鹽酸羅匹尼羅緩釋片說(shuō)明書(shū)

核準(zhǔn)日期：2023年2月24日修訂日期： 年 月 日鹽酸羅匹尼羅緩釋片請(qǐng)認(rèn)真閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：鹽酸羅匹尼羅緩釋片英文名稱：Ropinirole HydrochlorideSustained-releaseTablets漢語(yǔ)拼音：YansuanLuopiniluoHuanshipian【成份】化學(xué)名稱：4-[2-(二丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽化學(xué)構(gòu)造式：分子式：C16H24N2O·HCl分子量：296.84【性狀】本品為粉紅色〔2mg規(guī)格〕或淺棕色〔4mg規(guī)格〕或紅色〔8mg規(guī)格〕薄膜衣片，除去包衣后為三層片，第一層和第三層顯黃色，中間層顯白色。【適應(yīng)癥】本品適用于與左旋多巴聯(lián)用，治療帕金森病的病癥和體征?？捎糜谧笮喟童熜p退或治療效果消滅反復(fù)波動(dòng)時(shí)〔劑末現(xiàn)象或“開(kāi)關(guān)“波動(dòng)〕【規(guī)格】C H NC H NO1624 2【用法用量】口服。1次。本品必需整片吞服，不得嚼碎、碾碎或掰開(kāi)。AUC和Cmax〔詳見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)。成人初始滴定12mg124mg14mg1治療方案患者應(yīng)維持在本品有效掌握病癥的最低劑量上。假設(shè)在4mg/日的劑量下不能有效掌握或維持病癥，則可以漸漸增加劑量，每次增加日2mg，每次增加劑量的時(shí)間間隔為一周或更長(zhǎng)，直至到達(dá)8mg/日。8mg/日的劑量下仍舊不能有效掌握病癥或維持病癥，可以連續(xù)增加劑量，每次2－4mg224mg。建議使用最大規(guī)格的本品，以使患者到達(dá)所需日劑量時(shí)使用的片數(shù)最少。假設(shè)治療被中斷一天以上，需考慮依據(jù)劑量調(diào)整方案重開(kāi)頭治療。臨床試驗(yàn)中，同時(shí)服用本品的患者可以將左旋多巴劑量漸漸降低大約30%。對(duì)于承受本品與中覺(jué)察降低左旋多巴劑量可以改善異動(dòng)癥〔見(jiàn)【不良反響。從其他多巴胺受體感動(dòng)劑向本品轉(zhuǎn)換時(shí)停藥指導(dǎo)。量。中斷給藥或停藥假設(shè)需要停頓本品治療，則應(yīng)以一周的間期漸漸降低每日劑量。腎功能損傷在有輕至中度腎功能損傷的帕金森病患者〔肌酐去除率在30～50ml/min〕體內(nèi)沒(méi)有觀看到羅匹尼羅的去除率轉(zhuǎn)變，說(shuō)明對(duì)于該人群無(wú)需調(diào)整劑量?！餐肝龌颊叩臓?zhēng)論顯示這些患者的劑量需要進(jìn)展以下調(diào)整：推舉本品的初始劑量為2mg/日。進(jìn)一步需要依據(jù)耐受性和有效性遞增劑量。對(duì)于承受18mg/日。透析后不需要補(bǔ)充給藥。尚未在沒(méi)有定期透析的重度腎功能損傷患者〔肌酐去除率低于30ml/min〕中爭(zhēng)論過(guò)羅匹尼羅的使用。肝功能損傷沒(méi)有在肝功能損傷患者中爭(zhēng)論過(guò)羅匹尼羅的使用。不推舉此類患者使用羅匹尼羅。老年人在6515%。雖然不需要調(diào)整劑量，但羅匹尼羅劑量應(yīng)個(gè)體化滴定，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)耐受性，至到達(dá)最正確臨床效果。對(duì)于年齡在75歲或以上的患者，可以考慮在治療初期減慢滴定速度。兒童和青少年由于缺少安全性和有效性數(shù)據(jù)，故不推舉年齡在18歲或以下的兒童使用本品?！静涣挤错憽苛_匹尼羅的總體安全特征包括來(lái)自臨床試驗(yàn)和上市后用藥的全部適應(yīng)癥的不良反響。