中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)演示文稿

中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)年版演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共72頁(yè)。中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)年版當(dāng)前2頁(yè)，總共72頁(yè)。近年來(lái)，胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）在診斷、治療及研究領(lǐng)域取得快速進(jìn)展，部分研究結(jié)果將對(duì)GIST臨床診療實(shí)踐產(chǎn)生重要影響。為了進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)GIST的規(guī)范化診斷和治療，經(jīng)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）胃腸間質(zhì)瘤專(zhuān)家委員會(huì)對(duì)關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行充分討論，并對(duì)爭(zhēng)議問(wèn)題進(jìn)行投票，最終，在2013年版共識(shí)基礎(chǔ)上，形成了《中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2017年版）》當(dāng)前3頁(yè)，總共72頁(yè)。病理診斷原則GIST的定義：GIST是胃腸道常見(jiàn)的間葉源性腫瘤。GIST的生物學(xué)行為可以從良性至惡性變化（潛在惡性?xún)A向的侵襲性腫瘤）。1）免疫組化染色中通常CD117和DOG1陽(yáng)性表達(dá)。2）大多數(shù)GIST病例顯示卡哈爾細(xì)胞(cajalcell)分化3）大多具有c-kit或PDGFRA受體酪氨酸激酶基因編碼活化突變。4）在少數(shù)無(wú)C-KIT或PDGFRA無(wú)突變的病例，存在其它分子變異，可能涉及SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA基因等。當(dāng)前4頁(yè)，總共72頁(yè)。小GIST和微小GIST直徑小于2<cm的GIST統(tǒng)稱(chēng)為小GIST。其中，對(duì)于直徑小<1cm的GIST定義為微小GIST。大多數(shù)小GIST是偶然發(fā)現(xiàn)的。盡管大多數(shù)小GIST或微小GIST呈現(xiàn)良性或無(wú)痛臨床過(guò)程，仍有少數(shù)病例顯示侵襲性生物學(xué)行為，特別是那些分裂象高的腫瘤。當(dāng)前5頁(yè)，總共72頁(yè)。對(duì)標(biāo)本的要求手術(shù)后的標(biāo)本需要及時(shí)固定，標(biāo)本離體后應(yīng)在30分鐘內(nèi)送至病理科，采用足夠的中性10%福爾馬林液（至少3倍于標(biāo)本體積）完全浸泡固定。對(duì)于直徑≥2cm的腫瘤組織，必須每隔1cm予以切開(kāi)，達(dá)到充分固定。固定時(shí)間應(yīng)為12～48小時(shí)，以保證后續(xù)免疫組化和分子生物學(xué)檢測(cè)的可行性和準(zhǔn)確性。有條件的單位應(yīng)留取新鮮組織妥善凍存，以備日后基因檢測(cè)之用。病理診斷原則當(dāng)前6頁(yè)，總共72頁(yè)。GIST的病理診斷和輔助檢測(cè)基本診斷組織學(xué)上，依據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)通常將GIST分為3大類(lèi):1）梭形細(xì)胞型(70%)2）上皮樣細(xì)胞型(20%)3）梭形細(xì)胞-上皮樣細(xì)胞混合型(10%)。即使為同一亞型，GIST的形態(tài)在個(gè)例之間也可有很大的差異。除經(jīng)典形態(tài)外，GIST還可有一些特殊形態(tài)，少數(shù)病例還可見(jiàn)多形性細(xì)胞，尤多見(jiàn)于上皮樣GIST。間質(zhì)可呈硬化性，可伴有鈣化，特別是小GIST，偶可呈黏液樣等。此外，發(fā)生于小腸的GIST內(nèi)常可見(jiàn)嗜伊紅色絲團(tuán)樣纖維小結(jié)（skeinoid?ber），對(duì)診斷也具有一定的提示性意義。當(dāng)前7頁(yè)，總共72頁(yè)。靶向藥物治療后的GIST經(jīng)靶向藥物治療以后，GIST可發(fā)生壞死和（或）囊性變，部分病例中細(xì)胞密度明顯降低，瘤細(xì)胞成分稀疏，間質(zhì)伴有廣泛膠原化，可伴有多少不等的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織細(xì)胞反應(yīng)近年來(lái)，經(jīng)靶向治療后再經(jīng)手術(shù)切除的GIST標(biāo)本也逐漸增多，對(duì)這類(lèi)標(biāo)本推薦的組織學(xué)療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為：①輕微效應(yīng)，0%～10%；②低度效應(yīng)，＞10%且＜50%；③中度效應(yīng)，≥50%且≤90%；④高度效應(yīng)，＞90%。