兒童常見腎臟疾病診治循證指南(試行)(五)：兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎診斷治療指南

一、前言乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-associated

glomerulonephritis，HBV-GN)是我國兒童常見的繼發(fā)性腎小球疾病之一，也是兒童期膜性腎病的主要病因。為進(jìn)一步規(guī)范HBV-GN的診斷和治療，2000年11月中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組在珠海召開了研討會，制定了乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎的診斷、治療方案(草案)。2008年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組在原有診療常規(guī)的基礎(chǔ)上，參考國內(nèi)外最新研究成果，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，修訂本指南。本指南旨在幫助臨床醫(yī)生認(rèn)識兒童HBV-GN，并做出正確的診斷，采用合適治療方案，并非強制性標(biāo)準(zhǔn)。因此，在針對某一具體患者時，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其綜合因素基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗，制定合適的診療方案。二、證據(jù)來源本指南檢索截至2007年12月發(fā)表相關(guān)的文獻(xiàn)和指南，英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、EMBASE、Cochrane

Library數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫包括：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫；指南的檢索還包括下列網(wǎng)上資源：，.uk，www.show.scot.nhs.uk，.nz，www.eguidelines.co.uk以及The

Cochrane

Renal

Group

Trials

Register、Kidney

Disease

Outcomes

Quality

initiative、UK

Renal

Association、Canadian

Society

of

Nephrology、European

Best

Practice

Guidelines、international

Guidelines等。外文檢索詞包括：hepatitis

B

virus-associated

glomerulonephritis，hepatitis

B

virus-associated

membranous

nephropathy，hepatitis

B

virus-associated

nephrotic

syndrome，guideline，epidemiology，diagnosis，pathology

and

therapy。中文檢索主題詞包括：(腎炎或腎病)和乙型肝炎病毒。此外，手工檢索學(xué)術(shù)會議論文匯編、學(xué)位論文集。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，電子、手工檢索共檢出與HBV-GN治療相關(guān)的英文文獻(xiàn)54篇、中文文獻(xiàn)924篇，包括Meta分析1篇，RCT研究1篇(Jadad評分3分)，隊列研究8篇，上述研究中5篇為對兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的研究，其余資料為質(zhì)量不高的小樣本回顧性研究或個例報道。三、證據(jù)評價和推薦建議分級標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組建議，參照歐洲心血管病學(xué)會提出的證據(jù)和推薦建議進(jìn)行證據(jù)水平分級和推薦分級，其中證據(jù)級別分為A、B、C3個級別，推薦的意見分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ共4個等級(表1)。在本指南中以[證據(jù)水平/推薦等級]表示。表1