以下不良反響在【留意事項(xiàng)】項(xiàng)下有更具體的描述：日?；顒?dòng)期間入睡暈厥病癥性低血壓、低血壓、直立性低血壓血壓上升和心率變化幻覺(jué)異動(dòng)癥重癥精神障礙多巴胺能治療大事視網(wǎng)膜病理學(xué)轉(zhuǎn)變以下不良大事按系統(tǒng)器官分類和頻率總結(jié)。頻率定義為：很常見(jiàn)〔≥1/10〕 、常見(jiàn)〔≥1/100<1/1、不常見(jiàn)〔≥1/1000<1/10、罕見(jiàn)〔≥1/10000<1/100、極罕見(jiàn)〔<1/10000，包括孤立大事報(bào)告。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以下為在臨床試驗(yàn)中發(fā)生率高于勸慰劑不良反響。除非另有所述，以下數(shù)據(jù)來(lái)自速釋和緩釋劑型的報(bào)告。精神障礙1；神經(jīng)系統(tǒng)疾病3；常見(jiàn)：嗜睡2、頭暈〔包括眩暈血管疾病22；胃腸道疾病2；全身疾病和給藥部位反響2。1、速釋劑型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；2、緩釋劑型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；3、對(duì)于晚期帕金森病患者，異動(dòng)癥可以在本品初始滴定期消滅。在臨床試驗(yàn)中覺(jué)察降低左旋多巴劑量可以緩解異動(dòng)癥〔見(jiàn)【用法用量】〕。上市后數(shù)據(jù)在鹽酸羅匹尼羅治療帕金森病患者的上市后報(bào)告中還報(bào)告了以下大事：免疫系統(tǒng)疾病極罕見(jiàn)：過(guò)敏反響〔包括蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、皮疹、瘙癢精神障礙不常見(jiàn)：精神病性反響〔除外幻覺(jué)〕包括譫妄、妄想、偏執(zhí)。沖動(dòng)掌握障礙病癥，沖動(dòng)亢進(jìn)包括性欲增加、強(qiáng)迫性購(gòu)物、暴飲暴食、病理性賭博〔見(jiàn)【留意事項(xiàng)；神經(jīng)系統(tǒng)疾病極罕見(jiàn)：極度嗜睡，突發(fā)睡眠發(fā)作*；*時(shí)服用了有冷靜作用的藥物。血管疾病常見(jiàn)：低血壓，體位性低血壓**；**與其他多巴胺受體感動(dòng)劑一樣，在羅匹尼羅治療中曾經(jīng)觀看到低血壓包括體位性低血壓。胃腸道疾病很常見(jiàn)：惡心；常見(jiàn)：燒心；肝膽疾病未知：肝臟反響，主要是肝酶上升〔未知：從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中無(wú)法獲得不良大事發(fā)生頻率?！窘伞繉?duì)羅匹尼羅或任何輔料過(guò)敏者?！玖粢馐马?xiàng)】1、日常活動(dòng)期間入睡〔包括操作機(jī)動(dòng)車輛認(rèn)為在大事發(fā)生前能馬上糊涂。這些大事中的一局部是在開(kāi)頭治療后超過(guò)一年報(bào)告。在臨床爭(zhēng)論中承受鹽酸羅匹尼羅緩釋片的613例患者中，有5例突發(fā)睡眠和2例機(jī)動(dòng)車事故，尚不清楚入睡是否為事故緣由。在為期6個(gè)月的晚期帕金森病臨床爭(zhēng)論中，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組嗜睡發(fā)生率中 7%(14/202)，勸慰劑組為4%(7/191)。但是，由于尚未對(duì)鹽酸羅匹尼羅緩釋片進(jìn)展劑量反響的系統(tǒng)爭(zhēng)論，所以最高推舉劑量下的嗜睡發(fā)生率可能高于已報(bào)告的發(fā)生率〔詳見(jiàn)【不良反應(yīng)】〕。