但是組織學(xué)評(píng)估療效與GIST預(yù)后的相關(guān)性尚有待于更多病例的積累和研究。GIST的病理診斷和輔助檢測(cè)當(dāng)前8頁(yè)，總共72頁(yè)。GIST的免疫組化GIST的免疫組化檢測(cè)推薦采用CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脫氫酶B（SDHB）及Ki67標(biāo)記，可酌情增加SDHA標(biāo)記。

CD117和DOG1建議加用陽(yáng)性對(duì)照。GIST的病理診斷和輔助檢測(cè)當(dāng)前9頁(yè)，總共72頁(yè)。分子檢測(cè)分子檢測(cè)應(yīng)該在符合資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。推薦采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴(kuò)增-直接測(cè)序的方法，以確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性?；蛲蛔儥z測(cè)十分重要，有助于一些疑難病例的診斷和鑒別診斷、預(yù)測(cè)分子靶向治療藥物的療效和指導(dǎo)臨床治療。GIST的病理診斷和輔助檢測(cè)當(dāng)前10頁(yè)，總共72頁(yè)。分子檢測(cè)專(zhuān)家委員會(huì)推薦存在以下情況時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行基因?qū)W分析:(1)對(duì)疑難病例應(yīng)進(jìn)行c-kit或PDGFRA突變分析，以明確GIST的診斷;(2)術(shù)前擬用分子靶向治療者;(3)所有初次診斷的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性GIST，擬行分子靶向治療;(4)原發(fā)可切除GIST手術(shù)后，中-高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，擬行分子靶向治療;(5)鑒別野生型GIST；(6)鑒別同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)GIST;(7)繼發(fā)性耐藥需要重新檢測(cè)。GIST的病理診斷和輔助檢測(cè)當(dāng)前11頁(yè)，總共72頁(yè)。GIST診斷思路IHC檢測(cè)強(qiáng)調(diào)聯(lián)合應(yīng)用CD117和DOG1標(biāo)記：①對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合典型GIST且CD117和DOG1陽(yáng)性的病例，可做出GIST的診斷；②當(dāng)形態(tài)學(xué)顯示上皮樣GIST，但CD117（-）或弱（+），而DOG1（+），需要加行基因檢測(cè)以明確是否PDGFRA基因突變，特別是D842V突變;

③CD117(+)和DOG1(-)的病例，做出診斷時(shí)，應(yīng)先排除其它CD117（+）腫瘤。必要時(shí)加行分子檢測(cè)幫助鑒別診斷當(dāng)前12頁(yè)，總共72頁(yè)。診斷思路④當(dāng)組織形態(tài)學(xué)和IHC標(biāo)記一致為GIST，但基因檢測(cè)缺乏c-kit或PDGFRA突變，應(yīng)該考慮野生型GIST且應(yīng)改增加SDHB標(biāo)記。缺乏SDHB表達(dá)應(yīng)該考慮為將SDHB-缺陷型GIST。當(dāng)SDHB表達(dá)（+），應(yīng)當(dāng)考慮其他類(lèi)型野生型間質(zhì)瘤可能并且推薦進(jìn)行相應(yīng)分子檢測(cè)；如果CD117(-)和DOG1(-)均陰性，通常可做出非GIST診斷。在排除其他類(lèi)型腫瘤后仍考慮為

