異議處理卡泊芬凈在血液科患者肺部真菌感染治療中的幾點(diǎn)啟示

卡泊芬凈在血液科患者肺部真菌感染治療中的幾點(diǎn)啟示01卡泊芬凈對(duì)肺部曲霉菌感染的療效03肺孢子菌肺炎的診治02念珠菌感染的特點(diǎn)及防治現(xiàn)狀侵襲性肺部真菌感染（IPFI）的定義IPFI是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染分為原發(fā)和繼發(fā)2種類型引起IPFI常見的真菌：曲霉屬、念珠菌屬、隱球菌屬、接合菌、肺孢子菌中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案).中華內(nèi)科雜志;2006;45(8);697-700.侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）肺部真菌感染預(yù)后不佳，死亡率高轉(zhuǎn)歸總數(shù)痊愈好轉(zhuǎn)惡化全因死亡歸因死亡無法判斷所有病例474153(32.3)165(34.8)10(2.1)98(20.7)38(8.0)48(10.1)肺念珠菌病16222(13.6)56(34.6)3(1.9)61(37.7)19(11.8)20(12.4)肺曲霉病18089(50.6)58(33.0)4(2.3)10(5.7)4(2.3)15(8.5)肺隱球菌病7430(40.0)33(44.0)0(0)3(4.0)2(2.7)9(12.0)例數(shù)（%）一項(xiàng)多中心回顧性研究，納入中國10個(gè)城市16個(gè)中心的所有滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)（EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)與中華醫(yī)學(xué)會(huì)“肺真菌病診斷與治療專家共識(shí)”臨床確診標(biāo)準(zhǔn)）的肺真菌病患者，總計(jì)474例。收集臨床、微生物學(xué)及影像學(xué)資料并進(jìn)行回顧性分析。劉又寧等.中國1998年至2007年臨床確診的肺真菌病.患者的多中心回顧性調(diào)查中華結(jié)核和呼吸雜志.2011;34(2);86-90.卡泊芬凈對(duì)肺部曲霉菌感染的療效卡泊芬凈治療確診/臨床診斷侵襲性曲霉菌感染療效EORTC研究顯示：異體HSCT患者

卡泊芬凈一線治療符合確診/臨床診斷IA的應(yīng)答率為42%一項(xiàng)的多中心、開放性研究，根據(jù)EORTC-MSG標(biāo)準(zhǔn)將符合確診/臨床診斷IA的異體HSCT患者納入研究（疑診患者也進(jìn)行登記，但不評(píng)估療效，除非7天內(nèi)診斷登記升級(jí)至確診/臨床診斷）。共24例確診/臨床診斷患者接受卡泊芬凈治療（第1天70mg，隨后35mg/d），治療時(shí)間12周。評(píng)估治療應(yīng)答率、患者生存率及安全性。HerbrechtR,etal.Caspofunginfirst-linetherapyforinvasiveaspergillosisinallogeneichematopoieticstemcelltransplantpatients:anEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancerstudy.BoneMarrowTransplant.2010Jul;45(7):1227-33.注：患者均為下呼吸道感染

有效應(yīng)答包括完全應(yīng)答及部分應(yīng)答患者比例（%）三項(xiàng)研究中，HRCT患者，卡泊芬凈一線治療確診侵襲性曲霉菌感染，采用更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，并獲得42%的良好反應(yīng)率

EORTCBMT2010Herbrechtetal,NEJM2002AmBiLoadCID2007卡泊芬凈N=24伏立康唑N=37L-兩性霉素Ｂ-3mgN=17疾病定義確診/臨床診斷IA嚴(yán)格的EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)GAL>0.7100%真菌陽性不能僅有暈征修改的標(biāo)準(zhǔn)僅有暈征或新月征即可修改的標(biāo)準(zhǔn)僅有暈征或新月征即可完全反應(yīng)消退的定義:100%損害和癥狀消退超過

90%的損害和癥狀消退所有損害和癥狀同

Herbrecht部分反應(yīng)50%損害臨床改善和消退,沒有新的損害50%損害臨床改善和消退損害明顯下降良好反應(yīng)率42%32%47%德國研究：卡泊芬凈治療曲霉菌病總應(yīng)答率高達(dá)70.7%