很多臨床專家認(rèn)為在日常活動(dòng)中入睡通常發(fā)生于預(yù)先存在嗜睡的狀況下可能并未意識(shí)到自己困倦或瞌睡。并使用可增加本品血漿水平的藥物〔如環(huán)丙沙星，詳見(jiàn)【藥物相互作用】〕。假設(shè)患者在需要樂(lè)觀參與的活動(dòng)〔如駕駛機(jī)動(dòng)車輛、交談、進(jìn)餐等〕中發(fā)生重大日間嗜睡或睡眠發(fā)作，通駛車輛并避開(kāi)其他有潛在危急的活動(dòng)作，目前尚無(wú)充分的信息來(lái)確定。、暈厥本品治療帕金森病患者期間觀看到暈厥反響，有時(shí)與心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)。在晚期帕金森病患者中進(jìn)展的勸慰劑比照爭(zhēng)論中，承受鹽酸羅匹尼羅緩釋片的202例患者有2例〔1%〕發(fā)生暈厥，191例承受勸慰劑的患者無(wú)一發(fā)生暈厥。由于臨床爭(zhēng)論中排解了嚴(yán)峻心血管疾病患者的暈厥發(fā)生率。因此，嚴(yán)峻心血管疾病患者應(yīng)慎用本品。、低血壓在臨床爭(zhēng)論和臨床閱歷中，多巴胺感動(dòng)劑可損害血壓的系統(tǒng)調(diào)整，導(dǎo)致體位性低血壓，誘發(fā)體位性低血壓的作用機(jī)制被認(rèn)為是由于D2介導(dǎo)的對(duì)站立的去甲腎上腺素能應(yīng)答鈍化及隨后的外周血管阻力降低所致。惡心是直立性體征和病癥的常見(jiàn)伴隨病癥。鑒于這些緣由，使用多巴胺受體感動(dòng)劑治療的患者一般應(yīng)：(1)需要監(jiān)測(cè)體位性低血壓的體征和病癥，尤(2)臨床爭(zhēng)論中一些患者的血壓變化與消滅直立性病癥和心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)，并且1例安康受試羅緩釋片組的202例患者中有5例報(bào)告低血壓不良大事，勸慰劑組的191例患者未見(jiàn)報(bào)告。鹽酸羅匹尼羅緩釋片組有5%報(bào)告直立性低血壓，勸慰劑組為1%。這些大事的發(fā)生率鹽酸羅匹尼羅緩釋片組(7%,15/202)比勸慰劑組(3%,6/191)高。該發(fā)生率差異的背景是患者均承受了格外認(rèn)真的劑量滴定血管疾病或病癥性直立性低血壓的患者?！残迸P到站立鹽酸羅匹尼羅緩釋片〔相比勸慰劑〕相關(guān)的較基線變化進(jìn)展評(píng)價(jià)?！病?0mmHg〕38%，勸慰劑組為31〔≥10mmHg〕發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為63%，勸慰劑組為58%；重度舒張壓降低〔≥20mmHg〕10%，勸慰劑組為7%；輕度到中度合并收縮和舒張壓降低發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為23%，勸慰劑組19%。一些服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片的患者也報(bào)告了與起立無(wú)關(guān)的重大血壓降低。以斜臥位，重度收縮壓降低〔≥40mmHg〕發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為10%，勸慰劑組為8%；重度舒張壓降低(≥20mmHg)發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為25%，勸慰劑組為21%。在滴定和維持階段以及滴定階段后向維持階段過(guò)渡的一些病例中，觀看到低血壓和/或直立性低血壓的發(fā)生率增加。4、血壓上升和心率變化述。以斜臥位，重度收縮壓上升〔≥40mmHg〕發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為8%，勸慰劑組為5%；以站立位，重度收縮壓上升(≥40mmHg)發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為9%，勸慰劑組6%。