今非昔比類風濕關節(jié)炎診斷與治療的變遷演示文稿

今非昔比類風濕關節(jié)炎診斷與治療的變遷演示文稿當前1頁，總共66頁。當前2頁，總共66頁。當前3頁，總共66頁。

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種病因不明、以慢性對稱性進行性多關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫病。當前4頁，總共66頁。我國患病率約0.32%～0.36%。如未早期規(guī)范診療,極易導致殘疾并帶來莫大的經(jīng)濟負擔。（福建省3800萬人口10萬RA大軍）當前5頁，總共66頁。減少致殘的關鍵是早期診斷和強化治療。為此，近10年來，診斷標準和診斷手段不斷更新治療理念和治療技術(shù)巨大發(fā)展當前6頁，總共66頁。一、類風濕關節(jié)炎診斷的變遷診斷新標準X線權(quán)重增加、CCP抗體引入炎癥反應物引入晨僵、類風濕結(jié)節(jié)退出診斷新手段MRI超聲當前7頁，總共66頁。1987年修訂的類風關診斷標準1、晨僵:至少1小時(≥6周)2、多關節(jié)炎:14個關節(jié)區(qū)中≥3個同時腫脹或積液(≥6周)3、手關節(jié)炎:腕關節(jié)或掌指關節(jié)或近端指間關節(jié)腫脹(≥6周)4、對稱性關節(jié)炎(≥6周)5、皮下結(jié)節(jié)6、X線:手和腕關節(jié)的X線改變7、類風濕因子:類風濕因子陽性(該滴度在正常人的陽性率<5%)具備4條或4條以上，即可診斷類風濕關節(jié)炎當前8頁，總共66頁。EULAR/ACR2009標準沒有原因的關節(jié)炎>=1常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕即可診斷RA常規(guī)X線檢查沒有有典型RA侵蝕進行RA評估系統(tǒng)當前9頁，總共66頁。受累關節(jié)數(shù)(0-5)1中大關節(jié)02-10中大關節(jié)11-3小關節(jié)24-10小關節(jié)3>10至少一個為小關節(jié)5血清學抗體檢測(0-3)RF或抗CCP均陰性0RF或抗CCP至少一項低滴度陽性2RF或抗CCP至少一項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間(0-1)<6周06周1急性期反應物(0-1)CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高16分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷標準當前10頁，總共66頁。2010ACR/EULARRA分類流程圖關節(jié)腫脹≥1個類風濕關節(jié)炎應用RA分類標準目前不能分類為RA常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕可用其他病解釋目前不能分類為RA否是否否是是當前11頁，總共66頁。2009RA分類標準同ACR87標準的區(qū)別排除其它疾病為前提常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕直接診斷RA強調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對稱性關節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件當前12頁，總共66頁。盡管60%～80%的類風濕關節(jié)炎患者有高水平類風濕因子,但類風濕因子陽性還見于慢性感染、其他結(jié)締組織病及正常老年人。因此，不能憑類風濕因子陽性就診斷類風濕關節(jié)炎。當前13頁，總共66頁。隨著研究的不斷深入,1998年又發(fā)現(xiàn)了抗聚纖蛋白蛋白識別的抗原決定簇是含瓜氨酸的肽序列并由此發(fā)現(xiàn)了類風濕關節(jié)炎的高度特異性自身抗體,即抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗CCP抗體)。當前14頁，總共66頁。2000年以后,國內(nèi)已開展了抗CCP抗體的檢測工作,并證實了該抗體對類風濕關節(jié)炎尤其對早期類風濕關節(jié)炎的診斷具有很高的敏感性和特異性,且與病情嚴重性以及骨破壞相關。福清林星主任是我省最早關注、研究和將CCP抗體應用于臨床的醫(yī)生當前15頁，總共66頁。核磁共振顯像核磁共振顯像有無創(chuàng)性、可獲得任意斷面圖像等優(yōu)點。由于類風濕關節(jié)炎的滑膜炎嚴重程度與骨侵蝕的發(fā)生密切相關,而MRI可對類風濕關節(jié)炎關節(jié)滑膜炎的程度進行量化當前16頁，總共66頁。MRI能在類風濕關節(jié)炎發(fā)病4個月內(nèi)檢測出滑膜炎及骨侵蝕改變,因而可更精確的對類風濕關節(jié)炎進行評估,并制定出合適的治療方案。當前17頁，總共66頁。關節(jié)B型超聲膝關節(jié)B型超聲作為一種無創(chuàng)傷的、簡便易行的檢查手段,若與其他方法相結(jié)合,將有助于類風濕關節(jié)炎的早期診斷。