一線治療應(yīng)答率達(dá)63.6%-9-EgererG,ReichertD,PletzWM,etal.EurJMedRes.2012;17(1):7.總應(yīng)答率70.7%診斷應(yīng)答率臨床診斷曲霉病71.8%(28/39)確診曲霉病50.0%(1/2)治療方案應(yīng)答率單藥治療69.4%(25/36)聯(lián)合治療80.0%(4/5)治療時(shí)機(jī)應(yīng)答率一線治療63.6%(7/11)二線治療73.3%(20/30)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)答率<500/μL71.4%(20/28)≥500/μL69.2%(9/13)一項(xiàng)國國際注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫中的德國亞組分析，旨在預(yù)期評(píng)估真實(shí)世界里卡泊芬凈用于治療確診或疑似侵襲性曲霉菌（IA）的經(jīng)驗(yàn)。2006年4月~2007年9月，凡接受卡泊芬凈治療的患者（16歲以上，確診或疑似IA）的相關(guān)信息均納入國際注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫。根據(jù)患者的存活、臨床情況、影響結(jié)果、耐藥性、有效性等評(píng)估卡泊芬凈的療效和安全性?？ú捶覂粲行е委煵煌巳旱那咕腥荆?）一項(xiàng)前瞻性觀察性研究，連續(xù)入組103例臨床診斷或確診侵襲性曲霉菌感染患者。84.5%的感染發(fā)生在肺部。其中，卡泊芬凈單藥治療85例，聯(lián)合治療18例。平均治療時(shí)間21.4天。觀察不同人群的治療應(yīng)答率和安全性。MaertensJ,Caspofunginuseindailyclinicalpracticefortreatmentofinvasiveaspergillosis:resultsofaprospectiveobservationalregistry.BMCInfectDis.2010Jun22;10:182.不同人群的有效應(yīng)答率一項(xiàng)針對(duì)血液科抗侵襲性霉菌治療策略的混合治療比較（MTC）證實(shí)：與兩性霉素B相比較，各藥物對(duì)生存期的獲益（%）FreemantleNetal.JAntimicrobChemother2011;66Suppl1:i25–35OR>1代表兩性霉素Ｂ獲益卡泊芬凈是唯一優(yōu)于兩性霉素B顯著提高患者生存期，優(yōu)于L-AmB、伏立康唑、ABLCCT指導(dǎo)下卡泊芬凈治療肺部真菌感染的臨床療效IPA患者大多存在影像學(xué)（CT）改變患者比例（%）有暈輪征的患者療效更佳。(P<0.001)大多數(shù)IPA患者CT上表現(xiàn)出暈輪征和/或巨大結(jié)節(jié)GreeneRE,etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignIFDcanceofthehalosign.ClinInfectDis.2007Feb1;44(3):373-9.一項(xiàng)跨國曲霉菌臨床研究，共納入235例肺部侵襲性曲霉菌感染患者，所有患者均行胸部CT檢查，由4位專職放射科醫(yī)師對(duì)CT結(jié)果進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估。評(píng)估暈輪征對(duì)IPA早期診斷和治療的臨床效用。早期CT診斷下卡泊芬凈治療IFD有效率達(dá)64.7%患者比例（%）DignanFL,etal.AnearlyCT-diagnosis-basedtreatmentstrategyforinvasivefungalinfectioninallogeneictransplantrecipientsusingcaspofunginfirstline:aneffectivestrategywithlowmortality.BoneMarrowTransplant.2009Jul;44(1):51-6.一項(xiàng)英國臨床研究，共納入99例連續(xù)病例，均為同種異體移植患者。對(duì)出現(xiàn)抗生素治療無效的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（≥72h）和HRCT陽性結(jié)果的患者予以早期卡泊芬凈治療（第1天70mg，隨后50mg/d）。14天后復(fù)查CT，觀察卡泊芬凈的應(yīng)答率和患者生存率，11/17例用藥患者有效。CT支持下卡泊芬凈一線治療IFD有效應(yīng)答率高達(dá)79%98%的患者初始感染部位為肺部，所有患者均為CT陽性（出現(xiàn)暈輪征或空氣新月征）?；颊弑壤?）卡泊芬凈治療有效率為79%一項(xiàng)前瞻性臨床研究，共納入63例確診/臨床診斷真菌感染患者。98%的患者初始感染部位為肺部，所有患者均為CT陽性（出現(xiàn)暈輪征或空氣新月征）。所有患者均予以卡泊芬凈治療（第1天70mg，隨后50mg/d），平均治療時(shí)間為18天。