以斜臥位，中度脈率上升〔≥15次/分鐘〕發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為23%，勸慰劑組18%；中度脈率降低〔≥15次/分鐘〕19%，勸慰劑組為17%。以站立位，重度脈率上升〔≥30次/分鐘〕2%，勸慰劑組為<1%；中度脈率降低〔≥15次/分鐘〕24%，勸慰劑組為19%。在滴定和維持階段以及滴定階段后向維持階段過(guò)渡的過(guò)程中，觀看到各種收縮壓和/或舒張壓上升發(fā)生率的增加，和/或脈率變化發(fā)生率的增加。和/或心率變化。5、幻覺(jué)8%(17/202)報(bào)告幻覺(jué)，勸慰劑組為2%(4/191)?；糜X(jué)導(dǎo)致中止治療的發(fā)生率，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組為2%(4/202)，勸慰劑組為1%(2/191)。6543鹽酸羅匹尼羅緩釋片+左旋多巴的155例患者有9例(6%恩他卡朋+左旋多巴的47例患者有7例(15%)發(fā)生幻覺(jué)。6、異動(dòng)癥鹽酸羅匹尼羅緩釋片可增加左旋多巴的多巴胺能不良反響金森病的患者發(fā)生異動(dòng)癥和/7、重癥精神障礙患有重癥精神障礙的患者通常不使用鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療的風(fēng)險(xiǎn)。此外，很多抗精神病藥物可降低鹽酸羅匹尼羅緩釋片的療效〔詳見(jiàn)【藥物相互作用】〕。8、多巴胺能治療報(bào)告的大事〔表現(xiàn)為體溫上升、肌肉僵直、意識(shí)障礙和自主神經(jīng)失調(diào)〕的癥候群，無(wú)其他明顯病因。因此，作為預(yù)防措施，推舉在鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療完畢時(shí)漸漸削減劑量〔詳見(jiàn)【用法用量】〕。纖維化并發(fā)癥：一些使用麥角類多巴胺制劑治療的患者報(bào)告了腹膜后纖維化、肺浸潤(rùn)、胸腔積液、胸膜增厚、心包炎和心臟瓣膜病變的病例。停藥時(shí)這些并發(fā)癥可能消退，但一般不會(huì)完全消退。盡管認(rèn)為這些不良反響與復(fù)合物的麥角構(gòu)造相關(guān)感動(dòng)劑〔如鹽酸羅匹尼羅片或鹽酸羅匹尼羅緩釋片〕是否會(huì)導(dǎo)致這些反響。在本品的研發(fā)打算和上市后閱歷中已收到可能為纖維化并發(fā)癥的少數(shù)報(bào)告液、胸膜纖維化、間質(zhì)性肺病和心臟瓣膜病變。在臨床研發(fā)工程(N=613)中，鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療的2例患者發(fā)生胸腔積液。雖然該證據(jù)缺乏以確立本品和這些纖維化并發(fā)癥之間的因果關(guān)系，但也不能完全排解本品的相關(guān)性。黑色素瘤：一些流行病學(xué)爭(zhēng)論已顯示帕金森病患者發(fā)生黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群。目前尚不清楚該觀看到的風(fēng)險(xiǎn)增加是否由帕金森病或其他因素〔如用于治療帕金森病的藥物特別的相關(guān)性，但尚未對(duì)其作為風(fēng)險(xiǎn)因素的潛在作用進(jìn)展系統(tǒng)爭(zhēng)論。在臨床研發(fā)工程〔N=613〕中，1例使用鹽酸羅匹尼羅緩釋片并同時(shí)使用左旋多巴/卡比多巴的患者發(fā)生黑色素瘤。應(yīng)告知鹽酸羅匹尼羅緩釋片使用者上述結(jié)果，并定期進(jìn)展皮膚病學(xué)篩查。9、視網(wǎng)膜病理學(xué)轉(zhuǎn)變?nèi)耍河捎谠诎谆笫笾械挠X(jué)察，在帕金森病患者中進(jìn)展的速釋羅匹尼羅片的為期2年、雙盲、多中心、固定劑量、左旋多巴比照臨床爭(zhēng)論中進(jìn)展了視網(wǎng)膜電圖(ERG)評(píng)價(jià)。