2022年醫(yī)學(xué)專題-胰島素分泌

糖尿病治療(zhìliáo)新進(jìn)展三峽(sānxiá)大學(xué)仁和醫(yī)院梁新國第一頁，共四十九頁。糖尿病:全球(quánqiú)面臨的威脅1型2型共計(jì)(ɡònɡjì)3.51151184.41471515.5215221199520002010AmosAFetal.Diab.Med1997;14:57-585百萬(bǎiwàn)第二頁，共四十九頁。12345678910Total印度中國美國俄聯(lián)邦日本巴西印度尼西亞巴基斯坦墨西哥Ukraine所有其他(qítā)國家19.416.013.98.96.34.94.54.33.83.649.7135.3印度中國美國巴基斯坦印度尼西亞俄聯(lián)邦墨西哥巴西l埃及(āijí)日本所有其他國家57.237.621.914.512.412.211.711.68.88.5103.6300.02型糖尿病患者(huànzhě)估計(jì)前10位的國家排名國家國家1995

(百萬)2025

(百萬)KingH,etal.DiabetesCare1998;21:1414–31.第三頁，共四十九頁。糖尿病的定義(dìngyì)

糖尿病是胰島素分泌的缺陷或/和胰島素作用(zuòyòng)障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。

AmericanDiabetesAccosiation,2003第四頁，共四十九頁。WHO血糖(xuètáng)指標(biāo)圖示糖尿病IGR空腹(kōngfù)血糖(mmol/L)75gOGTT2小時(shí)(xiǎoshí)血糖值(mmol/L)7.06.17.811.1正常糖耐量IFGIGTIGR=IFG+IGT第五頁，共四十九頁。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立：血糖(xuètáng)與微血管并發(fā)癥的關(guān)系

◆FPG

2hPG

▲HbA1cDiabetesCare26,Supplement1,Jan2003

FPG(mg/dl)42-87-90-93-96-98-101-104-109-120-2hPG(mg/dl)34-75-86-94-102-112-120-133-154-195-HbA1c(%)3.3-4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-8.2-

第六頁，共四十九頁。診斷(zhěnduàn)時(shí)應(yīng)注意：除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應(yīng)在另1日重復(fù)試驗(yàn)以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；血糖為靜脈(jìngmài)血漿葡萄糖隨機(jī)是指任何時(shí)候，無須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系空腹指無能量攝入至少8小時(shí)隨機(jī)血糖不能用于診斷IGT和IFG診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在非應(yīng)激狀態(tài)（感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）下進(jìn)行尿糖測定不能用于診斷第七頁，共四十九頁。糖尿病分型1型糖尿病A.免疫性

B.特發(fā)性2型糖尿病其他特異型

A.B細(xì)胞功能基因缺陷

B.胰島素作用的基因異常

C.胰腺(yíxiàn)外分泌疾病

D.內(nèi)分泌疾病

E.藥物或化學(xué)制劑所致的糖尿病

F.感染

G.非常見的免疫介導(dǎo)的糖尿病

H.并有糖尿病的其他遺傳綜合征妊娠糖尿病第八頁，共四十九頁。糖尿病治療(zhìliáo)的基本目標(biāo)緩解癥狀改善生活質(zhì)量預(yù)防各種急、慢性并發(fā)癥減少死亡率治療(zhìliáo)各種伴發(fā)疾病第九頁，共四十九頁。始動(dòng)因素(yīnsù)不同，治療策略也應(yīng)不同以細(xì)胞功能缺陷為主者,1型糖尿病首選胰島素治療，2型糖尿病首選胰島素促分泌劑或胰島素。以胰島素抵抗為主要表現(xiàn)者宜首選胰島素增敏劑。嚴(yán)重細(xì)胞功能衰竭同時(shí)伴明顯胰島素抵抗者，及早(jízǎo)聯(lián)合使用胰島素和胰島素增敏劑。第十頁，共四十九頁。2型糖尿病胰島素分泌缺陷(quēxiàn)的特點(diǎn)對(duì)血糖變化不能作出快速分泌反應(yīng)第一(dìyī)時(shí)相減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)不足。分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對(duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常F02-17胰島素分泌(fēnmì)（縱坐標(biāo)）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分鐘時(shí)間第十一頁，共四十九頁。正常人胰島素分泌(fēnmì)特點(diǎn)F02-17胰島素分泌(fēnmì)（縱坐標(biāo)）高葡萄糖水平(shuǐpíng)