GIST時(shí)，分子檢測(cè)是必要的。當(dāng)前13頁(yè)，總共72頁(yè)。當(dāng)前14頁(yè)，總共72頁(yè)。原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評(píng)估當(dāng)前15頁(yè)，總共72頁(yè)。危險(xiǎn)度評(píng)估被用于完全切除后的原發(fā)GIST。下列情況不適用于危險(xiǎn)度評(píng)估：1）所有類(lèi)型的活檢標(biāo)本，包含細(xì)針穿刺活組織檢查、空心針穿活或組織檢查和內(nèi)鏡活組織檢查；2）已發(fā)生復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移GIST；3）接受過(guò)靶向治療的GIST。原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評(píng)估當(dāng)前16頁(yè)，總共72頁(yè)。原發(fā)完全切除GIST的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度評(píng)估系統(tǒng)包括：1）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)分類(lèi)系統(tǒng)(2008)2）世界衛(wèi)生組織(WHO)TNM分期系統(tǒng)（2013）3）美國(guó)陸軍病理研究所(AFIP)標(biāo)準(zhǔn)4）美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南生物學(xué)行為預(yù)測(cè)系統(tǒng)(2016v2)5）熱點(diǎn)圖及列線(xiàn)圖原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評(píng)估當(dāng)前17頁(yè)，總共72頁(yè)。當(dāng)前18頁(yè)，總共72頁(yè)。當(dāng)前19頁(yè)，總共72頁(yè)。當(dāng)前20頁(yè)，總共72頁(yè)。當(dāng)前21頁(yè)，總共72頁(yè)。當(dāng)前22頁(yè)，總共72頁(yè)。當(dāng)前23頁(yè)，總共72頁(yè)。鑒于便捷性與操作簡(jiǎn)單性，CSCO胃腸間質(zhì)瘤專(zhuān)家委員會(huì)推薦沿用稍作修改的NIH2008改良版，可能更適合亞洲人種。沒(méi)有一種評(píng)估系統(tǒng)是完美無(wú)缺的，各單位可結(jié)合本單位具體情況選擇。原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評(píng)估當(dāng)前24頁(yè)，總共72頁(yè)。關(guān)于核分裂象計(jì)數(shù)，現(xiàn)有評(píng)估系統(tǒng)均采用50HPF，但各單位使用的顯微鏡目鏡有所不同。專(zhuān)家組建議采用5mm2，如果對(duì)應(yīng)多數(shù)單位現(xiàn)在使用的顯微鏡（目鏡22mm），實(shí)際計(jì)數(shù)21個(gè)HPF（10mm2

為42個(gè)HPF）。此外，對(duì)GIST危險(xiǎn)度的評(píng)估，臨床和病理可有不一致的情形，從事GIST靶向治療的臨床醫(yī)生應(yīng)綜合臨床、影像及病理等各方面的資料進(jìn)行分析和研判。原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評(píng)估當(dāng)前25頁(yè)，總共72頁(yè)。需要注意的是，SDH缺陷型GIST與普通型GIST有所不同，核分裂象不能作為危險(xiǎn)度評(píng)估指標(biāo)。核分裂象少的可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，核分裂象多的卻可不轉(zhuǎn)移。另一特點(diǎn)是發(fā)生轉(zhuǎn)移的間隙期較長(zhǎng)，故需長(zhǎng)期隨訪。原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評(píng)估當(dāng)前26頁(yè)，總共72頁(yè)。規(guī)范GIST病理診斷報(bào)告病理報(bào)告應(yīng)該規(guī)范化，必須準(zhǔn)確地注明原發(fā)部位、腫瘤大小、核分裂象計(jì)數(shù)（/50HPF）及腫瘤破裂等情況；應(yīng)附有免疫組化檢測(cè)結(jié)果，分子病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果可另附。當(dāng)前27頁(yè)，總共72頁(yè)。當(dāng)前28頁(yè)，總共72頁(yè)。外科治療活檢手術(shù)當(dāng)前29頁(yè)，總共72頁(yè)?；顧z原則評(píng)估手術(shù)能夠完整切除且不會(huì)明顯影響相關(guān)臟器功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)切除。對(duì)于大多數(shù)可完整切除的GIST，術(shù)前不推薦進(jìn)行常規(guī)活檢。如果需要進(jìn)行術(shù)前藥物治療，應(yīng)行活檢。應(yīng)謹(jǐn)慎的進(jìn)行活檢，不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤破裂、出血和增加腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前30頁(yè)，總共72頁(yè)。