當前18頁，總共66頁。二、類風濕關節(jié)炎治療的變遷治療新理念目標治療分層治療治療新手段新的DMARDS的加入生物DMARDS的興起新的非藥物治療手段當前19頁，總共66頁。類風濕關節(jié)炎治療的目標類風濕關節(jié)炎的治療目標是防止關節(jié)破壞、保護關節(jié)功能、最大限度提高患者生活質(zhì)量，因此，抓住治療時機很重要。當前20頁，總共66頁。當前21頁，總共66頁。當前22頁，總共66頁。1996年2002年HCQSSZMTXAzaD-penGoldHCQSSZMTXAzaD-penGoldLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionArthritisRheum2002,46:328-346;2008,59:762-784改善病情藥物（DMARD）ACR的RA治療指南/推薦的比較2008年HCQSSZMTXLEFMinocyclineBiologicsAbataceptAdalimumabEtanerceptInfliximabRituximab當前23頁，總共66頁。若干新的DMARDS中國傳統(tǒng)特色－帕夫林中國率先上市－艾拉莫德南美蘆薈提取物－雙醋瑞茵當前24頁，總共66頁。β-D-Glucopyranoside,5,6-[(benzoyloxy)methyl].tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]petalen-1a(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5a,5aα,5bα)]-芍藥苷結(jié)構(gòu)式天然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酰芍藥苷等5種單體組成。帕夫林－－作用于源頭的風濕免疫性疾病的基礎用藥國家西藥II類新藥-帕夫林當前25頁，總共66頁。致敏（上游）CD4CTL自身抗體直接殺傷炎癥因子TGPΘ效應（下游）增殖分化（中游）抗原CD4CTL免疫抑制劑免疫抑制劑生物制劑生物制劑白芍總苷作用機制—抑制抗原遞呈作用于免疫應答上游，抑制抗原遞呈，從而降低淋巴細胞的過度增殖分化當前26頁，總共66頁。TGP抑制DC成熟的模型示意圖1Z.Zhouetal.InternationalImmunopharmacology14(2012)275–282TGP抑制DC成熟，進而抑制免疫介導的炎癥Z.Zhouetal.InternationalImmunopharmacology14(2012)275–282當前27頁，總共66頁。Yingetal.ArchMedSci2011;7,4:604-612白芍總苷保肝作用TGP能抑制CCl4誘導肝損傷大鼠ALT升高TGP抑制TNF-α,iNOS上升；使HO-1的表達進一步升高。白芍總苷能保護CCl4誘導的氧化損傷，機制可能是通過增加HO-1的表達和抑制促炎因子的表達。當前28頁，總共66頁。TGP組BMD值明顯高于AIA組TGP能抑制抗原誘導關節(jié)炎（AIA）關節(jié)旁骨質(zhì)疏松和防止軟骨下骨質(zhì)破壞的發(fā)生Weietal.BMCComplementaryandAlternativeMedicine2013,13:186TGP通過抑制RANKL的表達，改變RANKL/OPG（核因子kB活化因子受體配體/護骨素）比值，從而抑制關節(jié)旁骨質(zhì)疏松。TGP組RANKL/OPG比值低于AIA組白芍總苷風濕疾病動物模型研究—關節(jié)炎當前29頁，總共66頁。TGP與MTX聯(lián)合應用能較好地緩解JIA患者的關節(jié)癥狀,縮短患者癥狀改善的時間TGP可應用于特殊人群：JIA帕夫林寫入《兒童風濕病診斷及治療專家共識一》曹蘭芳，趙瑜，顧越英，等.中華風濕病學雜志，2006年2月第10卷第2期.當前30頁，總共66頁。TGP治療UA療效與MTX相當24周后兩組療效比較備注：兩組均口服醋氯芬酸腸溶片100mg,bid不良反應TGP(20%)MTX(66%)腹瀉6-肝損16腎損12白細胞減少-10脫發(fā)-15TGP較MTX不良反應少李燕，于學軍，胡俊平，等.現(xiàn)代預防醫(yī)學，2012年第39卷第3期TGP早期應用延緩病程進展當前31頁，總共66頁。P<0.05P<0.05P<0.05MTX+LEF+TGP33例MTX+LEF31例聯(lián)用TGP治療活動期RA，提高療效治療12周后ACR緩解率王妤，李軍霞，李小峰.中國醫(yī)療前言，2011年10月第6卷第19期.活動期聯(lián)合用藥，協(xié)同增效當前32頁，總共66頁。TGP可以降低MTX聯(lián)合LEF治療中重度RA所致的肝功能異常的發(fā)生率，同時降低肝損程度肝損程度（＞ULN）肝酶升高的比率1.9%10.1%2.9%12.4%12.4%4.8%24周兩組肝功異常發(fā)生率Z.Chenetal.InternationalImmunopharmacology.2013,15:474–477.李志軍,徐亮，李向培，等.中華風濕病學雜志,2013年3月第17卷第3期.發(fā)生率從34.83%降到9.52%肝損程度明顯降低活動期聯(lián)合用藥，降低肝損當前33頁，總共66頁。1獨特的作用機制：帕夫林作用于抗原遞呈階段。2應用于多種風濕疾病：RA、AS、SLE、SS、……3應用于風濕疾病的不同時期：早期活動期維持期應用于風濕疾病的不同人群：兒童、女性、老人、肝功不良帕夫林-作用于源頭的風濕免疫性疾病的基礎用藥1234當前34頁，總共66頁。IL-1抑制劑－雙醋瑞茵雙醋瑞因

