上海交通大學醫(yī)學院新華兒童兒童醫(yī)學中心兒科學之小兒腎病綜合征的治療進展

上海交通大學醫(yī)學院新華兒童兒童醫(yī)學中心兒科學之小兒腎病綜合征的治療進展第1頁/共21頁概述發(fā)病率國外16歲以下人群2～7例/10萬美國16歲以下人群發(fā)病率為2例/10萬每10萬小兒中有15.7例患者，相當于每6000名中有1名患兒。我國小兒腎病綜合征發(fā)病統(tǒng)計數(shù)據(jù)（20省市105所醫(yī)院住院病兒統(tǒng)計分析）腎病綜合征占21％），其中初發(fā)者58.9%

（24省市統(tǒng)計分析）腎病綜合征占31％1第2頁/共21頁概述先天性腎病原發(fā)性腎?。ò▎渭冃阅I病和腎炎性腎?。┎∫蚶^發(fā)性腎?。ㄈ缱像靶阅I炎、狼瘡性腎病和乙肝病毒相關(guān)性腎炎等不同原因引起的腎病治療方案各異本文僅就原發(fā)性腎病的治療作一概述

2第3頁/共21頁水腫的治療水腫形成機制低蛋白血癥造成血漿膠滲壓降低，毛細血管內(nèi)外壓力Starling

平衡失調(diào)。隨著血漿膠體滲透壓降低毛細血管動脈端滲出增

加，靜脈端回吸收減少，液體在組織間質(zhì)潴留而發(fā)生水腫腎素－血管緊張素－醛固酮（RAS）系統(tǒng)交感神經(jīng)興奮去甲腎上腺素－腎上腺素分泌增加近端小管多巴胺生成減少傳統(tǒng)觀點3應用袢利尿劑呋塞米（速尿）、丁苯氧酸持續(xù)靜脈血液濾過（CCVH）浸浴療法，腹水環(huán)注法限制鈉攝入提高血漿膠體滲透壓（如輸入白蛋白、低分子右旋糖酐等）第4頁/共21頁進入腎小管腔隨尿液到達髓袢升支抑制細胞膜上的Na+/K+/Cl－偶聯(lián)轉(zhuǎn)運阻止Na+/Cl－再吸收水腫的治療結(jié)合型游離型95％以上與白蛋白結(jié)合。經(jīng)血循環(huán)到近端腎小管上皮細胞，被有機酸轉(zhuǎn)運泵解離1.呋塞米腎病時血漿白蛋白下降可使呋塞米血濃度下降，從腎小球濾出的大量白蛋白在腎小管腔中再次與呋塞米結(jié)合使游離呋塞米減少從而降低利尿效果有人提出必須提高呋塞米劑量，增加尿中排出量1.呋塞米常規(guī)劑量1～2mg/kg/次，口服或靜注，無效時可提高2～3倍劑量。

