鹽酸二甲雙胍合成工藝改進(jìn)

··內(nèi)20052鹽酸二甲雙胍合成工藝,,(湖州師范學(xué)院化學(xué)系,浙江湖 摘要選用環(huán)己醇為溶媒合成鹽酸二甲雙胍,以5:1(V95%乙醇水溶液對產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶純化,同時對產(chǎn)物進(jìn)行了IR、UV及的測定分析。結(jié)果表明,產(chǎn)率提高到82%,反應(yīng)時間縮小至1h。鹽酸二甲雙胍合成環(huán)己醇鹽酸二甲雙胍(MetforminHydrochloride)胍類降糖藥,因不良反應(yīng)較小,廣泛用于型糖尿病的治療,成為雙胍類藥物的典型代表[1,2。Mg2+濃度的作用,有保護(hù)肝臟的功能,是續(xù)苯乙雙胍(降糖靈)之后的一個療效肯定,副作用小,介于磺脲類和胰島間治療的首選藥品,能單獨或分別與磺脲類或胰島素合用,治療非胰島素依賴型3。鹽酸二甲雙胍的合成,文獻(xiàn)的方法都為雙胺和鹽酸二甲胺反應(yīng)合成,反應(yīng)溶媒有異戊醇[、丙三醇、乙二醇、正戊醇[5等。本文在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上[5,改用環(huán)已醇作為反應(yīng)溶媒。實驗結(jié)果表明,反823h1h,產(chǎn)品純度經(jīng)分析符合文獻(xiàn)[6的要求。原理:鹽酸二甲雙胍的合成,有干法和濕法合成方法。本實驗采用濕法,由鹽酸二甲胺與雙胺在溶媒中充分溶解下反應(yīng)1h以上,熱濾掉母液并經(jīng)洗滌而得固體粗品,再重結(jié)晶后干燥得到高純度的鹽酸二甲雙胍產(chǎn)品。反應(yīng)原理可用下式表示。(CH3)2NH C(N N CN

(CH3) C(NH N C(NH N 性狀:純的鹽酸二甲雙胍為白色晶體或結(jié)晶性粉末,有較強的吸濕性,m.p.220～225℃,幾乎不溶于氯仿和乙醚,溶于水(1∶2)、乙醇(1∶100),分光光度法在233nm處測定吸光度,吸收系數(shù)(E1cm1%)為778～818 Nicolet5700紅外光譜儀Thermoelectroncor-poration)UV—7502PC紫外可見分光光度計(欣茂儀器),X-4溶點測定儀(北京第三光學(xué)儀器廠),JJ-1精密增力電動攪拌器(常州國華電器);鹽酸二甲胺(A.R.),雙胺(工業(yè)品),環(huán)己醇、異戊醇、正戊醇、正己醇,均為C.P.級,所有試劑試劑使用前無任何1.3.1鹽酸二甲雙胍的在一個250mL三口燒瓶中,加入雙胺固20.0g40mL,鹽酸二甲胺固體207g再加20mL200,并裝上回流冷凝管,甘油浴加熱,電動攪拌使之溶解?；亓鳌嚢杓s進(jìn)行1h時后,開始有針狀晶體出現(xiàn),在不同溶媒下控制回流溫度,繼續(xù)加熱攪拌現(xiàn)母液變清澈時,停止加熱攪拌,可見體系固液分明。稍冷后加入20mL溫?zé)崛苊揭猿ナＳ嗟姆磻?yīng)物,5～10min,90～100,倒出液層,再加入20mL溶媒重復(fù)上一操作。待冷至上一溫度,產(chǎn)物趁熱抽濾,沉淀用95%乙醇溶液洗滌兩次,每次10mL,抽干,得粗產(chǎn)品鹽酸二甲雙胍。1.3.295%乙醇=15(V/V重結(jié)晶溶劑用量為粗產(chǎn)品重的3～4倍攪拌下加熱至200520052等·70℃使粗產(chǎn)品完全溶解。母液放置過,析出大量白色針狀晶體。抽濾,結(jié)晶物再用冷的95%乙醇洗滌三次,每次10mL,洗滌后的產(chǎn)品在120℃下真空干燥箱中烘5h,得成品稱量,產(chǎn)率為達(dá)82。1.3.3產(chǎn)品為白色針狀晶體mp224～22IR分Vmaxcm1,KBr3350,3300,3200,1680,1650IR譜圖與對照譜(631)完全一致UV分析結(jié)果表明,產(chǎn)品在233nm處有最大吸收與文獻(xiàn)[5一致。結(jié)果與討鹽酸二甲雙胍與雙胺合成反應(yīng)的溫度為~180℃(常壓下)。溶媒的選擇除了能溶解鹽酸二甲胺和雙胺外,產(chǎn)率高低是選擇溶媒的主要標(biāo)準(zhǔn)。實驗了異戊醇、正戊醇、正己醇和環(huán)己醇對合成產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響,結(jié)果表明,環(huán)己醇是合成鹽酸1。表