抑制細胞因子：IL-1、IL-6和TNF-

PelletierJMetal,JRheum1998；25：753-62抑制NO和iNOS的過度合成

PelletierJP,etal.ClinExpRheumatol.2003;21(2):171-7抑制金屬蛋白酶MMPTamuraetal,JOsteoarthritisCartilage2001;9:257-63促合成因子(TGF-β)增加FelisazNetal,OsteoarthritisCartilage1999;7(3):255-67當前35頁，總共66頁。安必丁治療骨關節(jié)炎的meta分析

AMeta-analysisofControlledClinicalStudiesWithDiacereinintheTreatmentofOsteoarthritis

BurkhardF.Leeb雙醋瑞因當前36頁，總共66頁。艾拉莫德治療RA的作用機制：免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-ΚB的表達抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.抑制B淋巴細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白獨特的骨保護作用：促進成骨細胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進成骨細胞分化的DMARD抑制破骨細胞生成

抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3，保護關節(jié)軟骨艾拉莫德結(jié)構(gòu)式當前37頁，總共66頁。艾拉莫德治療RA機制及其獨特性免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-ΚB的活性抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.抑制B淋巴細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白獨特的骨保護作用：抑制破骨細胞生成、抑制RANKL通路抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3，保護關節(jié)軟骨促進成骨細胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進成骨細胞分化的DMARD艾得辛不同于其他DAMRD在FLS中，艾拉莫德選擇抑制IL-17信號，而MTX則選擇抑制IFN-γ信號；對于淋巴細胞，艾拉莫德主要抑制B細胞，而MTX主要抑制T細胞；對于骨細胞，二者均抑制破骨細胞（艾拉莫德不抑制破骨細胞增殖，MTX抑制增殖）；艾拉莫德可促進成骨細胞分化，MTX則無此作用當前38頁，總共66頁。新的治療藥物

-生物制劑（生物DMARD）的誕生目前用于類風濕關節(jié)炎的生物制劑包括:(1)TNF抑制劑:如人/鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體（類克）、TNF受體與IgG-Fc區(qū)的融合蛋白和（益賽普），人抗TNF的單克隆抗體（阿達木單抗）;(2)白介素6受體拮抗劑(雅美羅）;(3)抗B細胞的CD20單抗:利妥昔（美羅華）。當前39頁，總共66頁。腫瘤壞死因子α—導致殘疾的罪魁禍首類風濕關節(jié)炎患者關節(jié)內(nèi)有大量腫瘤壞死因子α存在研究證實腫瘤壞死因子α是導致殘疾的罪魁禍首類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)，由于人體過多的分泌一種小分子物質(zhì)——腫瘤壞死因子α，導致關節(jié)出現(xiàn)炎癥，關節(jié)液的分泌增多，引起關節(jié)疼痛、腫脹、僵硬。隨著時間的延長，炎癥進一步破壞關節(jié)軟骨和關節(jié)骨質(zhì)，引起關節(jié)骨質(zhì)嚴重流失和損毀，最終出現(xiàn)關節(jié)畸形，導致殘疾當前40頁，總共66頁。