第1相第2相基值0～5分鐘時(shí)間第十二頁，共四十九頁。糖尿病的治療(zhìliáo)

飲食治療運(yùn)動(dòng)治療藥物治療血糖監(jiān)測(jiāncè)糖尿病教育第十三頁，共四十九頁。2型藥物聯(lián)合(liánhé)治療小劑量降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到更好的降糖效果，并能夠減少單一藥物的毒副作用。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要。主要(zhǔyào)口服抗糖尿病藥物單一治療的繼發(fā)性失效率：磺酰脲類(SU)，每年約5-10%二甲雙胍類(MET)，每年約5-10%第十四頁，共四十九頁。2型糖尿病合理(hélǐ)治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育(jiàoyù)飲食控制鍛煉二甲(èrjiǎ)雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l)第十五頁，共四十九頁。降糖藥物的種類(zhǒnglèi)

磺脲類（SU）非SU促胰島素分泌(fēnmì)劑雙胍類（MET）噻唑烷二酮類（TZDs）a-糖苷酶抑制劑（AGI）

胰島素

第十六頁，共四十九頁。第二、三代磺脲類藥物的種類和作用(zuòyòng)特點(diǎn)

名稱半衰期峰值作用時(shí)間(shíjiān)最大劑量腎臟排泄

(h)(h)(h)(mg)

(%)格列本脲2-4420-242050格列吡嗪1-51-212-143089格列齊特6-153-610-1532080格列波脲1.52-38-1210070格列喹酮1.52-34-6

1805格列美脲4-73-524860第十七頁，共四十九頁?；请孱愃幬锢^發(fā)性失效的原因(yuányīn)及處理原因：胰島素抵抗進(jìn)一步增加(zēngjiā)

B細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化高血糖的毒性作用一部分可能未被識(shí)別的LADA處理：改用另一種第二代磺脲類藥物加用胰島素增敏劑或/和糖苷酶抑制劑

改用或聯(lián)合應(yīng)用胰島素

第十八頁，共四十九頁。非SU促胰島素分泌(fēnmì)劑瑞格列奈:苯甲酸衍生物那格列奈:苯甲氨酸衍生物作用機(jī)制(jīzhì):與SU促泌劑基本相同,均與SUR結(jié)合,促進(jìn)胰島素分泌,但與SUR結(jié)合位點(diǎn)不同另外,格列奈類促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用較SU劑類強(qiáng),控制餐后血糖較SU劑佳,低血糖發(fā)生率少.

第十九頁，共四十九頁。雙胍類藥物作用(zuòyòng)機(jī)制作用機(jī)制：1、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性2、抑制肝糖異生，減少肝糖輸出，降低(jiàngdī)基礎(chǔ)血糖3、增加骨骼肌胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和氧化，降低餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游離脂肪酸濃度和脂質(zhì)氧化

第二十頁，共四十九頁。噻唑烷二酮類藥物(yàowù)作用機(jī)制作用機(jī)制：1、降低胰島素抵抗性，增強(qiáng)胰島素作用2、作用于各種胰島素敏感組織，主要使脂肪組織葡萄糖氧化，肌肉組織葡萄糖攝取(shèqǔ)和氧化增加3、使外周胰島素水平降低，對(duì)胰島素分泌無直接刺激作用4、改善脂質(zhì)代謝

第二十一頁，共四十九頁。a-糖苷酶抑制劑一、種類：阿卡波糖伏格利波糖

二、作用機(jī)制(jīzhì)：

小腸淀粉、糊精和雙糖的吸收需要a-糖苷酶抑制a-糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收降低餐后血糖

第二十二頁，共四十九頁。胰島素直接降低血糖通過降低高血糖而改善β細(xì)胞(xìbāo)功能和胰島素抵抗不興奮內(nèi)源性胰島素釋放第二十三頁，共四十九頁。胰島素分泌(fēnmì)的模式第二十四頁，共四十九頁。細(xì)胞功能(gōngnéng)衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258細(xì)胞(xìbāo)功能(%)診斷(zhěnduàn)后年數(shù)UKPDS第二十五頁，共四十九頁。胰島素使用(shǐyòng)適應(yīng)證1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化(gàihuà)性胰腺炎等等第二十六頁，共四十九頁。2型糖尿病胰島素治療(zhìliáo)的適應(yīng)癥對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療胰島素的應(yīng)用形式有補(bǔ)充(bǔchōng)、替代及強(qiáng)化治療第二十七頁，共四十九頁。糖尿病的胰島素治療(zhìliáo)