通過(guò)視網(wǎng)膜電圖對(duì)總計(jì)156例患者〔78例服用速釋羅匹尼羅片，平均劑量為11.9mg/日，另外78例服用左旋多巴，平均劑量為555.2mg/日〕的視網(wǎng)膜功能障礙做了評(píng)價(jià)。爭(zhēng)論期間治療組間的視網(wǎng)膜功能沒(méi)有臨床顯著性差異。大白鼠：在為期2年的致癌性爭(zhēng)論中，在全部試驗(yàn)劑量〔mg/m2的最大推舉人用劑量(MRHD)24mg/日的0.6～20倍〔50mg/kg/日〕時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。但是在小白鼠中進(jìn)展的為期2年的致癌性爭(zhēng)論，或在猴子或大白鼠中進(jìn)展的為期1年的爭(zhēng)論中，3〔如椎間盤脫落〕中消滅的機(jī)制破壞在人體中也會(huì)發(fā)生。、與黑色素結(jié)合在有色大鼠中覺(jué)察本品與含黑色素的組織〔如眼睛、皮膚〕結(jié)合。單劑量給藥后，證明藥物在體內(nèi)長(zhǎng)期滯留，在眼中的半衰期為20天。、對(duì)駕駛和機(jī)械操作力量的影響〔包括眩暈〕的可能，故應(yīng)留意自己的駕駛或機(jī)械操作力量。必需告知患者有極少數(shù)沒(méi)有任何預(yù)兆的突發(fā)睡眠發(fā)作病例或明顯的日間嗜睡病例〔見(jiàn)發(fā)作，則應(yīng)當(dāng)告知患者不得駕駛并避開(kāi)其他有潛在風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)。Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖–半乳糖吸取不良的患者不得使用本品。、4mg片中含有偶氮著色劑日落黃E11，可能造成過(guò)敏反響。、藥物依靠本品的動(dòng)物爭(zhēng)論和人類爭(zhēng)論未顯示發(fā)生覓藥行為或身體依靠性的任何可能性?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦妊娠分類C在獲益超過(guò)對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)的狀況下，才在妊娠期間服用鹽酸羅匹尼羅緩釋片。哺乳期婦女鹽酸羅匹尼羅可抑制人的催乳素分泌，因而可能抑制乳汁分泌。對(duì)大鼠的爭(zhēng)論說(shuō)明，鹽酸羅匹尼羅和/或其代謝物可通過(guò)乳汁排泄。而在人體是否通過(guò)乳汁排泄尚未知。由于很多女性服藥期間不應(yīng)同時(shí)哺乳?！緝和盟帯可形创_立兒童患者用藥的安全性和有效性。【老年用藥】〔65歲以上進(jìn)展共性化滴定的〔詳見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】〕。在患者中進(jìn)展的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論說(shuō)明，65歲以上患者的羅匹尼羅口服去除率相比年輕患者降低15%。全部參與鹽酸羅匹尼羅緩釋片臨床爭(zhēng)論的帕金森病患者中386107例患者是75(10%)中比在非老年受試者(2%發(fā)生率均隨年齡增加而增加?！舅幬锵嗷プ饔谩縋450酶體外代謝爭(zhēng)論顯示CYP1A2星〔CYP1A2抑制劑〕使羅匹尼羅的Cmax和AUC分別提高60%和84%。因此，對(duì)于已承受本品的患者，當(dāng)使用或停用能抑制CYP1A2的藥品(環(huán)丙沙星、依諾沙星、西咪替丁或氟伏沙明等〕時(shí)，可能需要調(diào)整本品劑量。在帕金森病患者中進(jìn)展的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用試驗(yàn)爭(zhēng)論了羅匹尼羅與CYP1A2代表性底CYP1A2底物同時(shí)給藥不會(huì)轉(zhuǎn)變羅匹尼羅的藥代動(dòng)力學(xué)。由于CYP1A2Cmax

