IL-1β

②TNFα：下丘腦CRH↑→HPA激活

③IL-6：下丘腦→HPA激活26(2)細(xì)胞因子對垂體的作用

①IL-1

IL-1→垂體→ACTH↑

依據(jù):

(a)10-7mmol/L的重組人IL-1β→腺垂體細(xì)胞

→ACTH↑

(b)10-9-10-10mmol/LIL-1作用腺垂體細(xì)胞4-6h

→ACTH↑

②IL-2垂體細(xì)胞→POMC表達(dá)↑→ACTH↑

③IL-627(3)細(xì)胞因子對腎上腺的作用

①IL-1

IL-1→腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞→皮質(zhì)醇↑

依據(jù):

IL-1與大鼠腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞共同孵育6-12h→

皮質(zhì)醇↑

②IFN-α

IFN-α→GC↑

③TGF-β：抑制腎上腺皮質(zhì)的基礎(chǔ)分泌和ACTH誘發(fā)分泌。28HPA與IL-1的調(diào)節(jié)29細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答中對HPA軸的調(diào)節(jié)：

免疫應(yīng)答→激活免疫細(xì)胞→分泌細(xì)胞因子↑

免疫應(yīng)答早期：激活HPA軸→GC↑→反饋抑

制免疫細(xì)胞活化→細(xì)胞因子產(chǎn)生↓

作用快速

作用部位：下丘腦、垂體

免疫應(yīng)答晚期：抑制HPA軸→GC↓→終止對

免疫應(yīng)答的限制

作用緩慢、持久

作用部位：腎上腺皮質(zhì)30(二)下丘腦-垂體-PRL、下丘腦-垂體-GH軸與免疫系統(tǒng)

1.PRL、GH的免疫調(diào)節(jié)作用

依據(jù)：

（1）30年代發(fā)現(xiàn)：

去垂體大鼠→胸腺萎縮、脾萎縮

體液免疫、細(xì)胞免疫缺陷

給予PRL、GH上述癥狀可糾正，而給予其他垂體激素?zé)o效

（2）大鼠+溴隱亭（多巴胺受體激動劑）→出現(xiàn)和去垂體大鼠相似的表現(xiàn)，給予PRL、GH上述癥狀可糾正

31（1）PRL對免疫器官的影響

①胸腺

PRL可以刺激胸腺上皮細(xì)胞生長及胸腺激素的分泌，刺激胸腺細(xì)胞的增殖；促進(jìn)脾和胸腺的RNA和DNA合成，促進(jìn)胸腺素的合成。

依據(jù)：大鼠切除垂體→脾和胸腺萎縮，補充PRL可使脾和胸腺重量增加

②骨髓

PRL提高RBC、WBC和血小板生成和骨髓DNA和RNA合成。

依據(jù)：去垂體大鼠的RBC、WBC和血小板生成下降，DNA和RNA合成下降，而垂體移植可反轉(zhuǎn)這些變化。32（2）PRL對免疫細(xì)胞的影響

1）促進(jìn)細(xì)胞免疫

①促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖

PRL免疫細(xì)胞上受體免疫細(xì)胞生長、增殖

②促進(jìn)IL-2分泌及其受體表達(dá)

③提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力

2）促進(jìn)體液免疫

①促進(jìn)B細(xì)胞分化及分泌IgM，IgG

②拮抗GC加速的促凋亡作用33（3）GH對免疫功能的影響

1）促進(jìn)胸腺發(fā)育

2）刺激胸腺上皮細(xì)胞分泌胸腺素

3）刺激T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化

4）逆轉(zhuǎn)應(yīng)激、外源性GC引起的體液和細(xì)胞免

疫功能的抑制。

5）部分糾正去垂體動物或先天性侏儒的免疫

功能低下和胸腺萎縮。342.細(xì)胞因子對下丘腦-垂體-PRL和下丘腦-垂體-GH軸的調(diào)節(jié)