表 雙(h(g(g(%20.29.74.20.32.82.20.32.82.20.32.81.2.4該加成反應(yīng)溫度低于120,反應(yīng)幾乎難以進(jìn)行溫度在170,加成反應(yīng)的產(chǎn)率很低。這是因為在較高溫度下,雙胺自身發(fā)生聚合,反應(yīng)體系處于一個競爭反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)率為混合物,這可能是目前工業(yè)生產(chǎn)上產(chǎn)率較低的重要原因。實驗研究了bp130～170℃的不同溶媒,在回流狀下合成反應(yīng)的產(chǎn)率。其己醇的沸點為最高,而反應(yīng)平穩(wěn)產(chǎn)率最高;異戊醇與正戊醇的沸點較低反應(yīng)進(jìn)行到有大量固體析出時,易過于劇烈而沖出反應(yīng)器。結(jié)(℃((℃(℃(((%30202257382026672029746203282

雙胺投量

由雙胺和鹽酸二甲胺鹽酸二甲雙胍的最佳條件為,采用原料的配比鹽酸二甲胺:雙胺=1∶0.97(重量比),環(huán)己醇為合成溶媒,控制反應(yīng)溫度95乙醇=15(V/V進(jìn)行重結(jié)晶,產(chǎn)1205h,82%[參考文獻(xiàn)*產(chǎn)率以雙胺原料計算,控制合成溫度均在2.2實驗以環(huán)己醇為溶媒,145～150℃的條件下,原料的配比鹽酸二甲胺雙胺10.97(重量比)的情況下,產(chǎn)率最高。增加雙胺的用量,在較高溫度下,可使雙胺進(jìn)一步聚合[6,反而降低產(chǎn)率,對合成不利;增加鹽酸二甲胺的用量,使反應(yīng)體系處于微酸狀態(tài),也降低合成反應(yīng)的速度。

2.3反應(yīng)時間是指開始有結(jié)晶出現(xiàn)到晶體結(jié)塊時間。以其他三種醇為溶媒,反應(yīng)時間需要3h,而以環(huán)己醇為溶媒,只需1h,并且有較高產(chǎn)率。在環(huán)己醇為溶媒實驗結(jié)果見表2。[1], ,等.二甲雙胍治療非胰島素依賴型[J].新藥與臨床,1997,161):19～20.[ ,.新藥-鹽酸二甲雙胍J中國藥理學(xué)通報199612(4):3343～[3],劉志民.二甲雙胍藥理作用研究新進(jìn)展J解放軍藥學(xué)學(xué)報,2003,195):370～[4],.鹽酸二甲雙胍[J].中國藥工業(yè),1995,26(1):5～陳戰(zhàn)國,,等.鹽酸二甲雙胍合成中最佳條件選擇及提高產(chǎn)品純度新途經(jīng)J].陜西師范大學(xué)學(xué)(自然科學(xué)版2001,200520052常正時彈性反演技術(shù)在·圖 石炭系目的層段聲波阻抗與10度15度彈性阻抗平面分布對比結(jié) 阻抗結(jié)合能解決聲波阻抗不能解決的問題,是來的,它能比聲波阻抗更全面、更直觀反映與油氣有關(guān)的信息,克服了聲波阻抗在疊后反演,損失了很多有用信息的特點,能充分利用資料中低頻信息,結(jié)合井資料高頻信息。隨著勘探開發(fā)程度的深入,最初的以尋構(gòu)造為主的勘探術(shù)已油氣勘探開發(fā)的要求,特別對含油氣的砂泥巖薄互層儲層。利用彈性反演技術(shù)從資料中直接提取地重要。彈性阻抗包含了AVO信息,與聲波阻抗一起使用可提高判別巖性的能力彈性阻抗與聲波

數(shù)據(jù)體多屬性提取、進(jìn)行巖性解釋的[參考文獻(xiàn)[1] .應(yīng)用地球物理[M].地質(zhì)學(xué)院,[1].波阻抗反演技術(shù)的現(xiàn)狀和發(fā)J石油物探2002,414):385-作者簡介:(1966),中國地質(zhì)大學(xué)(北京)在讀,現(xiàn)從事資料處理方法研究工作。收稿日期:2005110(上接13國家藥典.中民藥典(二部[M].:化學(xué)工業(yè),2000:勛.精細(xì)有機化工化工原料及手[M].:化學(xué)工業(yè),1998:

作者簡介:(98)男,浙江磐安人,講師,業(yè)于浙江大學(xué)主要從事有機化學(xué)教學(xué)及精細(xì)化學(xué)品合成研究。:072 ;Eai:is@hutc..c。ImprovedMethodofSynthesisOfMetforminNI liang,BAO ye,HUX (DepartmentofChemistry,HuzhouTeachersCollege,Huzhou313000,:Forimprovingsyntheticalyieldofmetforminhydrochloride,theprocessesareinvestigatedandthereactionconditionswereoptimized,whichselectingcyclohexanolforsolutionandchoosingtheliquor95%alcohol:water=5∶1(V/V)forpurifyingtheconditioninrecrystallization.Thestructureoftheprod-uctswereappraisedwithUV,IRanddete