降低約38%。本品及其循環(huán)代謝物并不抑制或誘導(dǎo)P450P450代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)〔詳見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】〕。左旋多巴鹽酸羅匹尼羅〔2mg3〕與卡比多巴＋左旋多巴〔SINEMET?10/100mg，2次〕聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)羅匹尼羅的穩(wěn)態(tài)藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為沒(méi)有影響n=2〔2mg3Cmax〔。雌激素

20AUC〔n＝23〕群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論顯示：雌激素〔0.6mg～3mg，歷經(jīng)4個(gè)月到23年〕使患者口服羅匹尼羅的去除率削減3％〔n=1。在用雌激素治療時(shí)不必調(diào)整劑量。然而，假設(shè)在用鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療期間，停用雌激素或開(kāi)頭用雌激素，就需要對(duì)鹽酸羅匹尼羅緩釋片的劑量進(jìn)展調(diào)整。多巴胺拮抗劑〔類和硫雜蒽類安定類藥治療期間，假設(shè)要使用多巴胺感動(dòng)劑，需要充分評(píng)估其獲益/風(fēng)險(xiǎn)。其他羅匹尼羅與左旋多巴或多潘立酮沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，故無(wú)需調(diào)整這些藥物的劑帕金森病患者的試驗(yàn)中，兩藥物沒(méi)有相互作用，因而不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。目前尚無(wú)關(guān)于羅匹尼羅與酒精之間潛在相互作用的信息。與其他有中樞活性的藥物一樣，患者服用本品時(shí)飲酒應(yīng)慎重?！舅幬镞^(guò)量】人藥物過(guò)量閱歷在帕金森疾病爭(zhēng)論工程中，已有患者無(wú)意或有意地過(guò)量服用本品。臨床爭(zhēng)論中報(bào)告的速釋羅匹尼羅片的最大過(guò)劑量服用是7天內(nèi)服用了435mg〔62.1mg/日〕24mg/日的患者中，報(bào)告的病癥包括多巴胺能治療期間報(bào)告的常見(jiàn)不良大事〔惡心、頭暈〕，以及幻視、多汗、幽居恐懼癥、舞蹈癥、心悸、暈厥、虛弱、夢(mèng)靨、血管迷走神經(jīng)性暈厥、異動(dòng)癥、感動(dòng)、胸痛、起立性低血壓、嗜睡和意識(shí)模糊狀態(tài)等。藥物過(guò)量處理〔如神經(jīng)松馳劑或胃復(fù)安命體征。去除未被吸取的藥物?！九R床試驗(yàn)】最初在3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、勸慰劑比照臨床爭(zhēng)論中確立了羅匹尼羅速釋片治療早期和晚期帕金森病的療效。鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療晚期帕金森病的療效得到了1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床爭(zhēng)論和臨床藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論的支持。晚期帕金森病患者爭(zhēng)論〔與左旋多巴合用〕在一項(xiàng)為期24釋片關(guān)心左旋多巴治療帕金森病患者的療效。