評(píng)估卡泊芬凈的有效應(yīng)答率、患者生存率及安全性。A.Bonini,etal.Caspofunginforinvasiveaspergillosis:Asingle-centreprospectivestudy.JClinOncol27,2009(suppl;abstre20618).From指南推薦：卡泊芬凈治療曲霉菌感染卡泊芬凈為侵襲性曲霉菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物2016IDSA曲霉菌病治療臨床實(shí)踐指南針對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療的推薦對(duì)于長期合并中性粒細(xì)胞減少的高?；颊撸粼趹?yīng)用廣譜抗菌藥物治療的情況下仍然發(fā)熱，推薦進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療?？蛇x抗真菌藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)制劑（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高）、棘白菌素類（卡泊芬凈或米卡芬凈）（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高）或伏立康唑（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等）。PattersonTF,DenningDW,FishmanJA,etal.PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:2016UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.[J].Clinicalinfectiousdiseases,2016.卡泊芬凈可用于確診/臨床診斷侵襲性曲霉菌感染的治療ECIL4歐洲白血病與造血干細(xì)胞移植患者抗真菌指南——卡泊芬凈是確診侵襲性曲霉菌病一線推薦藥物根據(jù)近年來EORTC組織的兩項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)，卡泊芬凈在ECIL-4指南中的一線治療推薦等級(jí)提升至CⅡ。但由于該兩項(xiàng)研究結(jié)果在IDSA指南公布之后發(fā)表,因此這些工作組未確定卡泊芬凈在侵襲性曲霉菌病一線治療中的地位。2016IDSA曲霉菌病治療臨床實(shí)踐指南針對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療的推薦對(duì)于確診為IPA的患者，可考慮使用伏立康唑和棘白菌素（卡泊芬凈或米卡芬凈等）的聯(lián)合抗真菌治療（較弱推薦；證據(jù)級(jí)別中等）。不建議使用棘白菌素作為主要治療用藥（強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等）。當(dāng)唑類和多烯類抗真菌藥禁用時(shí)，可使用棘白菌素（卡泊芬凈或米卡芬凈等）治療（較弱推薦；證據(jù)級(jí)別中等）PattersonTF,DenningDW,FishmanJA,etal.PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:2016UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.[J].Clinicalinfectiousdiseases,2016.HirschHH,MartinoR,WardKN,etal.FourthEuropeanConferenceonInfectionsinLeukaemia(ECIL-4):guidelinesfordiagnosisandtreatmentofhumanrespiratorysyncytialvirus,parainfluenzavirus,metapneumovirus,rhinovirus,andcoronavirus.[J].ClinicalInfectiousDiseases,2013,56(2):258.小結(jié)卡泊芬凈一線治療確診/臨床診斷侵襲性曲霉菌感染應(yīng)答率高。在CT診斷指導(dǎo)下治療，卡泊芬凈治療肺部真菌感染臨床療效顯著?？ú捶覂魹橹改贤扑]侵襲性曲霉菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物；在更新的ECIL-4指南中，卡泊芬凈推薦等級(jí)提升?？ú捶覂魧?duì)肺部念珠菌感染的療效3.PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53念珠菌病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)China-SCAN中國重癥監(jiān)護(hù)室確診念珠菌病的多中心前瞻性研究結(jié)果：

