廣州丙肝治療醫(yī)院丙肝治療

（優(yōu)選）廣州丙肝治療醫(yī)院丙肝治療當前1頁，總共45頁。病例1患者男性48歲，半年前體檢發(fā)現(xiàn)丙肝，基因1型，未做肝活檢，于1個月前開始派羅欣聯(lián)合利巴韋林的聯(lián)合治療，治療前檢查ALT為120IU/L，HCVRNA定量為3×106拷貝/毫升，現(xiàn)檢查肝功能降至78IU/L，HCVRNA定量為5×105拷貝/毫升當前2頁，總共45頁。問題1現(xiàn)該患者再次就診，應如何與患者溝通？派羅欣治療無效，建議停藥產生了干擾素抗體，建議停藥一段時間，然后再行治療只是沒有達到快速病毒學應答，不能說明無效，繼續(xù)派羅欣治療，并在治療3個月時復查換用其他干擾素當前3頁，總共45頁。慢性丙肝治療的病毒學應答模式和定義StraderD,etal.Hepatology2004;39:1147；FarciP,etal.PNAS2002;99:3081基線治療過程HCVRNA陰性HCVRNA水平檢測限療程結束隨訪隨訪結束突破：治療期間HCVRNA由陰轉陽復發(fā)：療程結束時HCVRNA為陰性，隨訪結束時轉為陽性SVR：隨訪結束時HCVRNA為陰性EOT：療程結束時HCVRNA為陰性當前4頁，總共45頁。治療應答的定義病毒學反應定義RVR*治療4周時，HCVRNA轉陰(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治療4周時，HCVRNA陽性，但是12周時轉陰（低于檢測低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCVRNA陽性，但是相對于治療前基線下降≥2log10非EVR治療12周時，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=快速病毒學應答**EVR=早期病毒學應答當前5頁，總共45頁。丙肝治療的病毒學應答模式HCVRNA(IU/mL)ETRSVR72448Weeks012HCVRNA低于檢測限

(<50IU/mL)0RVR=快速病毒學應答cEVR=完全早期病毒學應答>2log10pEVR=部分早期病毒學應答24當前6頁，總共45頁。個體化治療的重要意義：

固定療程并非適合所有患者低于檢測限logHCVRNATime復發(fā)SVR01234567轉陰時間轉陰時間治療過程中病毒清除速率越快，HCVRNA陰性狀態(tài)下的藥物暴露時間也就越長，最終的SVR率就越高治療時間4周12周48周72周AntonioCraxiEASL2007當前7頁，總共45頁。治療過程中療效監(jiān)測的重要意義SVR是我們追求治療目標早期應答模式可以預測SVR固定療程是導致復發(fā)的可能原因之一根據(jù)不同應答模式采用不同的療程以提高SVR率ResponseGuidedTherapy——

應答指導的治療（RGT）策略當前8頁，總共45頁。病例2患者女性，32歲，91年因剖腹產過程中大出血時輸血感染丙肝，治療前病毒載量為3×107拷貝/毫升，基因分型為1型，接受派羅欣4周治療后病毒載量未2×106，當接受派羅欣治療3個月后轉陰，患者再次復診就下一步治療征求醫(yī)生的意見?；颊吣行裕?7歲，有吸毒史，半年前因感覺疲勞到醫(yī)院進行檢查確診丙肝。由于醫(yī)院的條件有限，醫(yī)院無法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派羅欣治療4周后，PCR檢測持續(xù)陰性。當前9頁，總共45頁。問題2：接下來以上兩個患者該如何治療？繼續(xù)治療至24周即可停藥繼續(xù)治療至36周繼續(xù)治療至48周再停藥現(xiàn)在就可以停藥當前10頁，總共45頁?；?型RVR或cEVR患者的RGT策略12周HCVRNA轉陰(RVR和cEVR)是48周獲得SVR最基本的預測因子

MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100當前11頁，總共45頁。臺灣研究——中國患者的優(yōu)化療程在基線、第4周、第12周、治療結束和隨訪24周各個時間點檢測HCVRNA水平，<25IU/mL為陰性。利巴韋林（<75kg的患者1000mg/天；>75kg的患者1200mg/天)治療時間（周）0482412派羅欣180μg+利巴韋林隨訪隨訪派羅欣180μg+利巴韋林12n=308，基因1型、初治、臺灣患者4隨機分組LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.72多中心，開放、隨機分組、2組平行的臨床試驗2006/6–2008/3，5家臺灣研究中心參與，93.5%(288/308)為基因1b型患者當前12頁，總共45頁。所有基因1型中國患者