(1)IL-1：IL-1→PRL↓

(2)IFN-γ

IFN-γ拮抗下丘腦釋放因子誘導(dǎo)的PRL、

GH釋放，直接刺激垂體細(xì)胞PRL的分泌(3)TNF-α

TNF-α→PRL↑GH↑

(4)IL-2,IL-6:

刺激垂體細(xì)胞釋放PRL、GH

IL-6可刺激GHRH釋放35下丘腦-垂體-PRL、GH軸與免疫系統(tǒng)36（三）下丘腦-垂體-甲狀腺軸與免疫系統(tǒng)

1.下丘腦-垂體-甲狀腺軸免疫調(diào)節(jié)作用

（1）TRH:

TRH→T淋巴細(xì)胞→合成、釋放TSH→B細(xì)胞

→產(chǎn)生抗體↑

（2）TSH:

生理濃度的TSH→抗體↑

（3）T3、T4：

增加免疫球蛋白的合成

通過旁分泌、自分泌促進(jìn)免疫反應(yīng)372.細(xì)胞因子對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)

(1)IL-1

IL-1雙向調(diào)節(jié)：

小劑量IL-1：甲狀球蛋白mRNA合成↑甲狀球蛋白

分泌↑碘化↑釋放甲狀腺激素↑

大劑量IL-1：抑制甲狀腺激素釋放及TSH刺激甲狀

腺細(xì)胞生長的作用。

(2)TNF-α：TNF-α抑制甲狀腺激素釋放，抑制甲

狀腺細(xì)胞生長

(3)IFN-γ

：IFN-γ→影響微絲活化→微絨毛、偽

足形成障礙→甲狀腺分泌↓

拮抗TSH刺激甲狀腺細(xì)胞表面表達(dá)

TSH受體→碘化甲狀腺原氨酸釋放↓38（四）下丘腦－垂體－性腺軸與免疫系統(tǒng)

1.下丘腦－垂體－性腺軸的免疫調(diào)節(jié)

(1)人絨毛膜促性腺激素

(humanchorionic

gonadotropin,

hCG)

1）免疫抑制因子：

抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞及NK細(xì)胞的殺傷能力

抑制T細(xì)胞的增殖反應(yīng)，混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)及

IL-2合成

2）免疫調(diào)節(jié)：妊娠早期自身免疫疾病發(fā)病39（2）性激素

1）雄激素、孕激素：抑制免疫反應(yīng)

2）雌激素：雙向

①免疫反應(yīng)：抑制Th1（細(xì)胞免疫↓）

刺激Th2（體液免疫↑）

②免疫功能：抑制外周免疫器官功能

增強中樞免疫器官功能

3）脫氫表雄酮：增強免疫功能

①抑制IL-6生成，恢復(fù)T細(xì)胞分泌IL-2的功能

②拮抗GC誘導(dǎo)的胸腺萎縮

③抑制自身抗體生成402.細(xì)胞因子對下丘腦－垂體－性腺軸的影響

(1)對下丘腦的影響

IL-1→GnRH↓

依據(jù)：

1)去睪丸大鼠（雄激素↓LH↑）

去勢大鼠＋腦內(nèi)注射IL-1α→LH↓

去勢大鼠＋外源性GnRH→LH↑

2)去卵巢大鼠

去卵巢大鼠＋孕激素→LH↑

去卵巢大鼠＋孕激素+IL-1→抑制LH高峰出現(xiàn)

去卵巢大鼠＋孕激素+納絡(luò)酮＋I(xiàn)L-1→不能抑制

LH峰出現(xiàn)41(2)對垂體促性腺激素的影響

IL-2→FSH↓LH↓

(3)對性腺的影響：抑制性腺內(nèi)類固醇激素的合成，影響性腺細(xì)胞分化

1）TNF-α→雌激素↓孕激素↓LH受體數(shù)目↓

2）