白念珠菌屬比例超過白色念珠菌屬，比例高達(dá)57%(40.1%)244

patients國外尸檢研究顯示：肺念珠菌病少見肺念珠菌病14%共有254例患者尸檢有肺炎的組織病理學(xué)證據(jù)，其中36例患者為肺念珠菌病。一項(xiàng)國外尸檢研究，共納入676例患者，254例患者組織病理學(xué)提示肺炎，其中36例為肺念珠菌病。KontoyiannisDP,etal.Pulmonarycandidiasisinpatientswithcancer:anautopsystudy.ClinInfectDis.2002Feb1;34(3):400-3.2013年，侵襲性念珠菌病再受關(guān)注ClinicalInfectiousDiseases,May2013;56:1284-1292.Newdiagnosticsareneededtocomplementcultures,inparticulartoidentifythe“missing50%”ofpatientswhoarebloodculture-negative.侵襲性念珠菌病的50%漏診劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志1998;8(1):31-2.老年(≥60歲)患者(n=156)中青年患者(n=124)一項(xiàng)對(duì)280例深部念珠菌感染患者的研究肺部是侵襲性念珠菌感染最常見的部位中國肺真菌病多中心回顧性調(diào)查多中心回顧性研究：共有10城市16家教學(xué)醫(yī)院參加調(diào)查對(duì)象：肺真菌病確診病例確診標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)：EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)（2008）、“肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)”臨床確診標(biāo)準(zhǔn)中國肺真菌病多中心回顧性調(diào)查念珠菌是中國肺真菌病的主要致病原之一病原菌病例數(shù)%肺曲霉病18037.97肺念珠菌病16234.18肺隱球菌病7415.61肺孢子菌病234.85肺毛霉病102.11肺馬納菲青霉病40.84組織胞漿菌病20.42放線菌病20.42其他真菌183.80合計(jì)(人數(shù))474100.00劉又寧.佘丹陽.中華結(jié)核和呼吸雜志:2011年2月,第34卷第2期肺念珠菌感染的臨床預(yù)后比肺曲霉菌感染更不容樂觀中華結(jié)核和呼吸雜志2011;34(2):86-90.肺念珠菌病“罕見”的原因基于尸檢的調(diào)查結(jié)果可能低估肺念珠菌病的發(fā)病率肺穿刺活檢9例纖支鏡活檢36例肺切除或胸腔鏡活檢9例尸檢0例血培養(yǎng)或胸腔積液培養(yǎng)陽性115例（其中7例同時(shí)有組織學(xué)依據(jù)）肺念珠菌病的活檢比例較低，如果僅以活檢結(jié)果作為確診依據(jù)，可能低估其發(fā)病率合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者較多，無法實(shí)施活檢?81.5%合并慢性基礎(chǔ)疾病?40.1%住ICU?30.9%接受機(jī)械通氣治療?30.2%留置中心靜脈插管，35.8%留置尿管，42.6%留置胃管?全因病死率37.7%臨床治療中藥物選擇相對(duì)容易，臨床醫(yī)生進(jìn)行活檢的主動(dòng)性差劉又寧.佘丹陽.中華結(jié)核和呼吸雜志:2011年2月,第34卷第2期小結(jié)肺念珠菌病在中國臨床實(shí)踐中并不罕見關(guān)注念珠菌病的流行病學(xué)：China-SCAN念珠菌病流調(diào)研究結(jié)果顯示非白念珠菌比例高達(dá)57%；關(guān)注念珠菌肺炎治療刻不容緩卡泊芬凈對(duì)卡氏肺囊蟲肺炎的療效卡氏肺囊蟲如何感染人類