證據(jù)水平及推薦等級證據(jù)水平研究設(shè)計情況A證據(jù)來源于多個隨機臨床試驗(RCTs)或薈萃分析B證據(jù)來源于單個的隨機臨床試驗或大樣本非隨機臨床研究C證據(jù)來源于專家共識和(或)小樣本研究、回顧性研究以及注冊登記的資料推薦等級Ⅰ級證據(jù)和(或)共識對于診斷程序或治療是有確定療效的、可實施的和安全的Ⅱa級對治療的有效性具有分歧，但主要是有效的證據(jù)Ⅱb級對治療的有效性具有分歧，但主要是療效欠佳的證據(jù)Ⅲ級對治療是無效的甚至是有害的證據(jù)四、HBV-GN的定義HBV-GN指由慢性乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的免疫復(fù)合物性腎小球疾病，臨床上以不同程度蛋白尿為主要表現(xiàn)，可伴有鏡下血尿。五、流行病學(xué)1.發(fā)病率：HBV-GN的發(fā)生與HBV感染密切相關(guān)，HBV-GN的發(fā)病率也大致與HBV感染率高低相平行。兒童免疫功能尚未發(fā)育完善，HBV-GN發(fā)病率明顯高于成人。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組1982年統(tǒng)計[1]全國20省市105家醫(yī)院兒童腎臟病住院患者，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性占21.7%，各地差異較大，以中南地區(qū)最高，達(dá)39.2%。但收集全國20家醫(yī)院兒童腎臟活檢結(jié)果，HBV-GN占腎臟活檢兒童的8.7%[2]。2.乙肝疫苗接種影響：我國兒童HBV感染率在1992年乙肝疫苗納入兒童計劃免疫后顯著降低[3]，3～12歲城市兒童HBsAg陽性率、HBV感染率分別為2.10%，20.45%，農(nóng)村兒童分別為8.25%、39.22%。HBV-GN的發(fā)生率也呈逐漸降低趨勢，占腎臟活檢兒童的比例也降至5%以下[4]。六、病理1.病理類型分布：兒童HBV-GN的病理改變以膜性腎病(MN)為特征，膜增生性腎小球腎炎是次常見的病理改變，其他病理類型少見[5-7]，與成人HBV-GN病理改變多種多樣有區(qū)別。2.非典型膜性腎?。篐BV-GN的MN的病理特征與原發(fā)MN不同，為“非典型膜性腎病”，常伴一定程度系膜增生，腎小球基底膜增厚呈鏈環(huán)狀但釘突不顯著。除C3、IgG沉積外，也常有IgM、IgA、C4及C1q沉積，可出現(xiàn)“滿堂亮”現(xiàn)象，呈顆粒樣沉積，沿毛細(xì)血管禪分布，也可見于系膜區(qū)[5-8]。3.HBV抗原沉積：腎組織中HBsAg、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)和HBeAg檢出率與實驗方法有關(guān)，HBsAg和HBeAg總檢出率最高。根據(jù)報道[8-10]腎組織中HBsAg陽性率11.8%～100%，HBeAg陽性率33.3%～100%，HBeAg陽性率26.7%～88.2%。HBV-DNA在腎小球內(nèi)系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、腎小管、腎間質(zhì)和血管均有不同程度的分布[B]。七、臨床表現(xiàn)1.臨床特點：多在2～12歲發(fā)病，平均年齡為6歲，男童顯著多于女童，可高達(dá)90%[9]。臨床大多表現(xiàn)腎病綜合征(73%)，有一些表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿和鏡下血尿[9]。肉眼血尿、高血壓和腎功能不全較少。大多無肝臟病癥狀，有近半數(shù)患兒丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高。約半數(shù)患者C3降低，下降程度較輕[9]。2.血清學(xué)檢查：血清學(xué)檢查約3/4患兒為HBsAg、HBeAg、核心抗體(HBcAb)陽性(俗稱大三陽)，其余為HBsAg、HBeAb和HBcAb陽性(俗稱小三陽)，個別為HBsAg或HBsAg伴HBeAg陽性，但有個別報道血清3種抗原均陰性而腎臟仍可發(fā)現(xiàn)HBV抗原沉積的病例[9][B]。八、診斷標(biāo)準(zhǔn)確診仍依賴腎活檢[9]，診斷依據(jù)包括[11-12]：1.血清乙肝病毒標(biāo)志物陽性：大多數(shù)為HB8Ag、HBeAg和HBcAb同時陽性(俗稱大三陽)，少數(shù)為HBsAg、HBeAb和HBcAb同時陽性(俗稱小三陽)，個別血清HBsAg陰性但HBV-DNA陽性[B]。2.患腎病或腎炎并除外其他腎小球疾?。捍蠖鄶?shù)表現(xiàn)為腎病綜合征，少數(shù)表現(xiàn)為蛋白尿和血尿[B]。3.腎小球中有1種或多種HBV抗原沉積：大多有HBsAg、HBeAg或HBeAg在腎小球沉積[B]。4.腎臟病理改變：絕大多數(shù)為膜性腎炎，少數(shù)為膜增生性腎炎和系膜增生性腎炎[B]。確診標(biāo)準(zhǔn)為：①同時具備上述第1、2和3條依據(jù)；②同時具備上述第1、2條依據(jù)，并且第4條依據(jù)中為膜性腎?。虎蹅€別患者具備上述第2和3條依據(jù)，血清乙肝病毒標(biāo)志物陰性也可確診。九、治療(一)—般治療由于兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎有一定的自發(fā)緩解傾向，輕癥患兒推薦采用利尿消腫、抗凝等一般對癥治療也有可能獲得緩解[5][B/Ⅱa]。(二)抗病毒治療1.抗病毒治療是兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的主要治療方法[A/Ⅰ]：抗病毒治療適合血請HBV-DNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者血清HBV-DNA≥104拷貝/ml)伴血清ALT上升超過正常上限的2倍患者。存在大量蛋白尿，血清ALT水平在正常上限的2倍內(nèi)，但HBV-DNA≥105拷貝/ml也可考慮抗病毒治療。有報道對抗病毒治療觀察進(jìn)行Meta分析[13]，結(jié)果表明抗病毒治療3～12個月后蛋白尿緩解率高于對照組(91.0%

vs.

56.0%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)；且HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對照組(73.3%

vs.