該爭(zhēng)論在393例未充分使用左旋多巴掌握病癥的患者中〔Hoehn&Yahr標(biāo)準(zhǔn)分期II～I(xiàn)V〕進(jìn)展。允許患者合用司來(lái)吉蘭、金剛烷胺、抗膽堿能類和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕抑制劑，前提是篩選前和整個(gè)爭(zhēng)論期間這些藥物的劑量已穩(wěn)定至少4周。評(píng)價(jià)的主要療效終點(diǎn)是總糊涂“關(guān)期”時(shí)間較基線的平均變化。本爭(zhēng)論中患者的平均疾病持續(xù)時(shí)間是8.66.5過(guò)至少37UPDRS運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分約為30基線平均劑量為824mg/日，勸慰劑組為776mg/日。患者以2mg/日的劑量開(kāi)頭治療，持續(xù)一周，隨后每周遞增2mg/日，直至到達(dá)6mg/日的最低劑量。之后可進(jìn)一步增加鹽酸羅匹尼羅緩釋片的每日總劑量〔基于治療反響和耐受性〕至8mg/日。到達(dá)8mg/日的日劑量后，削減2周增加最多4mg/日的劑量，直至到達(dá)最正確〔基于治療反響和耐受性24周完畢時(shí)鹽酸羅匹尼羅緩釋片的平均劑量是18.8mg/日。劑量滴定是基于病癥掌握等級(jí)、打算的左旋多巴劑量削減和/或耐受性。鹽酸羅匹尼羅緩釋片的最大允許日劑量是24mg/日。主要療效終點(diǎn)是第2424周時(shí)，鹽酸羅匹尼羅緩釋片組的總糊涂“關(guān)期”時(shí)間平均削減了約2小時(shí)，勸慰劑組平均削減了約1小時(shí)。鹽酸羅匹尼羅緩釋片組與勸慰劑組之間的總糊涂-1.7小時(shí)，具有統(tǒng)計(jì)意義〔ANCOVA,p<0.0001〕。說(shuō)明鹽酸羅匹尼羅緩釋片統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)于勸慰劑的該終點(diǎn)結(jié)果，參見(jiàn)下表。表第24周總糊涂“關(guān)期”時(shí)間較基線的變化鹽酸羅匹尼羅緩釋片〔n鹽酸羅匹尼羅緩釋片〔n=201〕勸慰劑〔n=190〕基線時(shí)的平均“關(guān)期”時(shí)間〔小時(shí)〕7.07.0〔小時(shí)〕-2.1-0.4有利于鹽酸羅匹尼羅緩釋片的組間差異，即關(guān)于總“關(guān)期”時(shí)間〔小時(shí)〕的削減，主要和無(wú)異動(dòng)癥的總“開(kāi)期”時(shí)間〔小時(shí)〕增加相關(guān)。鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療患者的左旋多巴劑量平均削減了278mg/日〔34%〕，而勸慰劑治療患者平均削減了164mg/日(21%)。削減左旋多巴劑量的患者中，鹽酸羅匹尼羅緩釋片治療患者有93%維持了其減量，而勸慰劑治療患者為72%〔p<0.001〕?！舅幚矶纠怼克幚碜饔昧_匹尼羅是一種非麥角林構(gòu)造的多巴胺受體感動(dòng)劑，在體外具有高相對(duì)特異性，對(duì)D2和DDDD3 3 2 4羅匹尼羅在體外對(duì)阿片受體具有中度親和力D5-HT5-HTGABA、毒蕈堿、ααβ-腎上腺素能受體的親和力可忽1 1 2 1 2略不計(jì)。目前尚不清楚羅匹尼羅治療帕金森病的精準(zhǔn)作用機(jī)制突觸后多巴胺D受體的刺激作用。該結(jié)論在各種帕金森病動(dòng)物模型的爭(zhēng)論中得到支持，顯示2羅匹尼羅可改善運(yùn)動(dòng)功能。尤其是，羅匹尼羅可降低靈長(zhǎng)類動(dòng)物中神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘發(fā)的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路損害所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)缺陷。