MedicalAffairs腫瘤壞死因子α—導致殘疾的罪魁禍首當前41頁，總共66頁。益賽普（etanercept）通用名：注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白依那西普（國外通用名）結(jié)構(gòu)：II型TNF受體P75的細胞外部分和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白100%人源TNF受體-抗體融合蛋白當前42頁，總共66頁。益賽普競爭性地結(jié)合TNF，阻斷免疫細胞的信號傳遞，從而抑制TNF活性，調(diào)節(jié)炎癥反應過程。益賽普－作用機理當前43頁，總共66頁。益賽普迅速控制RA炎癥益賽普25mgx2/周，迅速控制炎癥胡大偉，鮑春德，陳順樂等.中華風濕病學雜志,2005,11:664-668周ACR20ACR20ACR70ACR70002020404060608080228816162424************達標患者百分比4412122020***P<0.05MTX(N=120)益賽普)MTX(N=120)益賽普(N=118當前44頁，總共66頁。益賽普迅速改善RA患者功能休息痛握力腫脹關節(jié)數(shù)晨僵壓痛關節(jié)數(shù)指標改善百分比胡大偉，鮑春德，陳順樂等.中華風濕病學雜志,2005,11:664-668當前45頁，總共66頁。

類克——

TNF-a特異性單克隆抗體臨床數(shù)據(jù)顯示，類克?在大多數(shù)成年患者身上不僅能夠有效的控制關節(jié)發(fā)炎，緩解疼痛、腫脹等癥狀，同時能夠有效的預防骨質(zhì)破壞，防止殘疾使用類克?，防止殘疾！當前46頁，總共66頁。類克?的優(yōu)勢迅速緩解癥狀改善活動能力防止殘疾發(fā)生個體化治療使用簡易方便安全可信賴當前47頁，總共66頁。雅美羅的作用機制雅美羅（托珠單抗）全球首個拮抗IL-6受體的人源化單克隆抗體研發(fā)者由羅氏制藥與日本中外制藥株式會社(Chugai)共同研發(fā)當前48頁，總共66頁。雅美羅在類風濕關節(jié)炎治療中的作用大量臨床研究結(jié)果證明，雅美羅為DMARD療效不佳的中重度活動性RA患者帶來顯著臨床獲益全面緩解關節(jié)炎癥快速顯著改善臨床癥狀體征1抑制影像學進展2改善身體機能3,4強效改善系統(tǒng)表現(xiàn)急性期反應物恢復正常水平4,5顯著升高血紅蛋白水平4,5,6改善長期生活質(zhì)量5,6雅美羅關節(jié)腫脹和壓痛腱鞘炎/滑囊炎骨及軟骨破壞關節(jié)畸形運動范圍受限等關節(jié)炎癥系統(tǒng)性表現(xiàn)乏力貧血骨質(zhì)疏松心血管疾病風險增加惡性腫瘤風險增加YaziciYet.al,AnnRheumDis2012;71:198–205FleischmannRMet.al,JRheumatol2013;40:113–26;SmolenJS,etal.Lancet2008;371:987–997GenoveseMC,etal.ArthritisRheum2008;58:2968–2980.NishimotoNet.al,AnnRheumDis2009;68:1580–1584NishimotoNet.al,ModRheumatol2010;20:222–232.當前49頁，總共66頁。新的治療手段：免疫凈化治療免疫吸附、單個核細胞清除、血漿置換等免疫凈化治療對危重和難治性類風濕關節(jié)炎具有較肯定療效這一系列方法可用于正規(guī)治療無效且血清中有高滴度自身抗體的類風濕關節(jié)炎患者,必須與病情改善藥聯(lián)合應用才能有利于疾病的長期緩解。當前50頁，總共66頁。新的治療手段：外周血干細胞移植大劑量化療和外周血干細胞移植在國內(nèi)已開始用于難治性類風濕關節(jié)炎治療。

當前51頁，總共66頁。類風濕關節(jié)炎新的理念：機會窗理論

當前52頁，總