7.4%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.00001)；并能在一定程度上延緩腎功能惡化的發(fā)生。HBeAg的清除與蛋白尿的緩解密切相關(guān)。2.對兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎推薦采用重組干擾素抗病毒治療[A/Ⅰ]：(1)療效的預(yù)測因素[14-15]：有下列因素者?？扇〉幂^好的病毒學(xué)應(yīng)答：①治療前高丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平；②HBV-DNA＜2×108拷貝/ml；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥對治療的依從性好。其中治療前HBV-DNA、ALT水平及患者的性別是預(yù)測療效的主要因素[A/Ⅰ]。(2)監(jiān)測和隨訪[14-16]：治療前應(yīng)檢查肝腎功能、血常規(guī)、血糖、甲狀腺功能、尿常規(guī)和尿蛋白定量，血清病毒學(xué)指標(biāo)包括HBV-DNA基線水平；開始治療后的第1個月，應(yīng)每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次；血肝腎功能包括ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等每月檢查1次，正常后3個月1次；血清病毒學(xué)指標(biāo)包括HBV-DNA和甲狀腺功能每3個月檢查1次；并定期評估精神狀態(tài)，直至治療結(jié)束[A/Ⅰ]。(3)治療劑量和療程[16]：兒童推薦劑量每次3～6MU/m2(≤10MU/m2)，每周皮下或肌注3次，療程至少3個月。高劑量、長時間(12個月)干擾素(IFN)治療效果好于普通劑量[A/Ⅰ]。(4)不良反應(yīng)及其處理方法[14-17]：主要不良反應(yīng)包括：①流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNa，或在注射IFN同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀，隨療程進(jìn)展，此類癥狀逐漸減輕或消失[B/Ⅱa]。②一過性骨髄抑制：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≤1.0×109/L，血小板＜50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量，1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對數(shù)＜0.75×109/L，血小板＜30×109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療[C/Ⅱa]。③精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病，因此，使用IFN前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也要密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)，但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFN[C/Ⅱa]。④干擾素可誘導(dǎo)自身抗體和自身免疫性疾病的產(chǎn)生：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥[B/Ⅱa]。⑤其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害、心律失常、缺血性心臟病和心肌病、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時，應(yīng)停止IFN治療[B/Ⅱa]。3.對不耐受或不愿意干擾素注射治療的兒童HBV-GN可采用口服拉米夫定抗病毒治療[B/Ⅰ]：國內(nèi)外隨機對照臨床試驗表明[13,18-19]拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好，每日口服3mg/kg可明顯抑制HBV-DNA水平。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為、17%、23%、28%和35%。治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高，治療時間延長也提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但隨用藥時間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)。拉米夫定治療HBV-GN獲得肯定療效，但資料多來源于成人患者，兒童主要為少量病例報道。①監(jiān)測和隨訪[20]：治療前應(yīng)檢查血常規(guī)、肝腎功能、磷酸肌酸激酶、尿常規(guī)和尿蛋白定量，血清病毒學(xué)指標(biāo)包括HBV-DNA基線水平；開始治療后每月檢查血肝腎功能、尿常規(guī)和尿蛋白定量1次，每3個月檢查血清病毒學(xué)指標(biāo)包括HBV-DNA

1次，1年以上檢查HBV多聚酶基因YMDD氨基酸序列(酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸)中有無核酸變異。據(jù)病情需要，酌情檢測血常規(guī)和血清磷酸肌酸激酶[B/Ⅱa]。②治療劑量和療程：兒童每日3mg/kg拉米夫定一次頓服，療程至少1年。無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時仍可檢測到HBV-DNA，或HBV-DNA下降不到2個數(shù)量級者，應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1-3個月)[20][B/Ⅱa]。(三)糖皮質(zhì)激素治療對兒童乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎應(yīng)以抗病毒治療為主，在抗病毒治療同時應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素治療，不推薦單用糖皮質(zhì)激素治療[B/Ⅱb]。糖皮質(zhì)激素治療乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎療效有爭議，Lai等[10]前瞻性對照研究表明糖皮質(zhì)激素對腎病并不能帶來額外效益，且有增加HBV復(fù)制的風(fēng)險。Meta分析[13]表明激素治療組與對照組(僅一般對癥治療)蛋白尿緩解率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(88.2%

vs.

63.9%，P=0.34)，糖皮質(zhì)激素較對照組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對大量蛋白尿抗病毒治療療效欠佳或病理為膜增生性腎小球腎炎的HBV-GN可以在抗病毒治療的基礎(chǔ)上考慮加用糖皮質(zhì)激素治療。(四)免疫抑制劑治療考慮到免疫抑制劑特別是細(xì)胞毒性藥物激活HBV的潛在風(fēng)險，對表現(xiàn)為膜性腎病兒童患者不推薦應(yīng)用[B/Ⅱb]。有報道聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定和嗎替麥考酚酯(MMF)或HYPERLINK"32:10