2.持續(xù)靜脈滴注利尿效果優(yōu)于分次靜脈推注。

如嬰幼兒使用呋塞米4mg/kg/d持續(xù)靜脈點滴比用1mg/kg/次q6h靜脈注射利尿效果好。5第5頁/共21頁水腫的治療2.提高血漿膠體滲透壓使用白蛋白延遲腎病緩解，增加復發(fā)機會，故使用時應斟酌。藥物治療無效者，采用持續(xù)靜脈血液濾過（CCVH），可取得相當滿意的效果，但需注意發(fā)生低血容量休克。也有報告可用浸浴療法，腹水環(huán)注法國內(nèi)使用無鹽低分子右旋糖酐每次10mg/kg，加多巴胺2～3ug/kg/分，靜脈滴注，同時加用呋塞米，療程7～10天，可取得理想的利尿退腫效果。6第6頁/共21頁激素治療初發(fā)病例首選潑尼松療程采用中程療法或中長程療法，大部分病人均能取得滿意療效。對于使用足量激素≥8周者，可于誘導緩解后采用移行減量方法，再進入鞏固維持階段。頻繁復發(fā)者可酌情在潑尼松0.75~0.25mg/kg水平選定一能維持緩解的劑量，較長時間維持不減。全國小兒腎臟學組治療方案維持兩天量的2/3量隔日晨頓服，另將其余兩天量的1/3量于次日晨頓服，并逐漸于2～4周內(nèi)減完7第7頁/共21頁糖皮質(zhì)激素長期使用副作用甚多，許多病人不能耐受激素治療曲安西龍片（商品名阿塞松）在皮質(zhì)激素藥物的化學結(jié)構(gòu)第16位引入α－羥基，減少鹽皮質(zhì)激素樣活性減少了鈉潴留而產(chǎn)生的浮腫、高血壓、排鉀等副作用每片4mg，與潑尼松每片5mg相當甲基強的松龍片（商品名美卓樂片）在皮質(zhì)激素第11位引入α－羥基，第6位C甲基化1）增加親脂性，快速到達作用靶位2）增加組織滲透，靶器官濃度高3）無需經(jīng)肝臟活化，減輕肝臟負擔4）9α位未氟化，對人體皮質(zhì)激素分泌影響小8第8頁/共21頁激素治療國外采用甲基強的松龍長程療法治療激素耐藥的局灶節(jié)段硬化性腎病甲基強的松龍潑尼松第一周15～30mg/kg/次×3次不用第二周15～30mg/kg/次×3次不用3～10周15～30mg/kg/次每周1次2mg/kg/qod11～18周15～30mg/kg/次每2周1次潑尼松19～52周15～30mg/kg/次每月1次逐漸53～78周15～30mg/kg/次每2月1次減量9第9頁/共21頁免疫抑制治療傳統(tǒng)免疫抑制劑近20年來新型免疫抑制劑環(huán)磷酰胺苯丁胺氮芥硫唑嘌呤長春新堿霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil，MMF）抗CD20單克隆抗體Ritumximab（美羅華）普樂可復（Prograf，F(xiàn)K506）來氟米特(Leflunomide)，愛諾華環(huán)孢霉素A（CyclosporinA）10第10頁/共21頁免疫抑制治療治療方案：起始劑量3mg/kg/d，1周后監(jiān)測血清肌酐、如血清肌酐不超過基礎(chǔ)肌酐30％，則加量至5

mg/kg/d，以后根據(jù)環(huán)孢霉素A濃度調(diào)整劑量，維持環(huán)孢霉素A血濃度在100～200ug/L，用藥6～9個月逐漸減量，總療程12個月。對復發(fā)性微小病變、膜性腎病以及局灶節(jié)段腎小球硬化具有一定療效可誘導緩解并控制復發(fā)，從而有利于激素撤出上海市兒童醫(yī)院報告11例局灶節(jié)段腎小球硬化，用環(huán)孢霉素A治療，結(jié)果完全緩解7例，部分緩解3例，無效1例。環(huán)孢霉素A（CyclosporinA）11第11頁/共21頁免疫抑制治療普樂可復（Prograf，F(xiàn)K506）進入細胞后與胞漿內(nèi)FK506結(jié)合蛋白（FKBP－12）結(jié)合，在與鈣神經(jīng)調(diào)素結(jié)合從而抑制活化T細胞核因子（NFATC）的去磷酸化及其核內(nèi)轉(zhuǎn)位來發(fā)揮抑制T細胞激活、增殖及免疫放大效應的作用。體外實驗顯示其抑制T淋巴細胞增殖的能力是環(huán)孢素的100倍以上。對系膜增殖性腎炎、腎小球硬化模型

有較好的治療作用,可顯著降低蛋白尿，逆轉(zhuǎn)新月體

形成等腎組織病變國內(nèi)已有用于腎病治療的報告。12第12頁/共21頁免疫抑制治療來氟米特(Leflunomide)，愛諾華新型免疫抑制劑，抑制嘧啶從頭合成，抑制粒細胞趨化，抑制抗體的產(chǎn)生和分泌，抑制B淋巴細胞增殖并具有明顯的非特異性抗炎作用。近年開始用于各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病的治療，并取得一定療效。成人劑量和療程：口服50mg/日，用3-5天，以后改為20mg/日維持。同時輔以小劑量激素，總療