活檢指征①需要聯(lián)合多臟器切除者，或術(shù)后可能明顯影響相關(guān)臟器功能者，術(shù)前可考慮行活檢以明確病理診斷，有助于決定是否直接手術(shù)或術(shù)前藥物治療；②對(duì)于無(wú)法切除或估計(jì)難以獲得R0切除的病變，擬采用術(shù)前藥物治療者，應(yīng)先進(jìn)行活檢；③初發(fā)且疑似GIST者，術(shù)前如需明確性質(zhì)（如排除淋巴瘤）；④疑似復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST，藥物治療前需明確性質(zhì)者。當(dāng)前31頁(yè)，總共72頁(yè)?；顧z方法活檢的方法有：（1）超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)由于其造成腔內(nèi)種植的概率甚小，應(yīng)作為首選活檢方式。但僅限于超聲內(nèi)鏡可以達(dá)到的消化道管腔范圍內(nèi)，且由于其獲得組織較少，診斷難度常較大。當(dāng)前32頁(yè)，總共72頁(yè)。（2）空芯針穿刺活檢（CNB）可在超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺進(jìn)行，與手術(shù)標(biāo)本的免疫組化染色表達(dá)一致性可達(dá)90%以上，診斷準(zhǔn)確性也達(dá)到90%以上。但由于存在腫瘤破裂腹腔種植的風(fēng)險(xiǎn)，常應(yīng)用于轉(zhuǎn)移病灶。當(dāng)前33頁(yè)，總共72頁(yè)。（3）內(nèi)鏡活檢常難以明確病理診斷，僅適用于黏膜受累的病例，且偶可導(dǎo)致腫瘤嚴(yán)重出血。（4）經(jīng)直腸或陰道引導(dǎo)穿刺活檢對(duì)于直腸、直腸陰道隔或盆腔腫物，可考慮應(yīng)用此方式。（5）術(shù)中冰凍活檢不常規(guī)推薦，除非術(shù)中懷疑GIST周?chē)辛馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移或不能排除其他惡性腫瘤。當(dāng)前34頁(yè)，總共72頁(yè)。手術(shù)對(duì)于局限性GIST和潛在可切除GIST，手術(shù)切除是首選治療方法。（1）手術(shù)目標(biāo)是盡量爭(zhēng)取R0切除。如果初次手術(shù)僅為R1切除，術(shù)后切緣陽(yáng)性，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者傾向于進(jìn)行分子靶向藥物治療，一般不主張?jiān)俅窝a(bǔ)充手術(shù)。（2）GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般情況下不必行常規(guī)清掃，但在存在病理性腫大的淋巴結(jié)的情況下，需考慮SDH缺陷型GIST的可能，應(yīng)切除病變淋巴結(jié)。（3）術(shù)中應(yīng)避免腫瘤破裂，注意保護(hù)腫瘤假性包膜的完整。腫瘤破潰出血的原因包括術(shù)前較少發(fā)生的自發(fā)性腫瘤破潰出血以及術(shù)中觸摸腫瘤不當(dāng)造成的破潰出血。因此，術(shù)中探查需注意細(xì)心輕柔。手術(shù)原則當(dāng)前35頁(yè)，總共72頁(yè)。手術(shù)適應(yīng)證（1）局限性GIST原則上可直接進(jìn)行手術(shù)切除；不能切除的局限性GIST，或接近可切除但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或可能?chē)?yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前分子靶向藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。①位于胃的最大徑線(xiàn)≤2cm的無(wú)癥狀擬診GIST，應(yīng)根據(jù)其超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)確定風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲及異質(zhì)性。如合并不良因素，應(yīng)考慮切除；如無(wú)不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡，時(shí)間間隔通常為6～12個(gè)月。②位于其他部位的GIST，由于惡性程度相對(duì)較高，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)均應(yīng)考慮手術(shù)切除。③位于特殊部位的GIST，如直腸、胃食管結(jié)合部、十二指腸，腫瘤一旦增大，保留肛門(mén)、賁門(mén)功能的手術(shù)難度相應(yīng)增加，或增加聯(lián)合臟器切除的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)積極行手術(shù)切除。當(dāng)前36頁(yè)，總共72頁(yè)。