“潛伏感染”假說在許多健康兒童體內(nèi)檢測(cè)出肺孢子菌抗體肺孢子菌肺炎與免疫抑制狀態(tài)密切相關(guān)“近期感染”假說同一患者在不同時(shí)期的肺孢子菌肺炎由不同基因型的肺孢子菌引起肺孢子菌等位基因變異的形式與患者發(fā)病的地域有關(guān)，而與出生地?zé)o關(guān)Thomas.NEnglJMed2004影像學(xué)特點(diǎn)磨玻璃改變：雙肺均勻彌漫的肺透亮度下降,其間可見支氣管血管束;斑片樣改變：多在肺段或亞段發(fā)生,常表現(xiàn)為雙側(cè)不均勻斑片間質(zhì)改變：顯示為雙側(cè)間質(zhì)紋理增多,最初為線狀或網(wǎng)狀的二級(jí)小葉間隔增厚嚴(yán)洪珍.中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2000PCP肺部CT常見表現(xiàn)預(yù)防及治療PCP藥物藥物治療應(yīng)用預(yù)防應(yīng)用作用靶點(diǎn)耐藥情況復(fù)方磺胺甲基異惡唑首選首選二氫葉酸合成酶/還原酶二氫葉酸合成酶基因突變伯氨喹/克林霉素次選不選擇應(yīng)用伯氨喹作用機(jī)制不明未發(fā)現(xiàn)噴他脒備選只有吸入制劑DNA合成臨床疑有耐藥阿托伐醌備選備選細(xì)胞色素b輔酶Q結(jié)合位點(diǎn)突變氨苯砜/甲氧芐啶備選氨苯砜乙胺嘧啶甲酰四氫葉酸二氫葉酸合成酶/還原酶二氫葉酸合成酶基因突變皮質(zhì)激素中到重度不選擇應(yīng)用CD8+T細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞無三甲曲沙+甲酰四氫葉酸挽救應(yīng)用不選擇應(yīng)用DHFR未發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈臨床有應(yīng)用不選擇應(yīng)用細(xì)胞壁未發(fā)現(xiàn)Thomas.NatureReviews，Microbiology，2007磺胺+卡泊芬凈的臨床評(píng)價(jià)SMZ/TMP+卡泊芬凈7例治愈6例死亡1例(Transplantation2007;84:685–688)卡凈?——民族制藥，國際品質(zhì)卡凈?大事記卡凈?于2013年1月提交申請(qǐng)，是國內(nèi)第一個(gè)提交CFDA申請(qǐng)的卡泊芬凈卡凈?國產(chǎn)卡泊芬凈制劑車間，于2013年09月03日獲得制劑GMP證書卡凈?在2016年3月進(jìn)入CFDA優(yōu)先評(píng)審?fù)ǖ揽▋?原料藥于2016年4月獲得歐盟GMP認(rèn)證證書卡凈?是國內(nèi)第一個(gè)獲批的國產(chǎn)卡泊芬凈原料及制劑，于2017年1月11日獲得CFDA注冊(cè)批件卡凈?注射劑于2017年1月獲得英國和德國的藥物上市許可卡凈?國產(chǎn)卡泊芬凈原料車間，于2017年02月09日獲得原料GMP證書卡凈?國產(chǎn)制劑，于2017年3月15日獲得補(bǔ)充申請(qǐng)批件卡凈?于2017年4月份重磅上市卡凈?——國際品質(zhì)源自恒瑞江蘇新晨醫(yī)藥有限公司是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的全資營銷子公司專門從事恒瑞集團(tuán)生產(chǎn)的麻醉、鎮(zhèn)痛、呼吸、肝病、抗感染領(lǐng)域的藥品市場(chǎng)營銷推廣恒瑞醫(yī)藥是國內(nèi)第一家注射劑在獲準(zhǔn)在歐美上市銷售的制藥企業(yè)，在重要制藥發(fā)展史上具有里程碑式的意義恒瑞醫(yī)藥已有6個(gè)原料藥和9個(gè)產(chǎn)品制劑通過了美國FDA和歐盟認(rèn)證卡凈?生產(chǎn)嚴(yán)格按照國家GMP要求國家藥品GMP認(rèn)證證書QbD理念設(shè)計(jì)制造的車間嚴(yán)格依照中國2010版GMP要求，車間基于QbD理念設(shè)計(jì)建造，并于2013.09.03取得國家食品藥品監(jiān)督管理局GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查認(rèn)證證書（證書號(hào)：CN21030253）卡泊芬凈原料藥發(fā)酵半合成技術(shù)，發(fā)酵工藝需要在超低溫下進(jìn)行，難度非常高01公司對(duì)注射用醋酸卡泊芬凈從出原料合成到入庫、原料稱配、轉(zhuǎn)運(yùn)、制劑生產(chǎn)、成品儲(chǔ)存等各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行控制，使用風(fēng)險(xiǎn)管理的方法對(duì)各溫度控制風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量。02車間生產(chǎn)過程中的配制罐和灌裝儲(chǔ)液罐均使用冷卻溶液循環(huán)控溫；藥液傳輸管路均在外表面使用保溫設(shè)施，可確保