生化遺傳病血紅蛋白病與貧血

關(guān)于生化遺傳病血紅蛋白病與貧血1第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五2第一節(jié)血紅蛋白?。℉emoglobinpathy)與珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血thalassemia)

血紅蛋白（Hemoglobin—Hb

）結(jié)構(gòu)和量異常引起的疾病一．正常Hb的組成、結(jié)構(gòu)及遺傳控制第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五3

１．Hb的分子結(jié)構(gòu)

結(jié)合蛋白：血紅素＋珠蛋白（Heme)(globin)一條肽鏈＋一分子血紅素Hb單體４個Hb單體球形四聚體第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五4第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五5第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五62．Hb種類

1)多肽鏈種類分兩大類：

鏈（類鏈）：、

----141個氨基酸組成

β鏈（類β鏈）：、、、(G、A）

-----146個氨基酸組成

珠蛋白鏈（６種）：、、、、、第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五72)Hb類型（6種）：胚胎Hb：HbGowerⅠ22

(妊娠12周內(nèi))HbGowerⅡ22

HbPortland22

胎兒Hb：HbF22成人Hb

：Hb

A22

97～98%Hb

A2

222～3%

HbF＜1%第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五83.人類珠蛋白基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)類珠蛋白基因簇類珠蛋白基因簇兩類1)類珠蛋白基因簇:16pter-P13.221

21基因有兩個:1、2每個正常個體：212112/12-LCR(locuscontrolregion)θ第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五92)類珠蛋白基因簇:2

GA1

-LCR11p15.4-pter第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五103)珠蛋白基因結(jié)構(gòu)

1313299100141

13031104105146基因：基因：

exon

IVS-1(Interveingsequence)IVS-

2第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五114．Hb的發(fā)育演變與遺傳控制21

21

GA1

胚胎Hb胎兒Hb成人HbHb類型珠蛋白鏈

GowerⅠHb

22基因2222222222GowerⅡPortlandHbＦHbＡ２HbＡ轉(zhuǎn)錄翻譯第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五12

Hb發(fā)育演變與遺傳控制的特點(diǎn)⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ

同時或稍后合成和→GowerⅡ、Portland⑵12周時和逐漸消失，鏈迅速增加，

開始合成，HbF為主。⑶妊娠末期和出生不久，鏈迅速降低，

鏈迅速增加，HbA為主。第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五13圖：正常人體發(fā)育過程中珠蛋白肽鏈合成的演變第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五14二．Hb病的分類和分子基礎(chǔ)（Hb變異體）

Hb病的分類異常Hb病：基因突變導(dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)改變地中海貧血：基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常（一）異常Hb病Hb變異體（異常Hb的分子基礎(chǔ)）附：Hb描述符號和電泳診斷（參P126）

⑴單個堿基的替代（90%）HbAHbSHbC/A21234第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五15①錯義突變：原密碼子→另一密碼

例：HbS（鐮形細(xì)胞貧血癥）

②無義突變：原密碼子→終止密碼例：HbMckees-Rock144AAGUAUCACUAA→AAGUAACACUAA賴—酪—組—終止賴—終止谷氨酸纈氨酸6

GAA→GUA第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五16例：HbConstantSpring

--141CGUUAA→--CGUCAAGCU----UAA173精—終止精—谷胺—丙------谷⑵移碼突變：增加或減少一或幾個堿基對例：HbWayne

137ACCUCCAAAUACCGUUAA

蘇—絲—賴—酪—精

142ACCUCAAAUACCGUUAAG-----CGGUAG147蘇—絲—冬胺—蘇—纈—賴-------精缺失C③終止密碼突變：終止密碼→編碼氨基酸密碼第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五17⑶密碼子缺失或插入（整碼突變）：增加或減少一或多個密碼子

例；HbGumHiu89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----絲—谷—亮—組—半胱—門冬—賴—亮—組—纈---919598

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----絲—谷—亮—組—纈----91-95密碼子缺第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五18⑷融合基因（fusiongene)：由兩種非同源基因的部分片斷因不等交換聯(lián)接而成的基因。