尚不清楚帕金森病中D3毒理爭(zhēng)論遺傳毒性羅匹尼羅在Ames(L1578Y細(xì)胞)試驗(yàn)以及小鼠微核試驗(yàn)中未見(jiàn)致突變性或致染色體斷裂活性。生殖毒性20mg/kg/〔以mg/m2計(jì)，相當(dāng)于最大人體推舉劑量MRHD〔24mg/日〕的8倍〕或更高劑量下會(huì)破壞著床。該促性腺激素而非泌乳素。大鼠于妊娠早期〔妊娠期第0~8天〕的泌乳素依靠階段賜予低劑量(5mg/kg)羅匹尼羅，在劑量達(dá)100mg/kg/日〔以mg/m2計(jì)，相當(dāng)于MRHD的40倍〕時(shí)未見(jiàn)羅匹尼羅影響雌性生育力。在給藥劑量達(dá)125mg/kg/日〔以mg/m2計(jì)，相當(dāng)于MRHD的50倍〕時(shí)，未見(jiàn)羅匹尼羅對(duì)雄性大鼠生育力有影響。在動(dòng)物生殖毒性爭(zhēng)論中，顯示羅匹尼羅對(duì)胚胎—胎仔發(fā)育有不良影響，包括致畸作用。24、3660MRHD重削減、胎仔死亡率增加和足趾畸形。妊娠家兔在胎仔器官形成期賜予8MRHD匹尼羅并與臨床相關(guān)劑量的左旋多巴聯(lián)合用藥〔主要為足趾缺陷4倍MRHD時(shí)，觀看到哺乳期子代的生長(zhǎng)和發(fā)育受損以及雌性子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育轉(zhuǎn)變。致癌性在CD-1小鼠中以515和50mg/kg/SD大鼠中以1.515和50mg/kg/〔以mg/m2計(jì)，最高劑量分別相當(dāng)于MRHD的10倍和20倍〕進(jìn)展了2年的致癌性爭(zhēng)論。雄性大鼠在全部受試劑量下，即≥1.5mg/kg〔mg/MRH的0.倍，睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤顯著增物結(jié)果對(duì)人類的提示意義不大。雌性小鼠在50mg/kg/日劑量〔以mg/m2計(jì)，相當(dāng)于MRHD的10倍〕時(shí)良性子宮內(nèi)膜息肉增加?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】吸取：速釋羅匹尼羅的臨床爭(zhēng)論中，超過(guò)88%的放射性標(biāo)記劑量經(jīng)尿液回收，確定生物利用度是36%～57%，說(shuō)明大約有50%發(fā)生首過(guò)效應(yīng)。羅匹尼羅在24mg/日劑量范圍內(nèi)顯示線性動(dòng)力學(xué)(8mg速釋片，每日三次)?？诜?～12mg藥4天內(nèi)到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。相比速釋片，本品的相對(duì)生物利用度大約為100%。在賜予帕金森病患者8mg本品的重AUC和C相像。本品的劑量歸一化(0-24) minC比速釋劑型平均降低12%，中位達(dá)峰濃度時(shí)間為6～10小時(shí)。在單劑量爭(zhēng)論中，與空腹服max藥相比，安康受試者與進(jìn)食〔即高脂肪餐〕同服本品時(shí)AUC增加了大約30%，C增加了大約max44〔即高脂肪餐使AUC增加了20%，C增加了44%；T延長(zhǎng)了3小時(shí)(中位延長(zhǎng))。max max分布：7.5L/kg(CV=32%)。其中10～40%與血漿蛋白結(jié)合，血液血漿比為1:1。NN謝物。羅匹尼羅的羥基代謝物被快速葡糖醛酸化。P45CYP1A星對(duì)該酶有抑制作用。消退：羅匹尼羅的口服去除率是47L/hr(CV=45%)，消退半衰期大約是6小時(shí)。小于10%的口服劑量以原藥形式經(jīng)尿液排泄。尿液中覺(jué)察的主要代謝物是 N-去丙基羅匹尼羅(40%)，其次是羧酸代謝物(10%)和羥基代謝物的葡糖苷酸(10%)。藥物相互作用：