手術(shù)適應(yīng)證（2）不可切除GIST經(jīng)術(shù)前伊馬替尼治療后明顯緩解的病灶，如達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡快切除。當(dāng)前37頁(yè)，總共72頁(yè)。手術(shù)適應(yīng)證（3）對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，分為下列幾種情況，需區(qū)別對(duì)待：①未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能夠完全切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大者，可以考慮手術(shù)切除并聯(lián)合藥物治療。②分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計(jì)所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。當(dāng)前38頁(yè)，總共72頁(yè)。③局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制滿(mǎn)意，僅有單個(gè)或少數(shù)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較滿(mǎn)意的減瘤手術(shù)。④分子靶向藥物治療過(guò)程中仍然廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。⑤姑息減瘤手術(shù)僅限于患者能夠耐受手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。當(dāng)前39頁(yè)，總共72頁(yè)。手術(shù)適應(yīng)證（4）急診手術(shù)適應(yīng)證：在GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無(wú)效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，須行急診手術(shù)。當(dāng)前40頁(yè)，總共72頁(yè)。手術(shù)方法（1）開(kāi)腹手術(shù)：目前仍是GIST最常用的手術(shù)方法。區(qū)段或楔形切除是最常用的局部切除方法。手術(shù)切除應(yīng)爭(zhēng)取最小的手術(shù)并發(fā)癥，盡量避免復(fù)雜手術(shù)（如全胃切除、腹會(huì)陰聯(lián)合切除等）或多臟器聯(lián)合切除手術(shù)（如胰十二指腸切除術(shù)等）。此外，涉及器官功能保護(hù)（organ-sparing）的病例，如中低位直腸GIST、胃食管結(jié)合部GIST，推薦首選括約肌保留手術(shù)和食管保留手術(shù)。對(duì)于涉及復(fù)發(fā)手術(shù)或器官功能保護(hù)的病例，推薦進(jìn)行多學(xué)科專(zhuān)家組討論決定是否進(jìn)行術(shù)前伊馬替尼治療。當(dāng)前41頁(yè)，總共72頁(yè)。手術(shù)方法（2）經(jīng)直腸、陰道或會(huì)陰切除：對(duì)于位于直腸或直腸陰道隔的病灶，可考慮截石位或折刀位下局部完整切除。當(dāng)前42頁(yè)，總共72頁(yè)。手術(shù)方法

（3）腹腔鏡手術(shù)：近年來(lái)腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證不斷擴(kuò)大。在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心，可以根據(jù)腫瘤部位和大小考慮行腹腔鏡切除。推薦位于胃大彎側(cè)及胃底體前壁直徑≤5cm的病灶可以考慮腹腔鏡手術(shù)。空回腸GIST行腹腔鏡手術(shù)的意義主要在于探查、定位。此外，位于直腸的小GIST也可以考慮腹腔鏡手術(shù)切除。如GIST腫瘤需要較大腹部切口才能完整取出，不建議應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)。由于腫瘤破裂是GIST獨(dú)立的不良預(yù)后因素，因此術(shù)中要遵循“非接觸、少擠壓”的原則，且必須使用“取物袋”，以避免腫瘤破裂播散。當(dāng)前43頁(yè)，總共72頁(yè)。內(nèi)鏡治療由于多數(shù)GIST起源于固有肌層，生長(zhǎng)方式多種多樣，瘤體與周?chē)咏M織界限并不十分清晰，內(nèi)鏡下不易根治性切除，且操作并發(fā)癥的發(fā)生率高（主要為出血、穿孔、瘤細(xì)胞種植等），目前尚缺乏內(nèi)鏡下切除GIST的中長(zhǎng)期安全性的對(duì)比研究，故不作為常規(guī)推薦。當(dāng)前44頁(yè)，總共72頁(yè)。分子靶向藥物治療當(dāng)前45頁(yè)，總共72頁(yè)。GIST術(shù)前治療