都應該至少維持治療48周3944020406080100RVR未獲得RVRLiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.24周治療組48周治療組98207616P<0.001P=0.01未獲得RVR，但獲得cVERP=0.02當前13頁，總共45頁。病例3患者男性，3年前確診丙肝，3個月前開始進行派羅欣治療，治療前病毒載量為5×107拷貝/毫升，一周前復查病毒載量為3×104拷貝/毫升，基因分型顯示為1型。當前14頁，總共45頁。問題3：接下來該患者最佳的治療方案是？繼續(xù)治療至24周后根據(jù)病毒是否轉陰決定是否停藥繼續(xù)治療至48周后無論病毒是否轉陰均要停藥延長治療時間至72周直接停藥當前15頁，總共45頁。基因1型pEVR/延遲應答患者的RGT策略12周HCVRNA未轉陰的pEVR/延遲應答患者，SVR率將明顯下降(128/569)22%pEVR無RVR，12周時HCVRNA下降>2.0log，但仍為(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCVRNA(—)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

當前16頁，總共45頁。Ferencietal.G1/4RBV1000/1200mg基因1型pEVR/延遲應答延長治療的研究48weeks72weeks48weeks72weeks48weeks72weeksRVRRVRNR

12WeekBergetal.G1onlyRBV800mgSánchez-Tapiasetal.AllgenotypesRBV800mgRandomisation

48724

01.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390當前17頁，總共45頁。對于pEVR患者延長療程至72可以明顯提高基因1型患者的SVRpartialEVR=noRVRand>2log10dropbutHCVRNA>50IU/mLatweek12*Includessmallnumber(<10%)ofG4patientsSVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4

RBV800mg/day33%46%Bergetal.

RBV800mg/day52%69%Ferencietal.*

RBV1000/1200mg/day48weeks72weeksSánchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196當前18頁，總共45頁?；?型丙肝的RGT治療策略（小結）基因1型RVR或cEVR48周足療程pEVR無應答延長療程加大劑量或延長療程當前19頁，總共45頁?；?/3型丙肝的RGT治療策略當前20頁，總共45頁。基因2/3型患者ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.(260/625)42%(150/625)24%RVR，LVL4周時HCVRNA(-)，且為低病毒載量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周時HCVRNA(-)，且為高病毒載量(>800000IU/mL)SVR率(%)010203040506070809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是24周獲得SVR最基本的預測因子141/150229/260當前21頁，總共45頁。基因2/3型患者(215/625)34%4周時HCVRNA(+)RVR，LVL4周時HCVRNA(—)，且為低病毒載量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周時HCVRNA(—)，且為高病毒載量(>800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周時HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004周時HCVRNA(+)，SVR率有明顯的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.當前22頁，總共45頁。延長療程——NCORE2/3研究:未獲得RVR的基因2/3型患者RVR：繼續(xù)治療，排除出本組研究基因2/3型初治患者（n=1500）派羅欣

180μg/周+利巴韋林治療時間（周）未獲得RVR：繼續(xù)治療，排除出本組研究停止用藥隨訪24周派羅欣+利巴韋林繼續(xù)治療若未獲得RVR，在第8周時納入本組研究未獲得RVR患者隨機分組研究目的：在未獲得RVR的基因2/3型患者中，延長派羅欣+利巴韋林聯(lián)合治療時間，評價其對SVR率的影響。評價更高劑量利巴韋林對RVR和SVR率的影響048122448當前23頁，總共45頁。未實現(xiàn)RVR的基因2/3患者可以從強化治療中獲益672667136576244n=2134303719292327NV15942(Hadziyannis):ITTSVRRelapse24W,800mg24W,1000/1200mg48W,800mg48W,1000/1200mgRVR=HCVRNA<50IU/mLatweek4