參下圖

第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五19

GA

GA

GA

GA

GA

圖4—14血紅蛋白融合基因形成機(jī)理

鏈HbLeporeHbanti-LeporeN端C端第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五202．異常Ｈb病的類型⑴鐮形細(xì)胞貧血癥（sicklecelldisease)（ＨbＳ）

臨床癥狀：Hb溶解度低，紅細(xì)胞鐮變，血管阻塞，腹部疼痛，脾腫大，嚴(yán)重的慢性溶血性貧血患者多在成年期死亡。遺傳特點(diǎn)：ssAR

6

GAA（谷氨酸）→GUA（纈氨酸）診斷：1)用RFLP診斷（后詳述）2）血涂片“鐮變試驗(yàn)”陽性

第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五21第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五22第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五23第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五24(2)HbC病癥狀：輕度溶血性貧血，肝脾腫大，遺傳特點(diǎn)：ccARHbC(6谷→賴

)（3）HbM遺傳性高鐵Hb血癥癥狀：HbMboston(58組→酪）酪氨酸占據(jù)血紅素Fe配基位置，高鐵狀態(tài)，失去結(jié)合氧的能力，組織缺氧，紫紺。遺傳特點(diǎn)：AD第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五25(4)ＨbBristol不穩(wěn)定血紅蛋白病癥狀：鏈上的67位纈氨酸被天冬氨酸替代后，使Ｈb分子構(gòu)型改變，導(dǎo)致Ｈb變性沉淀，形成亨氏小體（Ｈeinz）。致溶血性貧血，黃疸，脾腫大。

Ｈeinz小體遺傳方式：AD第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五26（二）珠蛋白生成障礙性貧血或

地中海貧血（地貧）（Thalasemias，Thal)概念：因基因突變致珠蛋白或鏈量不足或缺引起的疾病。分類

地中海貧血：鏈合成不足或缺陷地中海貧血：鏈合成不足或缺陷特點(diǎn)：或鏈不平衡，ＨbＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五27１．珠蛋白生成障礙性貧血（

地貧）正常人：2１／2１2121

⑴

地貧的類型：純合子雜合子

地１(o地貧)

地２(＋地貧)–／––／

––／––––／

第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五28⑵

地貧的臨床類型：

①HbBart’胎兒水腫綜合癥（hydropsfetalissyndrome)

４個基因受累，為地１純合子（--/--）

臨床表現(xiàn)：胎兒水腫，死胎或新生兒死亡

Hb特點(diǎn)：P

––／

×––／

配子––

––

無HbF、HbA、HbA280%為HbBart’s(4)對氧親和力高第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五29第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五30第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五31②HbH病

3個基因受累，為雜合子（--/-）臨床表現(xiàn)：中度貧血，黃疸，肝脾大。

Hb特點(diǎn)：HbA↓，HbA2↓

HbH（4

）（易沉淀）占5～30%，少量為HbBart’s第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五32③輕型地貧2個基因受累

臨床表現(xiàn)：輕度低色素性小細(xì)胞血象或無癥狀

患者基因型：地1雜合子（--/）地2純合子（-/-）

④靜止型地貧

1個基因受累患者為地2雜合子（-/）無癥狀第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五33⑶地貧的分子遺傳基礎(chǔ)（簡）P129非缺失型（微缺失型）（點(diǎn)突變），括：LCR、E和I拼接信號、終止密碼等部位的堿基替代、插入、缺失、移碼突變等。缺失型：括、基因及LCR大范圍缺失。（參圖p130第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五34

12圖4—15類基因簇缺失類型種族或地區(qū)類型中國人、+

黑人融合基因地中海人右缺失+

中國人2缺失左缺失地中海人（罕見）0地中海區(qū)人（罕見）0東南亞人（常見）0地中海區(qū)人（常見）0北歐人0菲律賓人0

-LCR第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五352．珠蛋白生成障礙性貧血（地貧）

Hb特點(diǎn)

HbA↓，HbＦ↑，HbA2↑

按臨床癥狀分類：1)0珠蛋白生成障礙性貧血(重型地貧)：(thalassemiamajor)基因型：(地/地)（純合子）癥狀：