術(shù)前治療的意義：減小腫瘤體積，降低臨床分期；縮小手術(shù)范圍，避免不必要的聯(lián)合臟器切除，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，增加根治性切除機(jī)會(huì)；對(duì)于特殊部位的腫瘤，可以保護(hù)重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能；對(duì)于瘤體巨大、術(shù)中破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，可以減少醫(yī)源性播散的可能性。當(dāng)前46頁(yè)，總共72頁(yè)。術(shù)前靶向治療的適應(yīng)證①術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0切除；②腫瘤體積巨大（＞10cm），術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散；③特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能；④雖然腫瘤可以切除，但是估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率均較高者；⑤估計(jì)需要實(shí)施多臟器聯(lián)合切除手術(shù)者；⑥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，切除困難者，也可先行藥物治療，待腫瘤縮小后實(shí)施減瘤手術(shù)。當(dāng)前47頁(yè)，總共72頁(yè)。術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇在分子靶向藥物治療期間，應(yīng)定期（每2～3個(gè)月）評(píng)估治療效果，推薦使用Choi標(biāo)準(zhǔn)

或參考RECIST（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors）1.1版標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于術(shù)前治療時(shí)間，一般認(rèn)為給予伊馬替尼術(shù)前治療6～12個(gè)月施行手術(shù)比較適宜。過(guò)度延長(zhǎng)術(shù)前治療時(shí)間可能會(huì)引起繼發(fā)性耐藥。當(dāng)前48頁(yè)，總共72頁(yè)。術(shù)前治療時(shí)，推薦先進(jìn)行基因檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果確定伊馬替尼的初始劑量。對(duì)于伊馬替尼治療后腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)綜合評(píng)估病情，有可能切除進(jìn)展病灶者，可考慮停用藥物，及早手術(shù)干預(yù)；不能實(shí)施手術(shù)者，可以按照復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行二線(xiàn)治療術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇當(dāng)前49頁(yè)，總共72頁(yè)。術(shù)前停藥時(shí)間及術(shù)后治療時(shí)間建議術(shù)前1～2周停用分子靶向藥物，待患者基本情況達(dá)到要求，可考慮進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃腸道功能恢復(fù)且能耐受藥物治療，應(yīng)盡快進(jìn)行后續(xù)藥物治療。對(duì)于R0切除者，術(shù)后藥物維持時(shí)間可參考輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)，以藥物治療前的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)來(lái)決定輔助治療的時(shí)間；對(duì)于姑息性切除或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者（無(wú)論是否達(dá)到R0切除），術(shù)后分子靶向藥物治療與復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移未手術(shù)的GIST患者相似。當(dāng)前50頁(yè)，總共72頁(yè)。GIST術(shù)后輔助治療

（1）危險(xiǎn)度分級(jí)：危險(xiǎn)度分級(jí)是評(píng)估輔助治療適應(yīng)證最主要的標(biāo)準(zhǔn)，目前推薦依據(jù)NIH2008版（中國(guó)共識(shí)改良版）危險(xiǎn)度評(píng)估具有中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者作為輔助治療的適應(yīng)人群。（2）基因分型：PDGFRA外顯子18D842V突變GIST對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥，輔助治療未能獲益，不推薦給予伊馬替尼輔助治療。