WillemsB,etal.42ndEASL2007;Abstract8020406080100Patients(%)派羅欣聯(lián)合利巴韋林當前24頁，總共45頁?；?/3型丙肝的RGT治療策略（小結）基因2/3型RVR未獲得RVR24周足療程延長療程至48周當前25頁，總共45頁。無應答或復發(fā)患者的再治療當前26頁，總共45頁。病例4患者，男性，45歲，10年前輸血感染丙肝，治療前檢查：肝功能112IU/L，HCVRNA3×10*6拷貝/毫升，基因分型為基因1型，血常規(guī)白細胞、血紅蛋白、甲狀腺功能均正常。兩年前選擇了普通干擾素治療，治療3個月、6個月時復查HCVRNA，均未見轉陰，后改用聚乙二醇干擾素-2b又治療半年，病毒仍為陽性。宣告治療失敗，但患者及家屬仍然希望繼續(xù)進行抗病毒治療。當前27頁，總共45頁。問題4：對于該患者，下一步可以采用的最佳治療方案是？聚乙二醇干擾素-2a180ug聯(lián)合利巴韋林治療48周聚乙二醇干擾素-2a180ug聯(lián)合利巴韋林治療72周聚乙二醇干擾素-2a180ug聯(lián)合高劑量利巴韋林治療48周聚乙二醇干擾素-2b聯(lián)合高劑量利巴韋林治療48周當前28頁，總共45頁。派羅欣180g/周隨訪研究時間（周）0482412366072隨訪270g+利巴韋林1000–1200mg/天派羅欣180g/周+利巴韋林1000–1200mg/天隨訪360g+利巴韋林1000–1200mg/天派羅欣180g/周西班牙研究：高劑量誘導治療DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72隨機分組對普通干擾素+利巴韋林治療無應答的患者當前29頁，總共45頁。西班牙研究：增加派羅欣劑量可提高SVR對普通干擾素+利巴韋林治療無應答的患者，增加派羅欣劑量可以提高SVR率*EVR：在第12周時，HCVRNA<50IU/mL** SVR：療程結束后24周，HCVRNA<50IU/mL38%30%18%SVR**派羅欣?180g/周+利巴韋林(n=28)派羅欣?270g/周+利巴韋林(n=20)派羅欣?360g/周+利巴韋林(n=24)46%35%21%05101520253035404550病毒學應答(%)EVR*DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522當前30頁，總共45頁。PEG-INFα-2b治療無應答的基因1型患者治療時間（周）04824123660728496隨訪+利巴韋林1000/1200mg派羅欣

180μg隨訪+利巴韋林

1000/1200mg

180μg隨訪+利巴韋林

1000/1200mg隨訪+利巴韋林

1000/1200mgABD派羅欣派羅欣180μg派羅欣180μgCJensenD,etal.58thAASLD2007;AbstractLB4隨機分組篩查患者(n=950,2:1:1:2)105個研究中心，n=950，隨機分組比例為2:1:1:2，所有患者均為PEG-INFα-2b

+利巴韋林治療無應答的病例REPEAT研究360μg360μg當前31頁，總共45頁。p=0.006，比值比=

2.0(95%CI1.21–3.31)7%16%0%20%SVR360μg誘導12周/總療程72周360μg誘導12周/總療程48周52/31711/15610%采用Cochran-Mantel-Haenszel方法檢測，根據(jù)地區(qū)、HCV基因型和組織學分級進行分層JensenD,etal.58thAASLD2007;AbstractLB4REPEAT研究結果：延長派羅欣治療至72周

可以顯著提高PEG-INFα-2b無應答患者的SVR率當前32頁，總共45頁。病例4：患者男性，52歲，2002年3月-2003年3月曾因為基因1型丙肝進行普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，治療結束時丙肝病毒轉陰。2003年5月停藥隨訪期間，ALT升高至554，復查HCVRNA4.5×105拷貝/毫升無感染丙肝的高危行為當前33頁，總共45頁。問題4對于該患者的診療策略如何更合理？丙肝復發(fā)，立即再次進行普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療丙肝復發(fā)，立即進行派羅欣聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療新發(fā)丙肝感染，立即進行普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療新發(fā)丙肝感染，，立即進行派羅欣聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療當前34頁，總共45頁。問題5：基于該患者的病情，考慮復發(fā)可能，下一步應該首選何種治療方案？普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療72周派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療48周派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療72周或增加派羅欣的劑量當前35頁，總共45頁。影響丙肝治療療效的因素當前36頁，總共45頁。難治型丙肝的類型治療前基礎狀況男性基因1/4型高病毒載量代謝綜合征或胰島素抵抗肥胖，體重大于85kg伴有腎功能不全/透析者合并感染，如HIV治療后無應答或復發(fā)患者的再治療當前37頁，總共45頁。對于難治性丙肝延長治療時間的研究隨訪聯(lián)合利巴韋林1000/1200mg/天派羅欣

180μg/周04824123660728496周N=107KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140AKaiser研究當前38頁，總共45頁。對復發(fā)的患者派羅欣治療72周，50%的患者可以實現(xiàn)SVR50%的患者可以實現(xiàn)SVR0100PatientswithundetectableHCVRNA(%)60Treatmentweek80402027429/107431246/107922498/1077972(EOT)85/1075096(SVR)54/107n=KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140A當前39頁，總共45頁。合并多種基線陰性預測因子

進行的前導性研究當前40頁，總共45頁。*1patientrandomizedtopegIFNalfa-2a180μg/wk+RBV1200mg/dayneverreceivedstudymedication.初次治療的基因1型患者，

HCVRNA>800,000IU/mL,體重>85kg(N=188)*PegIFNalfa-2a180μg/wk+RBV1200mg/day(n=46)PegIFNalfa-2a180μg/wk+RBV1600mg/day(n=47)PegIFNalfa-2a270μg/wk+RBV1600mg/day(n=47)周48P