程6個月-2年。兒童由于免疫功能發(fā)育不完善，需慎用此藥，目前亦無兒童方面的用藥報道。13第13頁/共21頁免疫抑制治療霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF，驍悉)用于壞死性血管炎、狼瘡性腎炎、膜性腎病、復發(fā)性微小病變以及局灶節(jié)段性腎小球治療,可有效減少復發(fā)劑量為20～25mg/kg/d，療程尚無統(tǒng)一方案。國內(nèi)聯(lián)合小劑量激素，療程3～6月。尚缺大樣本雙盲對照前瞻性研究14第14頁/共21頁免疫抑制治療抗CD20單克隆抗體Ritumximab（美羅華）針對B細胞表面抗原CD20的人鼠嵌合體單克隆抗體，信號傳導通道復合物的一部分參與調(diào)節(jié)B淋巴細胞的生長和分化，可以抑制細胞增殖，誘導B淋巴細胞凋亡目前開始用于治療難治性腎病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，

并取得了不錯的療效，是今后研究的熱點。

但價格昂貴，阻止了大樣本的研究。用法和療程：375mg/M2，靜脈注射每周一次，共４次15第15頁/共21頁抗凝治療腎病患者某些蛋白質(zhì)由尿中排出，肝臟代償性合成蛋白及脂肪增加，可引起機體凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)成分紊亂、血小板功能異常、血液粘稠度增加而出現(xiàn)高凝。類固醇激素的使用加重了高凝狀態(tài)，導致腎病不易緩解，蛋白尿持續(xù)，故抗凝治療日益受到重視。凝血酶原時間（PT）較正常

值（11-14s）縮短>3s部分凝血活酶時間（APTT）較正常（35-45s）縮短>10s抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）活性≤0.70；D-二聚體（D-D）濃度>

0.5mg/L。高凝狀態(tài)診斷標準：上海交通大學附屬兒童醫(yī)院報告使用低分子肝素（那屈肝素鈣）治療15例難治性腎病伴高凝狀態(tài)患兒，與15例使用潘生丁患兒作對照。劑量抗因子Ⅹa活性單位（AⅩaIU），用法為60-100AⅩaIU/Kg/d，每天上午皮下注射，療程2-4周，配合激素及免疫以致劑，治療組在尿蛋白定量、血清白蛋白及總膽固醇三項指標的恢復均優(yōu)于對照組。abc低分子肝素抗凝出血等副作用小，使用次數(shù)少，無需特殊監(jiān)護16上海交通大學附屬兒童醫(yī)院腎臟風濕科?小兒腎病綜合征的治療進展第16頁/共21頁血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）降低尿蛋白，同時可以延緩腎損害進展。苯那普利（Benazepril），商品名洛丁新用法：≤7，歲每天5mg；≥7歲，每天10mg，口服福辛普利（Monopril），商品名蒙諾ACEI抑制緩激肽的滅活，誘發(fā)夜間刺激性干咳及神經(jīng)血管性水腫。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）可減少此種副作用，如科素亞?？扑貋営梅ǎ骸?歲，每天25mg；≥7歲，每天50mg，口服ACEI治療后腎內(nèi)緩激肽釋放酶（mRNA）表達增加，可被特異性B2型緩激肽受體拮抗劑拮抗，用抑肽酶減少激肽降解可使尿蛋白減少。同時，ACEI阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）可以降低腎小球灌注壓而減少蛋白尿17第17頁/共21頁免疫增強劑胸腺素、靜脈丙種球蛋白、中藥黃芪等也有一定療效。左旋咪唑能調(diào)節(jié)吞噬細胞和淋巴細胞功能，用于誘導和維持微小病變腎病的緩解。Davin等研究顯示，SSNS（激素敏感）且有頻復發(fā)和SDNS（激素抵抗）患兒用“節(jié)約類固醇”藥中，左旋咪哇的毒性最小，價格最便宜。三組臨床試驗顯示，在治療過程中左旋咪哩能減少復發(fā)，但目前的資料還不能就“節(jié)約類固醇”作用、長期效果和安全性及其在不同SSNS亞群患者間差異而帶來的治療效果不同等作出評價。左旋咪哇在減少復發(fā)及在“節(jié)約類固醇”中起的強大作用令人欣慰，但是，尚需要一個充分強大、雙盲、安慰劑對照、隨機及多中心的臨床試驗來驗證劑量為2.5mg/kg隔日頓服，療程6-30月。治療后腎病復發(fā)率明顯下降。左旋咪唑的