c-kit外顯子9突變、野生型GIST能否從輔助治療中獲益存在爭(zhēng)議，但相關(guān)研究樣本量小，證據(jù)級(jí)別尚不夠充分，暫不能作為評(píng)估輔助治療適應(yīng)證的依據(jù)，建議開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究。輔助治療適應(yīng)證當(dāng)前51頁(yè)，總共72頁(yè)。（1）治療劑量：不論何種基因類(lèi)型，推薦伊馬替尼輔助治療的劑量均為400mg/d。研究表明，c-kit外顯子9突變GIST，接受伊馬替尼400mg/d輔助治療能否獲益存在爭(zhēng)議，但目前尚無(wú)證據(jù)支持c-kit外顯子9突變患者輔助治療應(yīng)增加劑量至600mg/d或800mg/d。輔助治療劑量和時(shí)限當(dāng)前52頁(yè)，總共72頁(yè)。輔助治療劑量和時(shí)限（2）治療時(shí)限：①中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：非胃（主要為小腸、結(jié)直腸）來(lái)源的中危GIST危險(xiǎn)度高于胃來(lái)源的中危GIST，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)偏高，建議對(duì)非胃來(lái)源的GIST，伊馬替尼輔助治療3年；胃來(lái)源的GIST，伊馬替尼輔助治療1年。②高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST，輔助治療時(shí)間至少3年

；發(fā)生腫瘤破裂患者，可以考慮延長(zhǎng)輔助治療時(shí)間。當(dāng)前53頁(yè)，總共72頁(yè)。（3）復(fù)發(fā)后處理：伊馬替尼輔助治療期間出現(xiàn)GIST復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，考慮伊馬替尼耐藥，建議依據(jù)耐藥后原則處理。伊馬替尼輔助治療停藥后出現(xiàn)GIST復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，目前尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以推薦最佳后續(xù)治療方法，建議進(jìn)行前瞻性臨床研究。當(dāng)前54頁(yè)，總共72頁(yè)。轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST的治療伊馬替尼一線(xiàn)治療伊馬替尼是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除GIST的一線(xiàn)治療藥物，標(biāo)準(zhǔn)劑量為400mg/d。當(dāng)前55頁(yè)，總共72頁(yè)。轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST的治療而c-kit外顯子9突變患者，有國(guó)外學(xué)者主張伊馬替尼的初始治療劑量應(yīng)為800mg/d。鑒于國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中，多數(shù)患者無(wú)法耐受伊馬替尼800mg/d治療，因此對(duì)于c-kit外顯子9突變的我國(guó)GIST患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg/d；對(duì)于體力評(píng)分較好可耐受高強(qiáng)度治療的c-kit外顯子9突變患者，也可直接給予伊馬替尼800mg/d。如伊馬替尼治療有效，應(yīng)持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。當(dāng)前56頁(yè)，總共72頁(yè)。伊馬替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括水腫、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉等；大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度，對(duì)癥支持治療即可改善或恢復(fù)正常。轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST的治療當(dāng)前57頁(yè)，總共72頁(yè)。伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇如果在伊馬替尼治療期間發(fā)生腫瘤進(jìn)展，首先應(yīng)確認(rèn)患者是否嚴(yán)格遵從了醫(yī)囑，即在正確的劑量下堅(jiān)持服藥；在除外患者依從性因素后，應(yīng)按以下原則處理。