第二十八頁，共四十九頁。

基礎(chǔ)(jīchǔ)胰島素作用

抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生抑制脂肪(zhīfáng)分解、酮體產(chǎn)生

替代和強(qiáng)化(qiánghuà)治療

兩次早晚餐前予混胰島素三次注射法R，R，R+N

四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N

第二十九頁，共四十九頁。正常人的胰島素分泌(fēnmì)正常人每天分泌胰島素40—50u，基礎(chǔ)(jīchǔ)分泌0.5—1u/h，占總量50%；餐后高峰分泌占總量50%。第三十頁，共四十九頁。4:0025507516:0020:00

24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)

基礎(chǔ)(jīchǔ)－餐前強(qiáng)化胰島素給藥吸收模式8:0012:008:00Time第三十一頁，共四十九頁。胰島素強(qiáng)化(qiánghuà)治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（胰島素替代治療(zhìliáo)方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）妊娠合并糖尿病第三十二頁，共四十九頁。胰島素強(qiáng)化治療初始(chūshǐ)劑量的確定按病情輕重估計(jì):全胰切除病人(bìngrén)日需要40～50單位；多數(shù)病人可從每日18～24單位。國外主張1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重第三十三頁，共四十九頁。胰島素強(qiáng)化治療，胰島素一日(yīrì)量分配

早餐(zǎocān)多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%胰島素泵（CSII）40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量進(jìn)食)第三十四頁，共四十九頁。DCCT強(qiáng)化(qiánghuà)治療的結(jié)果

美國DCCT對(duì)1441例1型DM6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)(wēixiǎn)↓76%,進(jìn)展↓54%,增殖性視網(wǎng)膜病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%第三十五頁，共四十九頁。英國(yīnɡɡuó)UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強(qiáng)化(qiánghuà)治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%,微血管病變↓25%,P=0.0099心肌梗塞↓16%,P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%,P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%,P=0.015白蛋白尿↓33%,P=0.0006第三十六頁，共四十九頁。胰島素補(bǔ)充(bǔchōng)治療口服抗糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿意后白天(báitiān)餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前NPH 聯(lián)合口服抗糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑第三十七頁，共四十九頁。胰島素補(bǔ)充治療(zhìliáo)的原則白天繼續(xù)口服降糖藥睡前注射中效胰島素。胰島素的初始劑量一般為4-6U，也可10U，但增加劑量最多不超過20U。注射時(shí)間在pm9-11點(diǎn)。每3天增加1-2U,直至空腹(kōngfù)血糖達(dá)到滿意標(biāo)準(zhǔn)。如睡前劑量超過20u,或2個(gè)月后HbA1c>7.0%,則改為二次胰島素注射。如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH監(jiān)測空腹血糖。第三十八頁，共四十九頁。

NPH胰島素用量估計(jì)●

空腹平均血糖（MMOL/L)●

體重（公斤(ɡōnɡjīn)）除以10(胖者10-15單位，不肥胖者5-10單位)第三十九頁，共四十九頁。2型糖尿病病人(bìngrén)使用

睡前中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時(shí)(xiǎoshí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時(shí)（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷第四十頁，共四十九頁。

口服降糖藥聯(lián)合(liánhé)睡前NPH

男性，56歲，2型DM病程11年，BMI24.5第四十一頁，共四十九頁。胰島素補(bǔ)充(bǔchōng)治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成(ɡǎichénɡ)替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑第四十二頁，共四十九頁?！?/p>

恢復(fù)口服降降糖藥物治療指征

空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制(kòngzhì)水平全日胰島素總量已減少到20u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療應(yīng)激已消除第四十三頁，共四十九頁?？刂颇繕?biāo):血糖(xuètáng)

理想

良好 差空腹 4.4-6.1mmol/l<7.0mmol/l>7.0mmol/l餐后2h4.4-8.0mmol/l<10.0mmol/l>10.0mmol/l

睡前(USA)

<6.7mmol/l6.1–8.3mmol/l<6.1or>10.0mmol/lHbA1c

<6.5%6.5-7.5%>7.5%2002年亞洲-太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組（2型糖尿病實(shí)用目標(biāo)(mùbiāo)與治療）第四十四頁，共四十九頁。p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS–平均(píngjūn)HbA1c降低1%帶來的收益*?危險(xiǎn)(wēi