當(dāng)前58頁(yè)，總共72頁(yè)。伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇（1）局限性進(jìn)展：局限性進(jìn)展表現(xiàn)為伊馬替尼治療期間，部分病灶出現(xiàn)進(jìn)展，而其他病灶仍然穩(wěn)定甚至部分緩解。局限性進(jìn)展的GIST，在手術(shù)可以完整切除局部進(jìn)展病灶的情況下，建議實(shí)施手術(shù)治療，術(shù)后可依據(jù)病情評(píng)估與需要，選擇繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療、換用舒尼替尼治療或伊馬替尼增加劑量治療；如未能獲得完整切除時(shí)，后續(xù)治療應(yīng)遵從GIST廣泛性進(jìn)展的處理原則；GIST廣泛進(jìn)展時(shí)，不建議采取手術(shù)。當(dāng)前59頁(yè)，總共72頁(yè)。伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇對(duì)于部分無(wú)法實(shí)施手術(shù)的GIST肝轉(zhuǎn)移患者，動(dòng)脈栓塞與射頻消融治療也可以考慮作為姑息治療方式；而不宜接受局部治療的局灶性進(jìn)展患者，建議換用舒尼替尼治療或伊馬替尼增加劑量治療。當(dāng)前60頁(yè)，總共72頁(yè)。（2）廣泛性進(jìn)展：對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼治療后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展者，建議換用舒尼替尼或選擇伊馬替尼增加劑量治療。舒尼替尼治療：37.5mg/d連續(xù)服用與50mg/d（4/2）方案均可作為選擇。盡管缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，但是舒尼替尼37.5mg/d可能獲得更好的療效與耐受性。國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)患者接受舒尼替尼治療生存獲益高于西方患者，藥物不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后可獲得緩解。伊馬替尼增加劑量：考慮耐受性問(wèn)題，推薦我國(guó)GIST患者優(yōu)先增量為600mg/d。伊馬替尼增加劑量后的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后可獲得緩解。伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇當(dāng)前61頁(yè)，總共72頁(yè)。伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的治療瑞戈非尼治療伊馬替尼與舒尼替尼失敗的轉(zhuǎn)移/不可切除的GIST，可顯著延長(zhǎng)患者總生存期，推薦用于伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的三線(xiàn)治療。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括乏力、高血壓、手足綜合征、口腔黏膜炎、貧血與粒細(xì)胞減少。瑞戈非尼治療失敗的GIST患者，建議參加新藥臨床研究，或者考慮給予既往治療有效且耐受性好的藥物進(jìn)行維持治療。當(dāng)前62頁(yè)，總共72頁(yè)。c-kit/PDGFRA基因突變與分子靶向治療療效的相關(guān)性

c-kit/PDGFRA基因突變類(lèi)型可以預(yù)測(cè)分子靶向藥物的療效。一線(xiàn)治療中，c-kit外顯子11突變者接受伊馬替尼治療療效最佳；二線(xiàn)治療中，原發(fā)c-kit外顯子9突變和野生型GIST患者接受舒尼替尼治療的生存獲益優(yōu)于c-kit外顯子11突變患者，繼發(fā)性c-kit外顯子13、14突變患者接受舒尼替尼治療療效優(yōu)于繼發(fā)性c-kit外顯子17、18突變患者

；三線(xiàn)治療中，繼發(fā)性c-kit外顯子17突變患者接受瑞戈非尼治療取得了較好的療效；PDGFRAD842V和D816V突變可能對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼與瑞戈非尼治療原發(fā)性耐藥。當(dāng)前63頁(yè)，總共72頁(yè)。血藥濃度監(jiān)測(cè)如果有條件，建議對(duì)下列患者進(jìn)行伊馬替尼血藥濃度檢測(cè):①伊馬替尼400mg一線(xiàn)治療進(jìn)展的患者；②藥物不良反應(yīng)較重的患者，如系血藥濃度過(guò)高引起，可以在保證有效血藥濃度的情況下，酌情減量；③未遵從醫(yī)囑定期定量服藥的患者。如GIST患者的血漿伊馬替尼濃度低于1100ng/ml